血管性帕金森综合征患者血浆β-内啡肽的变化及其临床意义
作者：张巍 雷征霖 张延军 谷玲 李敬 蔡新霞 张华丽 杨春 张万琴
单位：张巍 雷征霖(116011大连医科大学第一临床学院神经内科)；张延军 谷玲 李敬 蔡新霞 张华丽 杨春(116011大连医科大学第一临床学院放免室)；张万琴(大连医科大学基础部生理教研室)
关键词：血管；帕金森综合征；放射免疫；β-内啡肽
临床神经病学杂志000407 【摘要】 目的 探讨血管性帕金森综合征(VP)患者血浆β-内啡肽(β-EP)的变化及其临床意义。方法 采用放射免疫法(RIA)检测42例VP、35例帕金森病(PD)、30例多发性脑梗死(MCI)患者及30名正常对照者血浆β-EP含量并对照分析。结果 ①VP与PD组血浆β-EP含量较MCI及正常对照组明显降低(P<0.05)。②VP组血浆β-EP含量降低不如PD组明显，但差别不明显(P>0.05)。③高龄、病情重、伴痴呆和抑郁的VP患者，血浆β-EP含量降得更明显(P<0.05)。④MCI组血浆β-EP含量较正常对照组低，差别亦不明显(P>0.05)。结论 VP患者血浆β-EP含量明显降低，其机理可能与基底节区MCI导致多巴胺系统功能降低、慢性脑血管病脂质过氧化和自由基损伤、免疫功能异常、应激能力减弱和炎症反应有关。其意义在于判断病情程度、监测疾病进展、估计预后及指导治疗。
Study on the change and its clinical significance
of β-endorphin in plasma in patients
with vascular Parkinson's syndrome
Zhang Wei，Lei Zhenglin，Zhang Yanjun
(Department of Neurology,the First Clinical College of Dalian Medical University, Dalian 116011)
【Abstract】 Objective To investigate the change and its clinical significance of β-endorphin (β-EP) in plasma in patients with vascular Parkinson's syndrome(VP).Methods We detected the concentration of β-EP in plasma by radioimmunoassay (RIA) in 42 patients with VP,35 patients with Parkinson's disease (PD),30 patients with multiple cerebral infarction(MCI)and 30 normal controls.Results ①The concentration of β-EP in plasma in VP and PD groups was all significant lower than that of MCI and normal control groups (P<0.05). ②The decline of concentration of β-EP in plasma in VP group was less than that of PD group, but there wasn't significant difference (P>0.05). ③The concentration of β-EP in plasma dropped more evidently in those VP patients who were advanced age,severe,demential and depressive (P<0.05). ④The concentration of β-EP in plasma of MCI group was lower than that of normal control group, but the difference wasn't significant (P>0.05). Conclusion The concentration of β-EP in plasma in patients with VP decreased significantly,its mechanism might be relate to the decline of dopamine system's function induced by MCI of basal ganglion,lipid hyperoxidation and radical lesions in chronic cerebrovascular di-sease,abnormality of immune function,decrease of stress and inflammation reaction. The significance of this study lay in evaluating severity,monitoring progression,estimating pro-gnosis and guiding therapy effectively.
【Key words】 Vessel Parkinson's syndrome Radioimmunoassay β-endorphin
血管性帕金森综合征(VP)是指由缺血性脑血管病(ICVD)特别是与基底节区多发性脑梗死(MCI)相关的具有类帕金森病(PD)临床表现的一组综合征，其存在已得到病理学证实[1]。近年来，随着人口老龄化进程及ICVD患病率的增高，VP开始引起临床神经界的关注。我们收集1998～1999年我院神经内科门诊、住院的VP患者42例，对其血浆β-EP含量的变化及其临床意义进行探讨。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 VP组：42例，男26例，女16例,年龄54～82岁，平均70.95±5.98岁,病程半年～7年，平均3.51±2.24年。既往有脑卒中史32例(76.19%)，高血压病史35例(83.33%)，糖尿病史29例(69.05%)。按Hoehn Yahr 五期分级标准将VP分为3组：Ⅰ～Ⅱ期11例、Ⅲ期16例、Ⅳ～Ⅴ期15例；按简易精神状态量表(MMSE)将VP分为：痴呆组18例，非痴呆组24例；按Hamilton抑郁量表将VP分为：抑郁组20例，非抑郁组22例。
1.1.2 PD组：35例，男20例，女15例,年龄24～81岁，平均64.34±5.50岁,病程2个月～12年，平均3.93±3.36年。既往有脑卒中史5例(14.29%)，高血压病史10例(28.67%)，糖尿病史9例(25.71%)。
1.1.3 MCI组：30例，指双侧基底节区存在MCI但无类PD症状者,男17例，女13例，年龄57～85岁，平均68.33±7.10岁。
1.1.4 正常对照组：30名，男20名，女10名，年龄54～82岁，平均66.60±7.19岁。
1.2 诊断标准 VP诊断符合目前大多数学者采用的最早由日本学者户村则昭提出如下各项[2]：①老年起病。②既往有脑卒中或脑血管病的危险因素。③以步态和姿势障碍、强直、少动为主要表现而缺乏静止性震颤。④伴有脑梗死表现。⑤头部CT或MRI主要表现为双侧基底节区MCI。⑥除外PD或其他原因引起的VP。PD诊断符合第四届全国锥体外系疾病会议制订的诊断标准。
1.3 方法 视VP与PD患者病情轻重于采血前2～5天停用抗PD药物，晨空腹抽取静脉血3 ml，加入EDTA 30 μl抗凝，在760 xg条件下离心15分钟，分离出血浆，-20℃下保存，待测。由美国INCSTAR公司提供原装试剂盒。采用RIA法测血浆β-EP含量。检测前，先用sepharose颗粒混悬液作为络合物对β-EP进行提取和浓缩，以保证结果的精确。根据同批实验制作的标准曲线求算待测样品中β-EP的含量。
1.4 统计学处理 数据以均数±标准差(
±s)表示，配对用t检验，多组间用单因素方差分析，两两比较用q检验。2 结 果
2.1 VP、PD、MCI及正常对照组血浆β-EP含量 分别为7.26±4.48、5.95±5.21、12.27±6.76、13.81±10.84 Pmol/L。q检验表明：VP与PD组均比MCI及正常对照组明显降低(P<0.05)；VP较PD组高，即前者血浆β-EP含量降低的程度不如后者，但差别不明显(P>0.05)；MCI较正常对照组低，差别亦不明显(P>0.05)。
2.2 不同年龄VP患者血浆β-EP含量 51～60岁(3例)、61～70岁(18例)、71～80岁(18例)、>80岁(3例)分别为：16.07±2.42、 8.62±5.15、5.95±4.34、1.53±1.01 Pmol/L。q检验表明：随着年龄增高，β-EP含量明显降低(P<0.05)。
2.3 不同病期VP患者血浆β-EP含量 分别为Ⅰ～Ⅱ期11.97±3.20 Pmol/L、Ⅲ期7.99±5.28 Pmol/L、Ⅳ～Ⅴ期3.42±2.36 Pmol/L。q检验表明：随着病情加重，β-EP含量明显降低(P<0.05)。
2.4 VP痴呆与非痴呆组血浆β-EP含量 分别为5.37±4.43、8.89±5.18 Pmol/L，t检验表明痴呆组血浆β-EP含量明显低于非痴呆组(P<0.05)。
2.5 VP抑郁与非抑郁组血浆β-EP含量 分别为5.23±4.77、9.38±4.67 Pmol/L。t检验表明抑郁组血浆β-EP含量明显低于非抑郁组(P<0.05)。
3 讨 论
β-EP是体内活性最强的阿片肽之一，主要分布于丘脑、垂体，在黑质和纹状体也有一定含量，故与PD有关。何成等[3]发现PD患者脑脊液中β-EP含量明显下降，本研究PD组血浆β-EP含量也明显降低，与黑质、纹状体受损所导致的多巴胺(DA)代谢异常有关。脑室内注射β-EP能增加DA的合成，故其含量下降会进一步导致DA 功能的减退，这可能是PD的病因之一[3]。
β-EP与ICVD有关。脑梗死急性期患者血浆β-EP含量明显升高，梗死体积越大、病情越重，其含量升高越明显。β-EP是通过加剧细胞内钙自稳态失衡而增强谷氨酸钠诱导的神经毒、氧自由基释放等途径促进了缺血性脑水肿的形成和发展及神经元继发损伤[4]。
关于β-EP与反复MCI所致VP之间的关系尚无报道，本研究发现VP患者血浆β-EP含量明显降低，机理可能为：①与MCI累及纹状体系统有关。VP患者基底节区MCI累及纹状体系统，黑质-纹状体通路随着时间的延长发生逆行性变，最终黑质、纹状体中β-EP含量均减少，释放入血的量减少。②与VP脂质过氧化和自由基损伤有关。VP属慢性缺血性脑血管病(CICVD)，后者红细胞(RBC)过氧化物歧化酶含量降低，使缺血过程中产生的氧自由基不能被清除而与RBC膜上多不饱和脂肪酸结合，生成多种脂质过氧化物而引起脂质过氧化损伤，使RBC膜上β-EP结合位点发生变化，降低其血浆含量。③与免疫系统功能异常有关。CICVD患者体内存在细胞及体液免疫多项指标异常[5]，机体在调节免疫机理中需要血浆β-EP参与并消耗，使其含量下降；抗心磷脂抗体(ACLA)与MCI关系密切[6]，除作用于血小板、血管内皮细胞参与血栓形成外，还在RBC表面形成免疫复合物，占有其C3b受体，使β-EP对其调节功能下降，于是刺激机体分泌β-EP的反馈机理被抑制，β-EP分泌量下降[7]。④与CICVD患者的应激能力降低有关。VP大多隐匿起病，缓慢发展，致病因素长期作用于机体，使机体对致病因素的反应能力减弱而不能过多分泌β-EP,符合Panerai等[8]提出的在某些病理生理情况下β-EP反而降低的观点。另外，慢性应激反应可增加β-EP在免疫组织中的表达,从而使其血浆含量进一步降低。⑤与CICVD的炎症反应有关。β-EP亦可由免疫细胞,主要是T淋巴细胞合成。当炎症出现后，T淋巴细胞便聚集在炎症组织中分泌β-EP，形成了投递β-EP到炎症组织的T淋巴细胞运输系统[9]。VP发病过程中存在的炎症病理变化激活循环T淋巴细胞在脑部炎症部位表达β-EP，使其血浆含量下降。
VP与PD患者血浆β-EP降低程度略有差别，这可能与两者DA代谢的差异有关。VP患者的DA与去甲肾上腺素降低的程度远不如PD，而以5-羟色胺的降低更明显[10]。由于DA与β-EP之间相互影响，可以解释VP血浆β-EP降低程度较PD为小，但统计学上的无差异性又反映了两者在神经肽代谢方面的一致性。
分组研究发现VP患者血浆β-EP含量与病程无关而与年龄、病情、是否伴痴呆和抑郁有明显关系。文献报道高龄患者脑血管病危险因素多而重，其本身就可导致血浆β-EP降低[11]，血管性痴呆大鼠额叶皮质、纹状体和海马等部位β-EP含量下降[12],而VP的痴呆以血管性痴呆为主。本研究发现其血浆β-EP含量也明显降低,并且伴抑郁和病情重的患者亦如此,推测为广泛性血管损害通过上述机理降低β-EP含量，对此需进一步研究。故血浆β-EP变化程度可判断病情程度、监测疾病进展、估计预后。
VP与PD患者体内神经肽水平明显降低的这一事实无疑也将为医学界从崭新的角度研究开发治疗新药提供理论依据。
参考文献
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(收稿2000-02-25 修回2000-04-10)