细胞因子在格林-巴利综合征发病机制中的研究进展
作者：林华 刘瑞春 董梅 李春岩
单位：林华(邯郸医专附属医院 056001)；刘瑞春(河北医科大学第二医院神经内科)；董梅(河北医科大学第二医院神经内科)；李春岩(河北医科大学第二医院神经内科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000429 淋巴细胞和巨噬细胞参与了经典格林-巴利综合征(GBS)的发病过程。目前研究表明，巨噬细胞(M)可能在GBS的新亚型-AMAN型中起重要作用，而这些炎性细胞又是细胞因子(Cytokine,CK)的主要来源。因此，CK可能参与了对雪旺细胞(SC)、髓鞘、轴索的损害。此外，越来越多的研究表明，一些CK包括一些通常引起损害的炎性CK，也可能保护外周神经系统的细胞，并帮助其修复。笔者复习近年来的文献，综述如下。
一、细胞因子对雪旺细胞，髓鞘的损害作用
, 百拇医药
1.白细胞介素(IL)： 已命名的IL有14个，其中与脱髓鞘疾病关系密切的因子为IL-1，2，6。
IL-1主要来源于激活的单核(Mc.)/巨噬细胞在外周神经系统内还可来源于SC、血管内皮细胞等。IL-1可上调雪旺细胞分泌一氧化氮(NO)、前列腺素[1]，诱导细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达，增强对自身抗原或微生物抗原的免疫应答，从而导致髓鞘破坏[2]。Matsuda等[3]和Hofman等[4]用细胞培养和免疫组化等手段均证明IL-1可能是促进神经系统脱髓鞘的因子之一。
IL-2由激活的淋巴细胞分泌，在促进T细胞增殖、分化，诱发B细胞增殖及免疫球蛋白产生上起重要作用。IL-2通过存在于B细胞和T细胞、单核细胞、血管内皮细胞膜上高亲合力的受体(mIL-2R)而发挥作用。可溶性IL-2受体(sIL-2R)，其主要成分与mil-2R相似，均可与IL-2相结合，mIL-2R与sIL-2R同时升高常提示体内免疫细胞处于活化状态。GBS患者血中IL-2和sIL-2R含量均增高[5～6]。
, 百拇医药
IL-6主要来源于T或B淋巴细胞，在神经系统病变时，可产生于MC/M。其主要生物学功能是诱导B细胞增殖、分化而产生抗体。研究表明，IL-6对正常状态的B细胞无增殖活性，但可促进病毒感染的B细胞增殖。GBS发病前多有感染史，且外周血中存在高水平的抗外周神经髓鞘的抗体(GM1、GD1a等)[7]，表明IL-6可能通过激发B淋巴细胞产生致病抗体而发挥作用。
2.干扰素(IFN)： 分泌α、β、γ三种，前二者称为Ⅰ型IFN，具有较强的抗病毒作用。后者称Ⅱ型IFN，有较强的免疫调节作用。IFN-γ可诱导M表面MHC-Ⅱ类抗原的表达，促进M产生能直接破坏髓鞘的氧自由基和其它毒性物质，增强血管内皮细胞，T淋巴细胞和M上粘附分子的表达。此外，还可诱导SC表面NHC-Ⅱ类抗原的产生[8]，导致异常免疫应答。尽管在人类外周神经系统疾病中SC上MHC-Ⅱ类抗原已有所报道[9]，但是尚未在动物模型中得到验证。SC不是专职的抗原提呈细胞，它是促进T细胞免疫还是抑制这一应答，还不十分清楚。
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3.肿瘤坏死因子(TNF)： 分为α和β两类。前者主要由活化的MC/M产生，后者主要由T细胞分泌。TNF-β产量少，只表现局部作用。TNF-α具有广泛的免疫调节和介导炎症的作用。它可通过多种方式有选择地诱导对SC和周围神经的损害[8，10]，刺激M分泌活性氧，NO、补体等多种毒性物质； 调节MHC-Ⅱ类抗原的表达，损伤内皮细胞增加血管通透性，破坏血一神经屏障； 上调内皮细胞和SC上ICAM-1，它可允许炎性细胞通过血-神经屏障，启动免疫介导的脱髓鞘疾病。因此，许多学者认为，GBS免疫反应的效应细胞-M可能主要通过释放TNF-α而引起周围神经脱髓鞘损害的。
二、细胞因子对轴索的损害
轴索损害是外周神经系统疾病的特征之一，同时也是疾病恢复的主要障碍。因此，未来研究的热点将可能集中在浸润的炎性细胞和SC分泌的CK对轴索的影响上。目前研究表明，SC的功能在华勒氏变性轴索损害的修复中起重要作用。因此推测它可能在免疫介导的外周围神经系统变性疾病中轴索损害的修复中也起重要作用。近年研究表明，我国北方GBS不同于经典的GBS(AIDP)主要以轴索变性为主，称为AMAN型[11，12]。其发病机理尚不明确。体外培养AIDP和AMAN患者外周血单个核细胞(PBMC)[13]，取其上清液注射于大鼠坐骨神经外膜下，均可诱发较多原纤维轴索变性，表明AIDP和AMAN患者的PBMC均有损伤轴索的能力，然而AMAN患者的PBMC上清液很少引起髓鞘脱失性改变，其原因尚不清楚。由LPS诱导的PBMC上清液行神经外膜下注射，轴索变性发生率明显增多，测定该上清液中TNF-α含量AMAN组较AIDP组明显增高，提示TNF-α在周围神经轴索变性中具有重要作用。Said[14]和Redford等[15]用TNF-α行神经局部注射，同样发现神经内TNF-α增多可导致实验动物周围神经轴索变性。目前关于CK对轴索的毒性作用知道的还很少。
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三、细胞因子对雪旺细胞、髓鞘的修复作用
外周神经有修复和再生能力。目前越来越多的研究表明，CK包括一些能引起损伤的炎性CK可能对外周围神经有保护和修复功能。Lisak等[16]研究发现IL-1α可诱导新生大鼠SC的增生，用抗体拮抗IL-1α的活性后可抑制这种增生。IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，由M和SC分泌，通过和IL-1受体竞争结合IL-1来抑制IL-1的活性。Lisak等还发现人类IL-1RA能够抑制CK诱导的这种增生，不利于对外周神经的修复。Guenard等[7]用IL-1RA拮抗IL-1活性也发现它可抑制大鼠坐骨神经的再生恢复。因此，IL-1通常被认为是炎性或有害的CK，实际上可能有助于外周神经系统的修复。IL-1RA一种自然的拮抗剂，至少在疾病的某一阶段可能是有害的。
还有一些其它的CK或生长因子通过诱导SC移行，分化和增生以促进外周神经系统恢复。转化生长因子-β(TGF-β)是一种广泛存在的多功能的生长调节蛋白，由活化的T细胞和MC/M产生，其主要生物学功能是抑制T和B细胞的分化，增殖，减少MHC-Ⅱ类抗原的表达，促进细胞间基质的合成，在创伤修复过程中起重要作用[18]。TGF-β和IL-1可能作为SC的共同有丝分裂原而起作用的[19]。
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综上所述，CK在经典的GBS和新亚型-AMAN的发病机制中均起重要作用。炎性脱髓疾病的发生发展包括恢复程度，可能依靠不同CK间的相互作用。临床上可以利用这些CK的不同特性，在疾病的不同阶段，扬长避短，将有助于缩短病程。改善预后。
参考文献
1，Gold R et al.Cell Immunlo,1996,168∶69～77.
2，Hughes RA et al.Neurology,1994,44(Supp12)∶A 265.
3，Mastsuda M et al.J Neurol Sci,1991,102∶100.
4，Hofman FM et al.J Immunol,1986,36∶3239.
, 百拇医药
5，Hartung Hp et al.Ann Neurol,1991,30∶48.
6，Bansil S et al.Neurology,1991,41∶1302.
7，Yehuda SH et al.Int Arch Allergy Immunol,1996,109∶318～26.
8，Gold R et al.Cell Immunol,1995,165∶65～70.
9，Scarpini E et al.Brain,1990,113∶659～75.
10，Aparicio CL et al.Molec Immunol,1996,6∶341～360.
11，李春岩等.中华神经精神科杂志，1993，26∶282～84.
, 百拇医药
12，Mckhann GM et al.Ann Neurol,1993,33∶333～42.
13，吴梅等.中华儿科杂志，1998，36∶453～456.
14，Said G et al.Res Immunol,1992,143∶589～99.
15，Redford EJ et al.Brain,1995,118∶869～78.
16，Lisak RP et al.J Neuroimmunol,1994,55∶171～77.
17，Guenard V et al.J Neurosci Res,1991,29∶396～400.
18，Kiefer R et al.Ann J Pathol,1996,148∶211～23.
19，Lisak R et al.Neurology,1995,45(Suppl 4)∶A164～5.
收稿日期：1999-10-15, http://www.100md.com
单位：林华(邯郸医专附属医院 056001)；刘瑞春(河北医科大学第二医院神经内科)；董梅(河北医科大学第二医院神经内科)；李春岩(河北医科大学第二医院神经内科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000429 淋巴细胞和巨噬细胞参与了经典格林-巴利综合征(GBS)的发病过程。目前研究表明，巨噬细胞(M)可能在GBS的新亚型-AMAN型中起重要作用，而这些炎性细胞又是细胞因子(Cytokine,CK)的主要来源。因此，CK可能参与了对雪旺细胞(SC)、髓鞘、轴索的损害。此外，越来越多的研究表明，一些CK包括一些通常引起损害的炎性CK，也可能保护外周神经系统的细胞，并帮助其修复。笔者复习近年来的文献，综述如下。
一、细胞因子对雪旺细胞，髓鞘的损害作用
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1.白细胞介素(IL)： 已命名的IL有14个，其中与脱髓鞘疾病关系密切的因子为IL-1，2，6。
IL-1主要来源于激活的单核(Mc.)/巨噬细胞在外周神经系统内还可来源于SC、血管内皮细胞等。IL-1可上调雪旺细胞分泌一氧化氮(NO)、前列腺素[1]，诱导细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达，增强对自身抗原或微生物抗原的免疫应答，从而导致髓鞘破坏[2]。Matsuda等[3]和Hofman等[4]用细胞培养和免疫组化等手段均证明IL-1可能是促进神经系统脱髓鞘的因子之一。
IL-2由激活的淋巴细胞分泌，在促进T细胞增殖、分化，诱发B细胞增殖及免疫球蛋白产生上起重要作用。IL-2通过存在于B细胞和T细胞、单核细胞、血管内皮细胞膜上高亲合力的受体(mIL-2R)而发挥作用。可溶性IL-2受体(sIL-2R)，其主要成分与mil-2R相似，均可与IL-2相结合，mIL-2R与sIL-2R同时升高常提示体内免疫细胞处于活化状态。GBS患者血中IL-2和sIL-2R含量均增高[5～6]。
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IL-6主要来源于T或B淋巴细胞，在神经系统病变时，可产生于MC/M。其主要生物学功能是诱导B细胞增殖、分化而产生抗体。研究表明，IL-6对正常状态的B细胞无增殖活性，但可促进病毒感染的B细胞增殖。GBS发病前多有感染史，且外周血中存在高水平的抗外周神经髓鞘的抗体(GM1、GD1a等)[7]，表明IL-6可能通过激发B淋巴细胞产生致病抗体而发挥作用。
2.干扰素(IFN)： 分泌α、β、γ三种，前二者称为Ⅰ型IFN，具有较强的抗病毒作用。后者称Ⅱ型IFN，有较强的免疫调节作用。IFN-γ可诱导M表面MHC-Ⅱ类抗原的表达，促进M产生能直接破坏髓鞘的氧自由基和其它毒性物质，增强血管内皮细胞，T淋巴细胞和M上粘附分子的表达。此外，还可诱导SC表面NHC-Ⅱ类抗原的产生[8]，导致异常免疫应答。尽管在人类外周神经系统疾病中SC上MHC-Ⅱ类抗原已有所报道[9]，但是尚未在动物模型中得到验证。SC不是专职的抗原提呈细胞，它是促进T细胞免疫还是抑制这一应答，还不十分清楚。
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3.肿瘤坏死因子(TNF)： 分为α和β两类。前者主要由活化的MC/M产生，后者主要由T细胞分泌。TNF-β产量少，只表现局部作用。TNF-α具有广泛的免疫调节和介导炎症的作用。它可通过多种方式有选择地诱导对SC和周围神经的损害[8，10]，刺激M分泌活性氧，NO、补体等多种毒性物质； 调节MHC-Ⅱ类抗原的表达，损伤内皮细胞增加血管通透性，破坏血一神经屏障； 上调内皮细胞和SC上ICAM-1，它可允许炎性细胞通过血-神经屏障，启动免疫介导的脱髓鞘疾病。因此，许多学者认为，GBS免疫反应的效应细胞-M可能主要通过释放TNF-α而引起周围神经脱髓鞘损害的。
二、细胞因子对轴索的损害
轴索损害是外周神经系统疾病的特征之一，同时也是疾病恢复的主要障碍。因此，未来研究的热点将可能集中在浸润的炎性细胞和SC分泌的CK对轴索的影响上。目前研究表明，SC的功能在华勒氏变性轴索损害的修复中起重要作用。因此推测它可能在免疫介导的外周围神经系统变性疾病中轴索损害的修复中也起重要作用。近年研究表明，我国北方GBS不同于经典的GBS(AIDP)主要以轴索变性为主，称为AMAN型[11，12]。其发病机理尚不明确。体外培养AIDP和AMAN患者外周血单个核细胞(PBMC)[13]，取其上清液注射于大鼠坐骨神经外膜下，均可诱发较多原纤维轴索变性，表明AIDP和AMAN患者的PBMC均有损伤轴索的能力，然而AMAN患者的PBMC上清液很少引起髓鞘脱失性改变，其原因尚不清楚。由LPS诱导的PBMC上清液行神经外膜下注射，轴索变性发生率明显增多，测定该上清液中TNF-α含量AMAN组较AIDP组明显增高，提示TNF-α在周围神经轴索变性中具有重要作用。Said[14]和Redford等[15]用TNF-α行神经局部注射，同样发现神经内TNF-α增多可导致实验动物周围神经轴索变性。目前关于CK对轴索的毒性作用知道的还很少。
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三、细胞因子对雪旺细胞、髓鞘的修复作用
外周神经有修复和再生能力。目前越来越多的研究表明，CK包括一些能引起损伤的炎性CK可能对外周围神经有保护和修复功能。Lisak等[16]研究发现IL-1α可诱导新生大鼠SC的增生，用抗体拮抗IL-1α的活性后可抑制这种增生。IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，由M和SC分泌，通过和IL-1受体竞争结合IL-1来抑制IL-1的活性。Lisak等还发现人类IL-1RA能够抑制CK诱导的这种增生，不利于对外周神经的修复。Guenard等[7]用IL-1RA拮抗IL-1活性也发现它可抑制大鼠坐骨神经的再生恢复。因此，IL-1通常被认为是炎性或有害的CK，实际上可能有助于外周神经系统的修复。IL-1RA一种自然的拮抗剂，至少在疾病的某一阶段可能是有害的。
还有一些其它的CK或生长因子通过诱导SC移行，分化和增生以促进外周神经系统恢复。转化生长因子-β(TGF-β)是一种广泛存在的多功能的生长调节蛋白，由活化的T细胞和MC/M产生，其主要生物学功能是抑制T和B细胞的分化，增殖，减少MHC-Ⅱ类抗原的表达，促进细胞间基质的合成，在创伤修复过程中起重要作用[18]。TGF-β和IL-1可能作为SC的共同有丝分裂原而起作用的[19]。
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综上所述，CK在经典的GBS和新亚型-AMAN的发病机制中均起重要作用。炎性脱髓疾病的发生发展包括恢复程度，可能依靠不同CK间的相互作用。临床上可以利用这些CK的不同特性，在疾病的不同阶段，扬长避短，将有助于缩短病程。改善预后。
参考文献
1，Gold R et al.Cell Immunlo,1996,168∶69～77.
2，Hughes RA et al.Neurology,1994,44(Supp12)∶A 265.
3，Mastsuda M et al.J Neurol Sci,1991,102∶100.
4，Hofman FM et al.J Immunol,1986,36∶3239.
, 百拇医药
5，Hartung Hp et al.Ann Neurol,1991,30∶48.
6，Bansil S et al.Neurology,1991,41∶1302.
7，Yehuda SH et al.Int Arch Allergy Immunol,1996,109∶318～26.
8，Gold R et al.Cell Immunol,1995,165∶65～70.
9，Scarpini E et al.Brain,1990,113∶659～75.
10，Aparicio CL et al.Molec Immunol,1996,6∶341～360.
11，李春岩等.中华神经精神科杂志，1993，26∶282～84.
, 百拇医药
12，Mckhann GM et al.Ann Neurol,1993,33∶333～42.
13，吴梅等.中华儿科杂志，1998，36∶453～456.
14，Said G et al.Res Immunol,1992,143∶589～99.
15，Redford EJ et al.Brain,1995,118∶869～78.
16，Lisak RP et al.J Neuroimmunol,1994,55∶171～77.
17，Guenard V et al.J Neurosci Res,1991,29∶396～400.
18，Kiefer R et al.Ann J Pathol,1996,148∶211～23.
19，Lisak R et al.Neurology,1995,45(Suppl 4)∶A164～5.
收稿日期：1999-10-15, http://www.100md.com