A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛及重复治疗的剂量探讨
作者：刘春风 罗蔚峰 温仲明 包仕尧 吴秋义
单位：刘春风 罗蔚峰 温仲明 包仕尧(215004 苏州医学院附属第二医院神经内科)；吴秋义(张家港市第一人民医院)
关键词：偏侧面肌痉挛；A型肉毒毒素
江苏医药000510 【摘要】 目的 观察A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的效果及复发后两种剂量的治疗作用。方法 159例患者平均年龄56.4±12.6岁，病程0.5～20年。首次注射剂量每点2.5U，平均每位患者28±10U。复发后分2.5U和5U两种剂量组。结果 首次注射后154例全部缓解，完全缓解率达84%，药效持续时间19±6周。复发后5U治疗组药效持续时间较2.5U组长。多次注射后症状缓解时间未减少。副反应轻微短暂。结论 A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛作用肯定，复发后不同剂量均有效。
The research of botulinum toxin A in the treatment of hemifacial spasm and the dosage of reinjection
, 百拇医药
LIU Chunfeng，LU Weifeng，WEN Zhongming
(Department of Neurology，Second Hospital Affiliated to Suzhou Medical College，Suzhou, 215004)
【Abstract】 Objective The present study was carried out on the effect of botulinum toxin A treatment of hemifacil spasm and that of the two dosages in repetitive injection.Methods One hundred and fifty-nine patients aged 56.4±12.6 years had been suffering for 0.5～20 years from hemifacial spasm.Each position was injected 2.5U toxin A，and every patient received an average of 28±10U.The recrudescence patients received two doses of toxin A，2.5U and 5U.Results In all cases hemifacial spasm was abolished or markedly reduced.A total of 84% of patients had entirely improvement. Average duration of improvement lasted about 19±6 weeks after the initial treatment.The duration of improvement lasted longer in the 5U group than that in the 2.5U group.There was no change in the duration of effect over time with repeated treatments. Local side effects were mild and transient. Conclusion Botulinum toxin is an effective remedy for hemifacial spasm.Its effect does not diminish with repeated injections.
, 百拇医药
【Key words】 Hemifacial spasm Botulinum toxin A
偏侧面肌痉挛是最常见的局限性肌张力障碍，A型肉毒毒素局部注射治疗取得了良好的疗效。特别是国产A型肉毒毒素的问世，使更多的患者得到了治疗。但目前对A型肉毒毒素的治疗剂量，特别是复发的治疗剂量，尚无统一意见，为此我们观察了不同剂量的治疗作用。
资料和方法
一、对象：1997年2月～1999年3月间治疗面肌痉挛159例，其中男50例，女109例；年龄23～78岁，平均年龄56.4±12.6岁，病程6个月～20年。随访观察0.5～2.5年。均为药物、针炙、理疗等治疗无效者，其中19例为神经干阻滞，微血管减压术后复发者。其中接受A型肉毒毒素治疗2次72例，3次67例，4次29例。
二、方法：治疗前后按面肌痉挛强度分级。0级：无痉挛；1级：外部刺激引起轻度痉挛；2级：轻度，可见颤动，无功能障碍；3级：中度，痉挛明显，有轻微功能障碍；4级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作和生活。注射后第1个月每周随访1次，以后每月1次。使用兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素，为冷冻干燥结晶品，每瓶55～110U，置于低温冰箱保存，使用时用生理盐水稀释至所需浓度。根据病情于眼轮匝肌及面肌进行多点注射。常规选患侧上下睑的中内1/3、中外1/3处及外眦部颞侧眼轮匝肌共5点，注射点距睑缘3mm。此外面部中、下及颊部肌肉多点注射。首次治疗每注射点注射量为0.1ml，含A型肉毒毒素2.5U，有残存痉挛者2周后可追加注射。复发者可重复注射，随机选择接受不同剂量治疗的复发患者，分别为5U和2.5U，治疗时注射点与首次注射时相同。
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三、疗效判定标准：治疗后痉挛强度由2～4级降为0级者为完全缓解。由2～4级降为1～2级为明显缓解，由4级降为3级为部分缓解。
结果
面肌痉挛患者首次治疗时，每位患者平均接受A型肉毒毒素28±10U，159例患者均有不同程度缓解，其中完全缓解率达84%(129/154)，药效持续时间19±6周。复发患者中采用两种剂量注射后，也全部缓解。5U治疗组症状缓解的持续时间均较2.5U治疗组长，有统计学意义(P<0.01)，见表1。多次注射后疗效并未出现减弱。患者于注射A型肉毒毒素治疗后2小时～3天开始改善，大多在24小时后开始减轻，2～10天治疗作用达高峰。
表1 复发后不同剂量治疗症状缓解时间(周) 治疗剂量
第2次(n)
第3次(n)
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第4次(n)
2.5U
17±4(38)
18±5(27)
18±3(17)
5U
21±3(35)*
23±4(30)**
22±5(12)*
注：与2.5U治疗组比*P<0.05，**P<0.01
, 百拇医药
159例均无全身副反应，能继续参加日常工作。出现泪液增多，一过性视物模糊18例，眼睑下垂7例，眼睑闭合不全26例，面肌无力或原有面瘫加重18例。这些副反应轻微，持续时间短，在2～9周内可完全恢复。暴露性角膜炎1例，经抗感染等治疗而治愈。复发后治疗的两组之间副反应无明显差异。
讨论
A型肉毒毒素是厌氧梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌产生的一种嗜神经毒素，分子量约为150kD，由一重链和一轻链组成。重链具有与周围胆碱能神经高度选择性的结合位点，使该毒素进入突触，轻链具有神经元内作用，阻断乙酰胆碱的钙离子介导性释放，注射后在局部肌肉弥散，迅速与神经肌接头的胆碱能突触前受体结合，引起较持久的肌肉松弛作用，从而缓解肌肉痉挛[1]。但随着新的神经末梢的发芽和运动终板处的功能连接，神经传导和肌肉活动逐步恢复。A型肉毒毒素治疗面肌痉挛的疗效已得到肯定，其作用机制决定了它对痉挛的抑制作用是暂时的。大多数患者需要多次注射治疗，因此对治疗剂量的探讨也非常有必要。
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本组结果提示，A型肉毒毒素治疗面肌痉挛疗效确切。首次治疗后平均缓解持续时间在18周左右，这与国内及国外其他作者报告结果相近[2～5]，他们的缓解率为90%左右，持续时间在20周左右。
在复发患者是否应加大剂量，尚无统一意见。加拿大的一组多中心研究报告发现130例偏侧面肌痉挛，235例眼肌痉挛治疗后，仅2%面肌痉挛、11%的眼肌痉挛患者需加大剂量才能控制症状[6]。但国内无类似报告，为此我们观察了两种剂量治疗复发患者的结果。我们在资料完整的73例复发患者中采用不同剂量注射治疗后，症状均有缓解。5U治疗组症状缓解的持续时间均较2.5U治疗组长，有统计学意义(P<0.01～0.05)，但两组均有较好的疗效，平均持续时间在18周以上，不低于首次注射的效果。两组的副反应无明显差异。此外从我们结果看两种剂量多次注射后其疗效都未出现减弱。有人认为重复注射后由于抗体的产生或其它原因会使疗效减弱或消失，但发生率较低。Mauriello等[7]对50例接受肉毒毒素治疗患者进行了7年的随访，其中52%的患者仍在接受肉毒毒素治疗，并维持疗效；有3例患者分别在治疗6，4，3次后症状缓解而不需治疗。
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我们的结果表明在复发患者加大剂量后尽管疗效的持续时间有所延长，副反应也未增加，但原剂量仍有较好的疗效。因此在临床治疗中可根据病人的病情来选取合适的注射剂量。
参考文献
1，Schantz EJ，Jonsos EA.Properties and Use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine.Microbiol Reviews，1992，56：80-82.
2，戴壮，卢炜，吴哓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研究.中华眼科杂志，1993，29：144-145.
3，Chen RS，Lu CS，Tsai CH.Botulinum toxin A injection in the treatment of hemifacial spasm.Acta Neurol Scand， 1996，94：207.
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4，汤晓芙，万新华.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛.中华神经科杂志，1996，29：111-114.
5，Laskawi R，Ellies M，Drobik C，et al.Botulinum toxin treatment in patients with hemifacial spasm.Eur Arch Otorhinolaryngol， 1994，251：271-273.
6，Taylor JD，Kraft SP，Kazdan MS，et al.Treatment of blepharospasm and hemifacial spasm with botulinum A toxin：a Canadian multicentre study.Can J Ophthalmol， 1991，26：133-136.
7，Mauriello JA，Aljian J.Natural history of treatment of facial dyskinesias with botulinum toxin：a study of 50 consecutive patients over seven years.Clin Neuropharmacol， 1990，13：355-357.
(收稿：1999-09-20 修回：1999-11-09), 百拇医药
单位：刘春风 罗蔚峰 温仲明 包仕尧(215004 苏州医学院附属第二医院神经内科)；吴秋义(张家港市第一人民医院)
关键词：偏侧面肌痉挛；A型肉毒毒素
江苏医药000510 【摘要】 目的 观察A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的效果及复发后两种剂量的治疗作用。方法 159例患者平均年龄56.4±12.6岁，病程0.5～20年。首次注射剂量每点2.5U，平均每位患者28±10U。复发后分2.5U和5U两种剂量组。结果 首次注射后154例全部缓解，完全缓解率达84%，药效持续时间19±6周。复发后5U治疗组药效持续时间较2.5U组长。多次注射后症状缓解时间未减少。副反应轻微短暂。结论 A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛作用肯定，复发后不同剂量均有效。
The research of botulinum toxin A in the treatment of hemifacial spasm and the dosage of reinjection
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LIU Chunfeng，LU Weifeng，WEN Zhongming
(Department of Neurology，Second Hospital Affiliated to Suzhou Medical College，Suzhou, 215004)
【Abstract】 Objective The present study was carried out on the effect of botulinum toxin A treatment of hemifacil spasm and that of the two dosages in repetitive injection.Methods One hundred and fifty-nine patients aged 56.4±12.6 years had been suffering for 0.5～20 years from hemifacial spasm.Each position was injected 2.5U toxin A，and every patient received an average of 28±10U.The recrudescence patients received two doses of toxin A，2.5U and 5U.Results In all cases hemifacial spasm was abolished or markedly reduced.A total of 84% of patients had entirely improvement. Average duration of improvement lasted about 19±6 weeks after the initial treatment.The duration of improvement lasted longer in the 5U group than that in the 2.5U group.There was no change in the duration of effect over time with repeated treatments. Local side effects were mild and transient. Conclusion Botulinum toxin is an effective remedy for hemifacial spasm.Its effect does not diminish with repeated injections.
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【Key words】 Hemifacial spasm Botulinum toxin A
偏侧面肌痉挛是最常见的局限性肌张力障碍，A型肉毒毒素局部注射治疗取得了良好的疗效。特别是国产A型肉毒毒素的问世，使更多的患者得到了治疗。但目前对A型肉毒毒素的治疗剂量，特别是复发的治疗剂量，尚无统一意见，为此我们观察了不同剂量的治疗作用。
资料和方法
一、对象：1997年2月～1999年3月间治疗面肌痉挛159例，其中男50例，女109例；年龄23～78岁，平均年龄56.4±12.6岁，病程6个月～20年。随访观察0.5～2.5年。均为药物、针炙、理疗等治疗无效者，其中19例为神经干阻滞，微血管减压术后复发者。其中接受A型肉毒毒素治疗2次72例，3次67例，4次29例。
二、方法：治疗前后按面肌痉挛强度分级。0级：无痉挛；1级：外部刺激引起轻度痉挛；2级：轻度，可见颤动，无功能障碍；3级：中度，痉挛明显，有轻微功能障碍；4级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作和生活。注射后第1个月每周随访1次，以后每月1次。使用兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素，为冷冻干燥结晶品，每瓶55～110U，置于低温冰箱保存，使用时用生理盐水稀释至所需浓度。根据病情于眼轮匝肌及面肌进行多点注射。常规选患侧上下睑的中内1/3、中外1/3处及外眦部颞侧眼轮匝肌共5点，注射点距睑缘3mm。此外面部中、下及颊部肌肉多点注射。首次治疗每注射点注射量为0.1ml，含A型肉毒毒素2.5U，有残存痉挛者2周后可追加注射。复发者可重复注射，随机选择接受不同剂量治疗的复发患者，分别为5U和2.5U，治疗时注射点与首次注射时相同。
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三、疗效判定标准：治疗后痉挛强度由2～4级降为0级者为完全缓解。由2～4级降为1～2级为明显缓解，由4级降为3级为部分缓解。
结果
面肌痉挛患者首次治疗时，每位患者平均接受A型肉毒毒素28±10U，159例患者均有不同程度缓解，其中完全缓解率达84%(129/154)，药效持续时间19±6周。复发患者中采用两种剂量注射后，也全部缓解。5U治疗组症状缓解的持续时间均较2.5U治疗组长，有统计学意义(P<0.01)，见表1。多次注射后疗效并未出现减弱。患者于注射A型肉毒毒素治疗后2小时～3天开始改善，大多在24小时后开始减轻，2～10天治疗作用达高峰。
表1 复发后不同剂量治疗症状缓解时间(周) 治疗剂量
第2次(n)
第3次(n)
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第4次(n)
2.5U
17±4(38)
18±5(27)
18±3(17)
5U
21±3(35)*
23±4(30)**
22±5(12)*
注：与2.5U治疗组比*P<0.05，**P<0.01
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159例均无全身副反应，能继续参加日常工作。出现泪液增多，一过性视物模糊18例，眼睑下垂7例，眼睑闭合不全26例，面肌无力或原有面瘫加重18例。这些副反应轻微，持续时间短，在2～9周内可完全恢复。暴露性角膜炎1例，经抗感染等治疗而治愈。复发后治疗的两组之间副反应无明显差异。
讨论
A型肉毒毒素是厌氧梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌产生的一种嗜神经毒素，分子量约为150kD，由一重链和一轻链组成。重链具有与周围胆碱能神经高度选择性的结合位点，使该毒素进入突触，轻链具有神经元内作用，阻断乙酰胆碱的钙离子介导性释放，注射后在局部肌肉弥散，迅速与神经肌接头的胆碱能突触前受体结合，引起较持久的肌肉松弛作用，从而缓解肌肉痉挛[1]。但随着新的神经末梢的发芽和运动终板处的功能连接，神经传导和肌肉活动逐步恢复。A型肉毒毒素治疗面肌痉挛的疗效已得到肯定，其作用机制决定了它对痉挛的抑制作用是暂时的。大多数患者需要多次注射治疗，因此对治疗剂量的探讨也非常有必要。
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本组结果提示，A型肉毒毒素治疗面肌痉挛疗效确切。首次治疗后平均缓解持续时间在18周左右，这与国内及国外其他作者报告结果相近[2～5]，他们的缓解率为90%左右，持续时间在20周左右。
在复发患者是否应加大剂量，尚无统一意见。加拿大的一组多中心研究报告发现130例偏侧面肌痉挛，235例眼肌痉挛治疗后，仅2%面肌痉挛、11%的眼肌痉挛患者需加大剂量才能控制症状[6]。但国内无类似报告，为此我们观察了两种剂量治疗复发患者的结果。我们在资料完整的73例复发患者中采用不同剂量注射治疗后，症状均有缓解。5U治疗组症状缓解的持续时间均较2.5U治疗组长，有统计学意义(P<0.01～0.05)，但两组均有较好的疗效，平均持续时间在18周以上，不低于首次注射的效果。两组的副反应无明显差异。此外从我们结果看两种剂量多次注射后其疗效都未出现减弱。有人认为重复注射后由于抗体的产生或其它原因会使疗效减弱或消失，但发生率较低。Mauriello等[7]对50例接受肉毒毒素治疗患者进行了7年的随访，其中52%的患者仍在接受肉毒毒素治疗，并维持疗效；有3例患者分别在治疗6，4，3次后症状缓解而不需治疗。
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我们的结果表明在复发患者加大剂量后尽管疗效的持续时间有所延长，副反应也未增加，但原剂量仍有较好的疗效。因此在临床治疗中可根据病人的病情来选取合适的注射剂量。
参考文献
1，Schantz EJ，Jonsos EA.Properties and Use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine.Microbiol Reviews，1992，56：80-82.
2，戴壮，卢炜，吴哓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研究.中华眼科杂志，1993，29：144-145.
3，Chen RS，Lu CS，Tsai CH.Botulinum toxin A injection in the treatment of hemifacial spasm.Acta Neurol Scand， 1996，94：207.
, http://www.100md.com
4，汤晓芙，万新华.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛.中华神经科杂志，1996，29：111-114.
5，Laskawi R，Ellies M，Drobik C，et al.Botulinum toxin treatment in patients with hemifacial spasm.Eur Arch Otorhinolaryngol， 1994，251：271-273.
6，Taylor JD，Kraft SP，Kazdan MS，et al.Treatment of blepharospasm and hemifacial spasm with botulinum A toxin：a Canadian multicentre study.Can J Ophthalmol， 1991，26：133-136.
7，Mauriello JA，Aljian J.Natural history of treatment of facial dyskinesias with botulinum toxin：a study of 50 consecutive patients over seven years.Clin Neuropharmacol， 1990，13：355-357.
(收稿：1999-09-20 修回：1999-11-09), 百拇医药