神经递质和认知障碍——读者来信
作者：李继渊
单位：
关键词：
临床精神医学杂志000449 编辑同志：
您好!认知障碍一词最近在杂志上频频出现，我们知道精神分裂症可有认知障碍，典型抗精神病药也可引起认知障碍，但不清楚认知障碍的生物学机制是什么，希望贵编辑部能给予答复。谢谢。
安徽省 李继渊
答读者来信
李继渊同志：
您好!收到您的信，为此我读了一些文献，想从神经递质的角度阐述认知障碍的机制。
1 多巴胺(DA)
, 百拇医药
1.1 前额皮质DA低下可致认知障碍：用6-羟多巴胺损害大鼠腹侧背盖区向前额皮质投射的DA神经元，或用6-羟多巴胺直接损害前额皮质的DA神经纤维，均可损害延迟反应任务的操作[1]。
1.2 前额皮质DA过度增高也可致认知障碍：尽管前额皮质DA适当增高能改善选择注意，反应速度和操作能力[2]，但过度增高能引起认知障碍。证据是：给猴子使用致焦虑剂β-卡波林FG7142增强DA能，可损害使用性(working)记忆，这种效应为氟哌啶醇所逆转[1]。
1.3 精神分裂症和认知功能：精神分裂症患者可同时存在中脑边缘通路DA能亢进和中脑皮质通路DA能低下，前者可引起阳性症状，后者可导致认知障碍和阴性症状。与典型抗精神病药不同的是，奥兰扎平、利培酮和氯氮平通过拮抗5-羟色胺2A型受体，导致中脑皮质通路的DA能增强，改善认知障碍和阴性症状[1、3]。
, http://www.100md.com
1.4 DA1受体功能低下可致认知障碍：在动物，将选择性DA1受体拮抗剂SCH39166注入猴子的前额皮质，能依赖于剂量地损害延迟反应任务，但选择性DA2受体拮抗剂舒必利则无类似损害，提示这种损害可能是由DA1而不是DA2受体阻断所致[1]。
1.5 DA1受体功能过度增高也可致认知障碍：尽管选择性部份DA1受体激动剂SKF-38393能中度改善精神分裂症的认知功能，但较大剂量的选择性DA1受体激动剂A77636则能损害老年猴子的使用性记忆[1]。
2 去甲肾上腺素(NE)
2.1 α1-NE受体激动可致认知障碍：给大鼠前额皮质使用α1-NE受体激动剂新福林，能损害使用性记忆操作，这种损害可通过α1-NE受体拮抗剂uripidil所阻断[4]。
, http://www.100md.com
2.2 α2-NE受体激动改善认知功能：在正常情况下，前突触α2-NE受体激动能抑制NE能活性，后突触α2-NE受体激动能改善认知功能。当精神分裂症发作时，前突触α2-NE受体功能低下，故脑脊液NE增加，前额皮质后突触α2-NE受体功能低下，故有认知障碍[1]。
2.3 α1- 和α2-NE受体的相互关系：当正常警醒状态时，基础NE适量释放，α2-NE受体功能占优势，引起正常的认知功能。当应激状态时，NE大量释放，α1-NE受体功能占优势，引起认知障碍[1]。
2.4 β-NE受体改善认知功能：β-NE受体激动剂相当于α2-NE受体激动剂的代用品，例如，异丙肾上腺素能提高大鼠记忆，但副作用限制其应用，三环抗抑郁药也提高NE能，但缺乏特异性[1]。
, 百拇医药
3 乙酰胆碱(Ach)
3.1 Ach能低下引起认知障碍：临床研究表明，精神分裂症病人认知障碍的程度与皮质胆碱乙酰转移酶活性有负相关(r=-0.29，P<0.005)。胆碱脂酶抑制剂donepezil用于精神分裂症患者能提高认知功能，提示Ach能低下与认知障碍发生有关[1]。
3.2 M1和M4受体激动能改善认知功能：给精神分裂症患者使用M1/M4受体激动剂xanomeline，能改善其记忆缺损[1]。看来在5种毒蕈碱能受体中，M1和M4受体与认知改善关系密切。
4 谷氨酸(Glu)
4.1 Glu能低下可致认知障碍：纹状体的Glu能神经纤维抑制丘脑，限制丘脑向大脑皮质发出感觉冲动。当Glu能低下时，这种冲动发出增多，大脑皮质单胺活性过强，引起精神分裂症和认知障碍[5]，支持这一观点的证据是：①用MK-801抑制Glu能，引起单胺活性升高[5]；②用苯环己哌啶抑制Glu能，引起精神分裂症样症状[5]和认知障碍[3]。
, 百拇医药
4.2 奥兰扎平可能逆转抗Glu能效应：Bakshi等(1995)对大鼠的研究表明，抗Glu能药物苯环己哌啶能明显破坏信息加工过程，奥兰扎平以依赖于剂量的方式逆转这种效应，机制可能涉及抗Gul能的逆转[3]。
2000年2月28日
参 考 文 献
1，Friedman JI,Temporini H,Davis KL.Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia.Biol Psychiatry,1999,45:1
2，Servan-Schreiber D,Bruno RM,Carter CS,et al.Dopamine and the mechanisms of cognition:Part I.A neural network model predicting dopamine effects on selective attention.Biol Psychiatry,1998,43:713
, http://www.100md.com
3，Breier A.Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis.Br J Psychiatry，1999,174(suppl 37)：16
4，Arnsten AF,Mathew R,Ubriani R.α-1 noradrenergic receptor stimulation impairs prefrontal cortical cognitive function.Biol Psychiatry,1999,45：26
5，Carlsson A,Hansson LO,Waters N,et al.A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.Br J Psychiatry,1999,174(suppl 37)：2, 百拇医药
单位：
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临床精神医学杂志000449 编辑同志：
您好!认知障碍一词最近在杂志上频频出现，我们知道精神分裂症可有认知障碍，典型抗精神病药也可引起认知障碍，但不清楚认知障碍的生物学机制是什么，希望贵编辑部能给予答复。谢谢。
安徽省 李继渊
答读者来信
李继渊同志：
您好!收到您的信，为此我读了一些文献，想从神经递质的角度阐述认知障碍的机制。
1 多巴胺(DA)
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1.1 前额皮质DA低下可致认知障碍：用6-羟多巴胺损害大鼠腹侧背盖区向前额皮质投射的DA神经元，或用6-羟多巴胺直接损害前额皮质的DA神经纤维，均可损害延迟反应任务的操作[1]。
1.2 前额皮质DA过度增高也可致认知障碍：尽管前额皮质DA适当增高能改善选择注意，反应速度和操作能力[2]，但过度增高能引起认知障碍。证据是：给猴子使用致焦虑剂β-卡波林FG7142增强DA能，可损害使用性(working)记忆，这种效应为氟哌啶醇所逆转[1]。
1.3 精神分裂症和认知功能：精神分裂症患者可同时存在中脑边缘通路DA能亢进和中脑皮质通路DA能低下，前者可引起阳性症状，后者可导致认知障碍和阴性症状。与典型抗精神病药不同的是，奥兰扎平、利培酮和氯氮平通过拮抗5-羟色胺2A型受体，导致中脑皮质通路的DA能增强，改善认知障碍和阴性症状[1、3]。
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1.4 DA1受体功能低下可致认知障碍：在动物，将选择性DA1受体拮抗剂SCH39166注入猴子的前额皮质，能依赖于剂量地损害延迟反应任务，但选择性DA2受体拮抗剂舒必利则无类似损害，提示这种损害可能是由DA1而不是DA2受体阻断所致[1]。
1.5 DA1受体功能过度增高也可致认知障碍：尽管选择性部份DA1受体激动剂SKF-38393能中度改善精神分裂症的认知功能，但较大剂量的选择性DA1受体激动剂A77636则能损害老年猴子的使用性记忆[1]。
2 去甲肾上腺素(NE)
2.1 α1-NE受体激动可致认知障碍：给大鼠前额皮质使用α1-NE受体激动剂新福林，能损害使用性记忆操作，这种损害可通过α1-NE受体拮抗剂uripidil所阻断[4]。
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2.2 α2-NE受体激动改善认知功能：在正常情况下，前突触α2-NE受体激动能抑制NE能活性，后突触α2-NE受体激动能改善认知功能。当精神分裂症发作时，前突触α2-NE受体功能低下，故脑脊液NE增加，前额皮质后突触α2-NE受体功能低下，故有认知障碍[1]。
2.3 α1- 和α2-NE受体的相互关系：当正常警醒状态时，基础NE适量释放，α2-NE受体功能占优势，引起正常的认知功能。当应激状态时，NE大量释放，α1-NE受体功能占优势，引起认知障碍[1]。
2.4 β-NE受体改善认知功能：β-NE受体激动剂相当于α2-NE受体激动剂的代用品，例如，异丙肾上腺素能提高大鼠记忆，但副作用限制其应用，三环抗抑郁药也提高NE能，但缺乏特异性[1]。
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3 乙酰胆碱(Ach)
3.1 Ach能低下引起认知障碍：临床研究表明，精神分裂症病人认知障碍的程度与皮质胆碱乙酰转移酶活性有负相关(r=-0.29，P<0.005)。胆碱脂酶抑制剂donepezil用于精神分裂症患者能提高认知功能，提示Ach能低下与认知障碍发生有关[1]。
3.2 M1和M4受体激动能改善认知功能：给精神分裂症患者使用M1/M4受体激动剂xanomeline，能改善其记忆缺损[1]。看来在5种毒蕈碱能受体中，M1和M4受体与认知改善关系密切。
4 谷氨酸(Glu)
4.1 Glu能低下可致认知障碍：纹状体的Glu能神经纤维抑制丘脑，限制丘脑向大脑皮质发出感觉冲动。当Glu能低下时，这种冲动发出增多，大脑皮质单胺活性过强，引起精神分裂症和认知障碍[5]，支持这一观点的证据是：①用MK-801抑制Glu能，引起单胺活性升高[5]；②用苯环己哌啶抑制Glu能，引起精神分裂症样症状[5]和认知障碍[3]。
, 百拇医药
4.2 奥兰扎平可能逆转抗Glu能效应：Bakshi等(1995)对大鼠的研究表明，抗Glu能药物苯环己哌啶能明显破坏信息加工过程，奥兰扎平以依赖于剂量的方式逆转这种效应，机制可能涉及抗Gul能的逆转[3]。
2000年2月28日
参 考 文 献
1，Friedman JI,Temporini H,Davis KL.Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in schizophrenia.Biol Psychiatry,1999,45:1
2，Servan-Schreiber D,Bruno RM,Carter CS,et al.Dopamine and the mechanisms of cognition:Part I.A neural network model predicting dopamine effects on selective attention.Biol Psychiatry,1998,43:713
, http://www.100md.com
3，Breier A.Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis.Br J Psychiatry，1999,174(suppl 37)：16
4，Arnsten AF,Mathew R,Ubriani R.α-1 noradrenergic receptor stimulation impairs prefrontal cortical cognitive function.Biol Psychiatry,1999,45：26
5，Carlsson A,Hansson LO,Waters N,et al.A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.Br J Psychiatry,1999,174(suppl 37)：2, 百拇医药