神经元特异性烯醇化酶与脑损害
作者：成惠林 刘承基
单位：(210002 南京军区南京总医院神经外科)
关键词：
江苏医药000524 烯醇化酶普遍存在于哺乳类动物组织中，参与糖酵解过程。烯醇化酶由α、β、γ三种亚基组成，以αα、ββ、γγ、αγ、αβ五种形式存在。其中αγ和γγ两种亚基特异性地存在于神经系统中成熟的神经元和神经内分泌细胞中(线粒体内)。γγ型是神经元中的主要亚型，故命名为神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)[1]。
NSE占全脑可溶性蛋白的1.5%，分子量为78KD，理化性质稳定。目前主要采用放免及酶联免疫测定法，测定组织浸出液或体液(血液、脑脊液)中的NSE值。
在肿瘤研究中，NSE应用于一些肿瘤的诊断，如肺小细胞癌、髓母细胞瘤、恶性黑色素瘤等，并用于疗效的随访[2]。
, 百拇医药
NSE作为评价脑损害的生化指标，在昏迷、脑外伤、癫痫、脑血管疾病、心肺复苏等病症中显示出重要的临床价值。
一、脑外伤
脑外伤后早期对病情严重程度及预后的预测，临床主要依赖于格拉斯哥评分(GCS)、CT扫描等手段。GCS评分与脑外伤病人的最终结果有相当的不一致性。CT扫描显示脑挫裂伤体积比MRI要小，而且在弥漫性脑损伤时缺乏敏感性，不能准确地预见病情的转归[3]。曾有多种生化学指标(LDH、CPK等)用于脑损害程度的判断，但均缺乏特异性。
实验及临床研究均证明，NSE可作为脑外伤后反映脑损伤程度的良好的、敏感的指标，NSE值与预后密切相关，NSE浓度高，病人预后则差。Skogseid通过对60例脑外伤病人血清NSE浓度的测定，发现83%的中、重度外伤有NSE值升高，23%的轻度外伤有NSE值升高。NSE的峰值与CT显示的挫裂伤容量相关，认为NSE测定可提供脑损害的证据及损害程度[3]。还有人研究证明，病人入院时的血清NSE浓度最高[4]，发病初期的NSE值与预后的关系更为密切。脑外伤患者颈内静脉与外周静脉血的NSE值没有差异[5]。Uzan的实验研究认为，脑脊液中NSE值与外伤严重程度相关，而血清中NSE值相关性不强，这可能与检测方法有关[6]。
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二、癫痫
癫痫发作是否引起脑损害存在较大争议。除非在严重而持久的全身性惊厥性癫痫状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE)后有神经功能损害，在人体尚难判断一般癫痫持续状态(SE)是否引起脑损害。NSE作为神经元损害的活体生化指标，为研究人体SE后神经功能损害提供了一个有价值的工具。Correale发现，癫痫发作后脑脊液及血清中NSE浓度升高，有血脑屏障的破坏[7]。DeGiorgio测定了19例SE病人的血清NSE水平，发现24～48小时达峰值，7天后恢复正常。平均峰值显著高于对照组，脑损害程度与持续时间有关[8]。以往认为复杂部分性癫痫持续状态(complex partial status epilepticus，CPSE)是一种少见的良性状态，最近研究发现，其NSE的变化与GCSE相似。更进一步研究发现，人类单次全身强直阵挛性发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)也会引起的NSE的变化，继发性GTCS病人增高更明显[9]。可见癫痫发作会引起脑损伤。Greffe认为NSE的检测可以发现夜间发作而未观察到的癫痫发作。对有EEG异常的癫痫病人，可在抗癫痫治疗的随访中测定NSE值以指导治疗[10]。Sankar的实验证明，大鼠经药物诱发癫痫后，血中NSE的升高与脑损害组织学观察是一致的[11]。
, 百拇医药
癫痫病人在接受电惊厥治疗(electroconvulsive therapy，ECT)后可发生认知障碍，一般认为是脑损害引起的结果，但Berrouschot的研究发现，ECT并不伴有NSE的升高，作者认为ECT不会导致脑损害[12]。
三、脑血管疾病
在多种脑血管疾病中，NSE是反映脑损害的一个定量指标。实验与临床研究均证明，脑梗塞灶的大小与脑脊液中NSE的水平有关，梗塞面积大，则CSF中NSE水平高[13]。在脑出血中，NSE值与入院时的意识水平、预后无明显相关，但与血肿大小密切相关，血肿直径大于5cm者，NSE值比小血肿有明显升高。对SAH病人，CT扫描显示达Fisher 3～4级比Fisher 2级者NSE值高。如果发生脑血管痉挛，NSE水平在5～15天内持续升高[14]。在缺氧性脑卒中病人，如NSE值大于120ng/ml，均致死亡，幸存者NSE值均小于100mg/ml，NSE值正常者神经功能完全恢复[15]。
, 百拇医药
在脑血管疾病中，NSE升高见于3个不同时期，最早在发病后数小时，反映最初的脑损害；第2次发生于24～72小时，常预示临床恶化；第3次在48小时～数天后，为水肿或颅内压增高引起的继发性神经元损伤。后两次的NSE升高常预示临床恶化，提示预后不良[15]。
在缺血性脑病中，NSE的升高早于临床状况的恶化[15]。在随访中发现，后遗有多灶性梗塞的痴呆病人发病初期NSE水平即高于无后遗症的病人。因此，NSE可做为预后判断指标之一。而在痴呆病人中，NSE的测定没有太大的诊断价值[16]。
另外在实验中发现，对大脑中动脉闭塞(MACO)的大鼠，给于脑保护剂MK-801治疗，NSE水平随病情改善而有所减低，NSE可成为评价脑卒中后脑保护剂治疗效果的一个辅助手段[13]。
四、心肺复苏后脑损害
, 百拇医药
在心脏外科手术及体外循环中，有可能造成对脑组织缺血性损害。虽有多种生化标记物用于对脑损害程度的评价，目前认为，NSE及S-100是较好的指标。Wimmer-Greinecker等发现，在一组冠状动脉搭桥术病人中，术后神经功能损害程度如用“心脏手术后神经功能状况评价表”测定，手术前后无明显变化，而术后测定NSE值则有升高。说明NSE的测定是一个有意义的生化指标[17]。
在因心脏手术引起的脑缺血病人，复苏后24～72小时内，昏迷病人血清中NSE水平明显增高。如果心肺复苏后血NSE值大于33ng/ml则预示病人会持续昏迷[18]。NSE结合反映胶质细胞损害的S-100蛋白的测定，发现体外循环对神经元的损害大于对胶质细胞的损害。
体外循环方式对脑组织可造成不同的影响。Sellman等人通过一组冠状动脉搭桥术病人的研究，发现使用单纯氧合器或加膜氧合器的病人术后脑脊液中NSE浓度增高，而使用“膜肺”的病人术后NSE浓度不高，提示后者对脑组织损害程度较小。
, 百拇医药
五、新生儿窒息致脑损害
新生儿窒息引起的缺氧性脑损害的早期和准确的判断是一个困难的问题，虽有脑电图、神经放射、脑血流检查等，生化学指标是评价脑损害的可靠指标。有人对69例有窒息的新生儿，分别于出生后12、72小时腰穿取脑脊液测定NSE值。49例有不同程度脑病的，NSE水平均有增高，昏迷或死亡病儿中，NSE值最高。NSE值升高与妊娠方式、Apgar评分、动脉血pH均无关系。有意义的是，对一年后的病情转归进行比较，发现后遗有脑性瘫痪的儿童，当时的NSE值即明显高于无神经损害或轻度损害的儿童，并以出生后12小时的NSE值最可靠。所以，NSE有助于确定婴儿有无发生神经和发育后遗症的危险[19]。
参考文献
1，Kaiser E，Kuzmits R，Pregant P，et al.Clinical biochemistry of neuron specific enolase.Clin Chim Acta， 1989，183：13-32.
, 百拇医药
2，Jorgensen LG，Osterlind K，Genolla J，et al.Serum neuron-specific enolase(S-NSE) and the prognosis in smallcell lung cancer(SCLC)：a combined multivariable analysis on data from nine centres.Br J Cancer，1996，74：463-467.
3，Skogseid IM，Nordby HK，Urdal P，et al.Increased serum creatine kinase BB and neuron specific enolase following head injury indicates brain damage.Acta Neurochir Wien，1992，115：106-111.
4，McKeating EG，Andrews PJ，Mascia L，et al.Relationship of neuron specific enolase and protein S-100 concentrations in systemic and jugular venous serum to injury severity and outcome after traumatic brain injury.Acta Neurochir Suppl(Wien)，1998，71：117-119.
, 百拇医药
5，Yamazaki Y，Yada K，Morii S，et al.Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury.Surg Neurol，1995，43：267-271.
6，Uzan M，Hanci M，Guzel O，et al.The significance of neuron specific enolase levels in cerebrospinal fluid and serum after experimental traumatic brain damage.Acta Neurochir Wien，1995，135：141-143.
7，Correale J，Rabinowicz AL，Heck CN，et al.Status epilepticus increases CSF levels of neuron-specific enolase and alters the blood-brain barrier.Neurology， 1998，50：1388-1391.
, 百拇医药
8，DeGiorgio CM，Correale JD，Gott PS，et al.Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus.Neurology，1995，45：1134-1137.
9，DeGiorgio CM，Gott PS，Rabmowicz-AL，et al.Neuron-specific enolase，a marker of acute neuronal injury，is increased in complex partial status epilepticus.Epilepsia，1996，37：606-609.
10，Greffe J，Lemoine P，Lacroix C，et al.Increased serum levels of neuron-specific enolase in epileptic patients and after electroconvulsive therapy—a preliminary report.Clin Chim Acta，1996，244：199-208.
, http://www.100md.com
11，Sankar R，Shin DH，Wasterlain CG.Serum neuron-specific enolase is a marker for neuronal damage following status epilepticus in the rat.Epilepsy Res，1997，28：129-136.
12，Berrouschot J，Rolle K，Kuhn HJ，et al.Serum neuron-specific enolase levels do not increase after electroconvulsive therapy.J Neurol Sci，1997，150：173-176.
13，Hatfield RH，McKernan RM.CSF neuron-specific enolase as a quantitative marker of neuronal damage in a rat stroke model.Blain Res，1992，577：249-252.
, 百拇医药
14，Kuroiwa T，Tanabe H，Arai M，et al.Measurement of serum neuron-specific enolase levels after subarachnoid hemorrhage and intracerebral hemorrhage.No Shinkei Geka，1994，22：531-535.
15，Schaarschmidt H，Prange HW，Reiber H.Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases.Stroke，1994，25：558-565.
16，Nooijen PT，Schoonderwaldt HC，Wevers RA，et al.Neuron-specific enolase，S-100 protein，myelin basic protein and lactate in CSF in dementia.Dement Geriatr Cogn Disord，1997，8：169-173.
, 百拇医药
17，Wimmer-Greinecker G，Matheis G，Brieden M，et al.Neuropsychological changes after cardiopulmonary bypass for coronary artery bypass grafting.Thorac Cardiovasc Surg， 1998，46：207-212.
18，Fogel W，Krieger D，Veith M，et al.Serum neuron-specific enolase as early predictor of outcome after cardiac arrest.Crit Care Med，1997，25：1133-1138.
19，Garcia-Alix A，Cabanas F，Pellicer A，et al.Neuron-specific enolase and myelin basic protein：relationship of cerebrospinal fluid concentrations to the neurologic condition of asphyxiated fullterm infants.Pediatrics，1994，93：234-240., 百拇医药
单位：(210002 南京军区南京总医院神经外科)
关键词：
江苏医药000524 烯醇化酶普遍存在于哺乳类动物组织中，参与糖酵解过程。烯醇化酶由α、β、γ三种亚基组成，以αα、ββ、γγ、αγ、αβ五种形式存在。其中αγ和γγ两种亚基特异性地存在于神经系统中成熟的神经元和神经内分泌细胞中(线粒体内)。γγ型是神经元中的主要亚型，故命名为神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)[1]。
NSE占全脑可溶性蛋白的1.5%，分子量为78KD，理化性质稳定。目前主要采用放免及酶联免疫测定法，测定组织浸出液或体液(血液、脑脊液)中的NSE值。
在肿瘤研究中，NSE应用于一些肿瘤的诊断，如肺小细胞癌、髓母细胞瘤、恶性黑色素瘤等，并用于疗效的随访[2]。
, 百拇医药
NSE作为评价脑损害的生化指标，在昏迷、脑外伤、癫痫、脑血管疾病、心肺复苏等病症中显示出重要的临床价值。
一、脑外伤
脑外伤后早期对病情严重程度及预后的预测，临床主要依赖于格拉斯哥评分(GCS)、CT扫描等手段。GCS评分与脑外伤病人的最终结果有相当的不一致性。CT扫描显示脑挫裂伤体积比MRI要小，而且在弥漫性脑损伤时缺乏敏感性，不能准确地预见病情的转归[3]。曾有多种生化学指标(LDH、CPK等)用于脑损害程度的判断，但均缺乏特异性。
实验及临床研究均证明，NSE可作为脑外伤后反映脑损伤程度的良好的、敏感的指标，NSE值与预后密切相关，NSE浓度高，病人预后则差。Skogseid通过对60例脑外伤病人血清NSE浓度的测定，发现83%的中、重度外伤有NSE值升高，23%的轻度外伤有NSE值升高。NSE的峰值与CT显示的挫裂伤容量相关，认为NSE测定可提供脑损害的证据及损害程度[3]。还有人研究证明，病人入院时的血清NSE浓度最高[4]，发病初期的NSE值与预后的关系更为密切。脑外伤患者颈内静脉与外周静脉血的NSE值没有差异[5]。Uzan的实验研究认为，脑脊液中NSE值与外伤严重程度相关，而血清中NSE值相关性不强，这可能与检测方法有关[6]。
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二、癫痫
癫痫发作是否引起脑损害存在较大争议。除非在严重而持久的全身性惊厥性癫痫状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE)后有神经功能损害，在人体尚难判断一般癫痫持续状态(SE)是否引起脑损害。NSE作为神经元损害的活体生化指标，为研究人体SE后神经功能损害提供了一个有价值的工具。Correale发现，癫痫发作后脑脊液及血清中NSE浓度升高，有血脑屏障的破坏[7]。DeGiorgio测定了19例SE病人的血清NSE水平，发现24～48小时达峰值，7天后恢复正常。平均峰值显著高于对照组，脑损害程度与持续时间有关[8]。以往认为复杂部分性癫痫持续状态(complex partial status epilepticus，CPSE)是一种少见的良性状态，最近研究发现，其NSE的变化与GCSE相似。更进一步研究发现，人类单次全身强直阵挛性发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)也会引起的NSE的变化，继发性GTCS病人增高更明显[9]。可见癫痫发作会引起脑损伤。Greffe认为NSE的检测可以发现夜间发作而未观察到的癫痫发作。对有EEG异常的癫痫病人，可在抗癫痫治疗的随访中测定NSE值以指导治疗[10]。Sankar的实验证明，大鼠经药物诱发癫痫后，血中NSE的升高与脑损害组织学观察是一致的[11]。
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癫痫病人在接受电惊厥治疗(electroconvulsive therapy，ECT)后可发生认知障碍，一般认为是脑损害引起的结果，但Berrouschot的研究发现，ECT并不伴有NSE的升高，作者认为ECT不会导致脑损害[12]。
三、脑血管疾病
在多种脑血管疾病中，NSE是反映脑损害的一个定量指标。实验与临床研究均证明，脑梗塞灶的大小与脑脊液中NSE的水平有关，梗塞面积大，则CSF中NSE水平高[13]。在脑出血中，NSE值与入院时的意识水平、预后无明显相关，但与血肿大小密切相关，血肿直径大于5cm者，NSE值比小血肿有明显升高。对SAH病人，CT扫描显示达Fisher 3～4级比Fisher 2级者NSE值高。如果发生脑血管痉挛，NSE水平在5～15天内持续升高[14]。在缺氧性脑卒中病人，如NSE值大于120ng/ml，均致死亡，幸存者NSE值均小于100mg/ml，NSE值正常者神经功能完全恢复[15]。
, 百拇医药
在脑血管疾病中，NSE升高见于3个不同时期，最早在发病后数小时，反映最初的脑损害；第2次发生于24～72小时，常预示临床恶化；第3次在48小时～数天后，为水肿或颅内压增高引起的继发性神经元损伤。后两次的NSE升高常预示临床恶化，提示预后不良[15]。
在缺血性脑病中，NSE的升高早于临床状况的恶化[15]。在随访中发现，后遗有多灶性梗塞的痴呆病人发病初期NSE水平即高于无后遗症的病人。因此，NSE可做为预后判断指标之一。而在痴呆病人中，NSE的测定没有太大的诊断价值[16]。
另外在实验中发现，对大脑中动脉闭塞(MACO)的大鼠，给于脑保护剂MK-801治疗，NSE水平随病情改善而有所减低，NSE可成为评价脑卒中后脑保护剂治疗效果的一个辅助手段[13]。
四、心肺复苏后脑损害
, 百拇医药
在心脏外科手术及体外循环中，有可能造成对脑组织缺血性损害。虽有多种生化标记物用于对脑损害程度的评价，目前认为，NSE及S-100是较好的指标。Wimmer-Greinecker等发现，在一组冠状动脉搭桥术病人中，术后神经功能损害程度如用“心脏手术后神经功能状况评价表”测定，手术前后无明显变化，而术后测定NSE值则有升高。说明NSE的测定是一个有意义的生化指标[17]。
在因心脏手术引起的脑缺血病人，复苏后24～72小时内，昏迷病人血清中NSE水平明显增高。如果心肺复苏后血NSE值大于33ng/ml则预示病人会持续昏迷[18]。NSE结合反映胶质细胞损害的S-100蛋白的测定，发现体外循环对神经元的损害大于对胶质细胞的损害。
体外循环方式对脑组织可造成不同的影响。Sellman等人通过一组冠状动脉搭桥术病人的研究，发现使用单纯氧合器或加膜氧合器的病人术后脑脊液中NSE浓度增高，而使用“膜肺”的病人术后NSE浓度不高，提示后者对脑组织损害程度较小。
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五、新生儿窒息致脑损害
新生儿窒息引起的缺氧性脑损害的早期和准确的判断是一个困难的问题，虽有脑电图、神经放射、脑血流检查等，生化学指标是评价脑损害的可靠指标。有人对69例有窒息的新生儿，分别于出生后12、72小时腰穿取脑脊液测定NSE值。49例有不同程度脑病的，NSE水平均有增高，昏迷或死亡病儿中，NSE值最高。NSE值升高与妊娠方式、Apgar评分、动脉血pH均无关系。有意义的是，对一年后的病情转归进行比较，发现后遗有脑性瘫痪的儿童，当时的NSE值即明显高于无神经损害或轻度损害的儿童，并以出生后12小时的NSE值最可靠。所以，NSE有助于确定婴儿有无发生神经和发育后遗症的危险[19]。
参考文献
1，Kaiser E，Kuzmits R，Pregant P，et al.Clinical biochemistry of neuron specific enolase.Clin Chim Acta， 1989，183：13-32.
, 百拇医药
2，Jorgensen LG，Osterlind K，Genolla J，et al.Serum neuron-specific enolase(S-NSE) and the prognosis in smallcell lung cancer(SCLC)：a combined multivariable analysis on data from nine centres.Br J Cancer，1996，74：463-467.
3，Skogseid IM，Nordby HK，Urdal P，et al.Increased serum creatine kinase BB and neuron specific enolase following head injury indicates brain damage.Acta Neurochir Wien，1992，115：106-111.
4，McKeating EG，Andrews PJ，Mascia L，et al.Relationship of neuron specific enolase and protein S-100 concentrations in systemic and jugular venous serum to injury severity and outcome after traumatic brain injury.Acta Neurochir Suppl(Wien)，1998，71：117-119.
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5，Yamazaki Y，Yada K，Morii S，et al.Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury.Surg Neurol，1995，43：267-271.
6，Uzan M，Hanci M，Guzel O，et al.The significance of neuron specific enolase levels in cerebrospinal fluid and serum after experimental traumatic brain damage.Acta Neurochir Wien，1995，135：141-143.
7，Correale J，Rabinowicz AL，Heck CN，et al.Status epilepticus increases CSF levels of neuron-specific enolase and alters the blood-brain barrier.Neurology， 1998，50：1388-1391.
, 百拇医药
8，DeGiorgio CM，Correale JD，Gott PS，et al.Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus.Neurology，1995，45：1134-1137.
9，DeGiorgio CM，Gott PS，Rabmowicz-AL，et al.Neuron-specific enolase，a marker of acute neuronal injury，is increased in complex partial status epilepticus.Epilepsia，1996，37：606-609.
10，Greffe J，Lemoine P，Lacroix C，et al.Increased serum levels of neuron-specific enolase in epileptic patients and after electroconvulsive therapy—a preliminary report.Clin Chim Acta，1996，244：199-208.
, http://www.100md.com
11，Sankar R，Shin DH，Wasterlain CG.Serum neuron-specific enolase is a marker for neuronal damage following status epilepticus in the rat.Epilepsy Res，1997，28：129-136.
12，Berrouschot J，Rolle K，Kuhn HJ，et al.Serum neuron-specific enolase levels do not increase after electroconvulsive therapy.J Neurol Sci，1997，150：173-176.
13，Hatfield RH，McKernan RM.CSF neuron-specific enolase as a quantitative marker of neuronal damage in a rat stroke model.Blain Res，1992，577：249-252.
, 百拇医药
14，Kuroiwa T，Tanabe H，Arai M，et al.Measurement of serum neuron-specific enolase levels after subarachnoid hemorrhage and intracerebral hemorrhage.No Shinkei Geka，1994，22：531-535.
15，Schaarschmidt H，Prange HW，Reiber H.Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases.Stroke，1994，25：558-565.
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17，Wimmer-Greinecker G，Matheis G，Brieden M，et al.Neuropsychological changes after cardiopulmonary bypass for coronary artery bypass grafting.Thorac Cardiovasc Surg， 1998，46：207-212.
18，Fogel W，Krieger D，Veith M，et al.Serum neuron-specific enolase as early predictor of outcome after cardiac arrest.Crit Care Med，1997，25：1133-1138.
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