抗血小板药物预防缺血性脑卒中的现状
作者：温仲民 包仕尧
单位：215004苏州医学院第二附属医院神经科
关键词：
临床神经病学杂志000431 脂质斑纹在10～20岁时即可发现，20～40岁后脂质斑纹发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA 和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。
1 血小板活化和血栓形成
血小板通过膜特异性受体与斑块剥落血管内皮结合，主要经三条途径活化。(1)血栓素(TXA2)；(2)二磷酸腺苷(ADP)；(3)凝血酶，其中有组织因子(TF)、促凝丝氨酸蛋白(FVⅡa、FXa和FVⅢa因子)参与。活化的血小板经功能性αⅡb β3受体由纤维蛋白原连接形成血栓。
, 百拇医药
2 抗血小板治疗的研究
目前抗血小板治疗的途径有(1)阻碍TXA2的释放；(2)ADP受体拮抗剂；(3)阻断凝血酶途径，(4)血小板αⅡb β3纤维蛋白原受体拮抗剂。抗血小板治疗目的是阻止血小板粘附、活化和聚集，防止血栓形成，从而达到预防缺血性心脑血管疾病的目的。
抗血小板治疗协作组(APTC)早在1980年就开展了TIA或轻度卒中、完全性卒中、心梗、不稳定性心绞痛、周围血管病及深静脉血栓形成等疾病的二级预防工作。1994年APTC总结认为，抗血小板治疗对于不同疾病降低危险率几乎相近，与性别、年龄、血压和是否有糖尿病无关。
3 抗血小板治疗的药物
3.1 阿司匹林 (Aspirin) Aspirin是较早用于缺血性脑卒中二级预防的药物，其作用机理是阻碍TXA2的释放，从而抑制血小板的活化和聚集。1994年APTC统计了145个研究中心20000例症状性动脉硬化病变的高危人群服用Aspirin的预防效果。结果发现，与安慰剂比较，Aspirin可以使非致命或致命血管事件发生率降低27%，心血管病死亡率降低18%，总死亡率降低17%。同时APTC观察了不同剂量Aspirin的预防作用(大剂量500～1500 mg/d，中等160～325 mg/d，小剂量<160 mg/d)，发现大、中、小3种剂量预防作用相同。即使小剂量的Aspirin也有一定的副作用，约17.5%病人有恶心等消化道反应,2.66%病人有消化道出血，3.4%有过敏。少数病人服用Aspirin后未见抑制血小板活化、聚集作用，出现Aspirin抵抗现象。
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3.2 Ticlopidine(商品名Ticlid) Ticlopidine是超选择性ADP 受体拮抗剂，主要的作用机理是抑制ADP途径诱导的血小板活化、聚集，该作用在用药后24～48小时出现，3天至1周达最高峰，停药后抑制作用仍可维持数天，并与血小板寿命和血药浓度有关。抑制效率与剂量有关，每日125 mg抑制效率为46%，250 mg每日2次为64%，500 mg或750 mg每日2次为70%。同时，Ticlopidine可以抑制由胶原、血小板活化因子(PAF)、肾上腺素、凝血酶、花生四烯酸等引起的血小板聚集，但这方面作用差异大，且抑制作用弱于由ADP途径诱导的血小板聚集。Ticlopidine可以增强Aspirin和其它非甾体类抗炎药对胶原诱导的血小板聚集的拮抗作用，而Aspirin对ADP途径诱导的血小板聚集无拮抗作用。Ticlopidine尚可延长出血时间2～3倍，降低纤维蛋白原水平，30例病人经过3周双盲研究，Ticlopidine可以降低红细胞聚集性约18%～19%。口服吸收率达80%～90%，每日250 mg口服1.7～2小时后最高血药浓度0.31～0.7 mg/L；250 mg每日2次最高血药浓度0.89～1.42 mg/L；5～14天达到稳定血药浓度，主要由肝脏代谢，半衰期7～19天，老年人(平均70岁)清除速率明显比年轻人(平均29岁)慢，Ticlopidine主要由肾脏排泄，轻-中度肾功能不全患者(肌酐清除率20～80 ml/min)血浆清除率比正常人慢，但Ticlopidine与Aspirin抑制血小板聚集作用两者无差别。
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加拿大、美国Ticlopidine研究组(CATS)观察1053例新近(1周～4月)患血栓栓塞性卒中患者，随访3年，发现Ticlopidine降低血管突发事件相对危险率为30.2%(P=0.006)。瑞典6个研究中心(STIMS)观察687例间歇性跛行患者，其血管突发事件减少41%(P=0.007)。
Ticlopidine对椎基底动脉系统缺血性卒中的预防作用优于颈内动脉系统，并且效果优于Aspirin。目前认为，Ticlopidine的主要适应症是不能耐受Aspirin或服用Aspirin期间仍有缺血发作的患者。Ticlopidine同样可以预防中～高度卒中后的复发。服用Ticlopidine后腹泻、皮肤过敏和荨麻疹等副作用较Aspirin稍多，而出血(紫癜、鼻出血常见)现象两者相等。 CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗后1～3个月内发生，但在停药后3个月内血象都能恢复正常。由于可能产生粒细胞减少，服药后前3个月内每2周需做1次血液监测。由于延长出血时间，对有出血倾向患者慎用，对肝功能衰竭、活动性出血患者禁用。
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3.3 Clopidogel(商品名Plavix) Clopidogel的化学结构与Ticlopidine相近，活性高于 Ticlopidine。Clopidegel通过选择性不可逆地和血小板ADP受体结合，抑制血小板聚集而防止血栓形成，Clopidogel 75 mg 每日1次与Ticlopidine 250 mg每日2次抑制效率相同。
384个国际性研究中心对缺血危险病人进行Clopidogel和Aspirin对照研究(CAPRIE)，入选1周～6个月以内局部性脑缺血、急性心梗和间歇性跛行患者共19185例。研究目的：(1)观察Clopidogel与Aspirin相比降低缺血性脑卒中、心梗或血管病性死亡危险率的作用。(2)观察Clopidogel的安全性和耐受性。服用Aspirin 325 mg/d 和Clopidogel 75 mg/d。随访1～3年，平均1.91年。结果发现：(1)Clopidogel比Aspirin减少8.7%的相对危险率(P=0.043)。Aspirin可减少25%的危险率， Clopidogel可减少约33%的危险率。(2)Clopidogel与中等剂量Aspirin安全性相同，但比Ticlopidine更安全。Ticlopidine引起重度粒细胞减少者为0.05%，与Aspirine相近(0.04%)。目前欧美已开始临床应用Clopidogel，并有逐步取代Ticlopidine的趋势。
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3.4 其它药物 阻断凝血酶途径的药物有Hirudin、Bivalirudin、Argatroban等, 血小板αⅡbβ3纤维蛋白原受体拮抗剂有Abciximab、Integrelin、 Tirofiban等，组织因子受体抑制剂，这些药物都具有良好的血小板抑制作用，对于这些药物的临床疗效的评价正在试验中。
动物实验联合应用Clopidogel和Aspirin发现，联合用药可以更明显抑制血小板聚集和降低纤维蛋白原。目前Clopidogel和Aspirin联合用药的临床预防研究正在进行。Aspirin和低分子肝素或华发令的联合应用，由于可能增加出血危险性，目前只用于极高危人群如急性脑卒中、心梗或不稳定性心绞痛病人，并且只能短期使用(1周～3个月)。
总之,抗血小板治疗可以降低缺血性脑卒中致死和非致死性血管事件的发生率。新的抗血小板药物的开发和临床应用能起到更好的预防作用。联合应用抗血小板药物是否更有效并且不显著增加副作用，有待临床进一步研究。
(收稿1999-05-27 修回1999-07-30), 百拇医药
单位：215004苏州医学院第二附属医院神经科
关键词：
临床神经病学杂志000431 脂质斑纹在10～20岁时即可发现，20～40岁后脂质斑纹发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA 和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。
1 血小板活化和血栓形成
血小板通过膜特异性受体与斑块剥落血管内皮结合，主要经三条途径活化。(1)血栓素(TXA2)；(2)二磷酸腺苷(ADP)；(3)凝血酶，其中有组织因子(TF)、促凝丝氨酸蛋白(FVⅡa、FXa和FVⅢa因子)参与。活化的血小板经功能性αⅡb β3受体由纤维蛋白原连接形成血栓。
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2 抗血小板治疗的研究
目前抗血小板治疗的途径有(1)阻碍TXA2的释放；(2)ADP受体拮抗剂；(3)阻断凝血酶途径，(4)血小板αⅡb β3纤维蛋白原受体拮抗剂。抗血小板治疗目的是阻止血小板粘附、活化和聚集，防止血栓形成，从而达到预防缺血性心脑血管疾病的目的。
抗血小板治疗协作组(APTC)早在1980年就开展了TIA或轻度卒中、完全性卒中、心梗、不稳定性心绞痛、周围血管病及深静脉血栓形成等疾病的二级预防工作。1994年APTC总结认为，抗血小板治疗对于不同疾病降低危险率几乎相近，与性别、年龄、血压和是否有糖尿病无关。
3 抗血小板治疗的药物
3.1 阿司匹林 (Aspirin) Aspirin是较早用于缺血性脑卒中二级预防的药物，其作用机理是阻碍TXA2的释放，从而抑制血小板的活化和聚集。1994年APTC统计了145个研究中心20000例症状性动脉硬化病变的高危人群服用Aspirin的预防效果。结果发现，与安慰剂比较，Aspirin可以使非致命或致命血管事件发生率降低27%，心血管病死亡率降低18%，总死亡率降低17%。同时APTC观察了不同剂量Aspirin的预防作用(大剂量500～1500 mg/d，中等160～325 mg/d，小剂量<160 mg/d)，发现大、中、小3种剂量预防作用相同。即使小剂量的Aspirin也有一定的副作用，约17.5%病人有恶心等消化道反应,2.66%病人有消化道出血，3.4%有过敏。少数病人服用Aspirin后未见抑制血小板活化、聚集作用，出现Aspirin抵抗现象。
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3.2 Ticlopidine(商品名Ticlid) Ticlopidine是超选择性ADP 受体拮抗剂，主要的作用机理是抑制ADP途径诱导的血小板活化、聚集，该作用在用药后24～48小时出现，3天至1周达最高峰，停药后抑制作用仍可维持数天，并与血小板寿命和血药浓度有关。抑制效率与剂量有关，每日125 mg抑制效率为46%，250 mg每日2次为64%，500 mg或750 mg每日2次为70%。同时，Ticlopidine可以抑制由胶原、血小板活化因子(PAF)、肾上腺素、凝血酶、花生四烯酸等引起的血小板聚集，但这方面作用差异大，且抑制作用弱于由ADP途径诱导的血小板聚集。Ticlopidine可以增强Aspirin和其它非甾体类抗炎药对胶原诱导的血小板聚集的拮抗作用，而Aspirin对ADP途径诱导的血小板聚集无拮抗作用。Ticlopidine尚可延长出血时间2～3倍，降低纤维蛋白原水平，30例病人经过3周双盲研究，Ticlopidine可以降低红细胞聚集性约18%～19%。口服吸收率达80%～90%，每日250 mg口服1.7～2小时后最高血药浓度0.31～0.7 mg/L；250 mg每日2次最高血药浓度0.89～1.42 mg/L；5～14天达到稳定血药浓度，主要由肝脏代谢，半衰期7～19天，老年人(平均70岁)清除速率明显比年轻人(平均29岁)慢，Ticlopidine主要由肾脏排泄，轻-中度肾功能不全患者(肌酐清除率20～80 ml/min)血浆清除率比正常人慢，但Ticlopidine与Aspirin抑制血小板聚集作用两者无差别。
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加拿大、美国Ticlopidine研究组(CATS)观察1053例新近(1周～4月)患血栓栓塞性卒中患者，随访3年，发现Ticlopidine降低血管突发事件相对危险率为30.2%(P=0.006)。瑞典6个研究中心(STIMS)观察687例间歇性跛行患者，其血管突发事件减少41%(P=0.007)。
Ticlopidine对椎基底动脉系统缺血性卒中的预防作用优于颈内动脉系统，并且效果优于Aspirin。目前认为，Ticlopidine的主要适应症是不能耐受Aspirin或服用Aspirin期间仍有缺血发作的患者。Ticlopidine同样可以预防中～高度卒中后的复发。服用Ticlopidine后腹泻、皮肤过敏和荨麻疹等副作用较Aspirin稍多，而出血(紫癜、鼻出血常见)现象两者相等。 CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗后1～3个月内发生，但在停药后3个月内血象都能恢复正常。由于可能产生粒细胞减少，服药后前3个月内每2周需做1次血液监测。由于延长出血时间，对有出血倾向患者慎用，对肝功能衰竭、活动性出血患者禁用。
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3.3 Clopidogel(商品名Plavix) Clopidogel的化学结构与Ticlopidine相近，活性高于 Ticlopidine。Clopidegel通过选择性不可逆地和血小板ADP受体结合，抑制血小板聚集而防止血栓形成，Clopidogel 75 mg 每日1次与Ticlopidine 250 mg每日2次抑制效率相同。
384个国际性研究中心对缺血危险病人进行Clopidogel和Aspirin对照研究(CAPRIE)，入选1周～6个月以内局部性脑缺血、急性心梗和间歇性跛行患者共19185例。研究目的：(1)观察Clopidogel与Aspirin相比降低缺血性脑卒中、心梗或血管病性死亡危险率的作用。(2)观察Clopidogel的安全性和耐受性。服用Aspirin 325 mg/d 和Clopidogel 75 mg/d。随访1～3年，平均1.91年。结果发现：(1)Clopidogel比Aspirin减少8.7%的相对危险率(P=0.043)。Aspirin可减少25%的危险率， Clopidogel可减少约33%的危险率。(2)Clopidogel与中等剂量Aspirin安全性相同，但比Ticlopidine更安全。Ticlopidine引起重度粒细胞减少者为0.05%，与Aspirine相近(0.04%)。目前欧美已开始临床应用Clopidogel，并有逐步取代Ticlopidine的趋势。
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3.4 其它药物 阻断凝血酶途径的药物有Hirudin、Bivalirudin、Argatroban等, 血小板αⅡbβ3纤维蛋白原受体拮抗剂有Abciximab、Integrelin、 Tirofiban等，组织因子受体抑制剂，这些药物都具有良好的血小板抑制作用，对于这些药物的临床疗效的评价正在试验中。
动物实验联合应用Clopidogel和Aspirin发现，联合用药可以更明显抑制血小板聚集和降低纤维蛋白原。目前Clopidogel和Aspirin联合用药的临床预防研究正在进行。Aspirin和低分子肝素或华发令的联合应用，由于可能增加出血危险性，目前只用于极高危人群如急性脑卒中、心梗或不稳定性心绞痛病人，并且只能短期使用(1周～3个月)。
总之,抗血小板治疗可以降低缺血性脑卒中致死和非致死性血管事件的发生率。新的抗血小板药物的开发和临床应用能起到更好的预防作用。联合应用抗血小板药物是否更有效并且不显著增加副作用，有待临床进一步研究。
(收稿1999-05-27 修回1999-07-30), 百拇医药