局部热疗与肿瘤免疫
作者：辛红
单位：辛红(海军总医院超声科 邮政编码 100037)
关键词：
北京医学000515 一些病人在感染以及发热后肿瘤自然消退，这种现象很早就引起了人们的兴趣，人们推测发热可能引起机体免疫的正向调节[1]。随着测温、加温及控温技术的不断改善，热疗已成为继手术、放疗、化疗之后的又一重要治疗手段，应用于肿瘤的治疗。在热疗过程中，宿主免疫系统的反应及其对抑制肿瘤所起的作用，越来越受到人们的重视。
一、热疗抑瘤过程中免疫系统的作用
自20世纪60年代起，随着热疗治疗肿瘤的不断推广，机体免疫反应在肿瘤热疗中所起的作用引起了许多学者的兴趣。Shah等[2]将VX2肿瘤接种到兔的左侧肢体后进行局部射频热疗，17天后，动物体内仍有活的肿瘤细胞，80天后，70%的肿瘤完全消退，检测其对肿瘤提取物及对二硝基氯苯的皮肤迟发超敏反应明显增强，同样方法加热右侧肢体正常肌肉，与未行热疗组相比肿瘤未得到控制。由此看来，热疗效果不仅在于高热直接杀死肿瘤细胞，机体免疫状态的改变也对消灭肿瘤起着重要作用。异位效应的发现，进一步证实了免疫在热疗中所起的作用。Strauss将肿瘤移植到兔的双侧睾丸，并发生腹腔转移，用电凝法加热一侧睾丸，不但该侧的肿瘤消退，对侧肿瘤及腹腔转移灶也消退，更有意义的是加热腹腔转移灶，也可导致睾丸原发灶肿瘤消退[1]。Stehlin等[3]在用热灌注法治疗肢体黑色素瘤过程中，观察到了患者躯干多发转移灶的消退。有人进一步发现对患者肉瘤和黑色素瘤等行有效热疗后，转移癌发生率降低。对肿瘤原发灶实行有效的热疗，不但原发灶消退，转移灶也随之消失，或对转移灶行有效热疗，原发灶也消失，这就是肿瘤治疗中的异位效应(abscopal effect)。在以后的多次实验和临床实践中，这种现象得到充分证实。异位效应使人们认识到对肿瘤原发灶行有效热疗后转移灶之所以能消退，一定有机体免疫反应的参与，并起了重要作用。
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为了证明局部热疗后肿瘤消退与机体免疫反应的增强确实有关，许多学者用破坏动物免疫系统的方法进行了反证。Alfier等[4]将Meth-A肿瘤移植到小鼠腿部，7天后行局部水浴加热，到120天计算小鼠存活率达100%。若先对小鼠行全身X线照射，破坏免疫系统，再行同样热疗，小鼠存活率为0。从热疗后存活小鼠的脾提取T淋巴细胞，注射到因X线照射免疫受损的小鼠体内，小鼠存活率升至91%；若将T淋巴细胞换为血清，则小鼠存活率为0。在热疗后存活小鼠血清内未检测到抗肿瘤抗体，说明热疗后机体免疫特别是细胞免疫在抗肿瘤中起决定作用。单核巨噬系统是免疫系统的重要组成部分，二氧化硅能特异性的破坏巨噬细胞的功能。Shah[5]给荷瘤大鼠注射二氧化硅后行水浴局部热疗，与未注射二氧化硅组比较，治愈率由71%下降至43%，明显低于单纯热疗组。Taradi等[6]将足部种植纤维肉瘤的小鼠行局部热疗，肿瘤生长得到控制；另一组荷瘤小鼠在治疗前注射一种免疫球蛋白，破坏NK细胞功能，再行上述治疗，却无法有效抑制肿瘤生长，从而证明NK细胞在热疗过程中的确起到了抗肿瘤作用。由此看来，免疫系统在热疗抑瘤过程中起重要作用是毫无疑问的，有效的热疗可以抵抗肿瘤原发灶与转移灶的生长，如果免疫系统受到破坏，或不能接受有效的刺激，则热疗效果差。
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二、局部热疗引起的机体免疫变化
许多研究表明肿瘤宿主免疫功能的改变，主要表现为细胞免疫功能的下降，热疗后宿主抗肿瘤的效应主要表现为细胞免疫增强。T淋巴细胞和NK细胞的比例及功能变化与肿瘤的发展扩散有明显的相关性。以CD4/CD8细胞比值为中心的免疫调节理论是机体维持免疫平衡的中心环节，CD4/CD8比值若发生紊乱，则提示肿瘤宿主免疫功能低下[7]。NK细胞对各种癌细胞有直接杀伤作用，还对侵犯血管而造成转移的肿瘤细胞产生强大的杀伤作用，从而阻止肿瘤的扩散。大多数学者认为全身热疗导致机体免疫的抑制，适当的局部热疗则能提高机体免疫力。局部热疗对免疫系统的作用主要表现在增强T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的细胞免疫力。
80年代以后，随着免疫检测技术的不断提高，一些学者对肿瘤热疗前后的免疫指标进行了定量观察。Shen等[8]给小鼠肢体接种LLC肿瘤，并发生肺转移，将小鼠分组后，一组注射IL-2，另一组注射IL-2加局部热疗。治疗后IL-2加局部热疗组小鼠肿瘤体积明显缩小，肺转移灶明显减少，平均存活时间明显延长，和单纯IL-2组比较有显著性差异。用流式细胞仪检测脾淋巴细胞CD4/CD8比值为1.62，达到正常小鼠的水平。作者认为热疗明显增强了抗肿瘤作用，且CD4/CD8比值的恢复在宿主抗肿瘤免疫中起了重要作用。Stawarz等[9]观察了15例晚期前列腺癌患者，均有细胞免疫的下降，CD4/CD8比值2.1，明显低于正常人和前列腺增生患者。对这些前列腺癌患者给予经直肠微波热疗，热疗后CD4/CD8比值升至2.5，明显高于治疗前，且微波热疗后肿瘤完全消退或部分消退。临床效果较好的病人，NK活性平均增加41%，明显高于对热疗反应不佳的患者。单根法等[10]利用微波治疗仪对一组恶性肿瘤病人进行热疗，结果显示NK细胞活性的回升与手术切除组一样明显，而该方法的直接热效应只能使部分肿瘤变性坏死，证明微波热疗不仅减少了肿瘤负荷，且有刺激机体免疫的效应。胡永成等[11]将LLC肿瘤接种于小鼠肢体并发生肺转移，用水浴局部加热肿瘤，结果证实43～45℃热疗可有效控制原发灶生长及转移的发生，且热疗后NK活性有显著升高。另外还有一些学者[12]报道，热疗后巨噬细胞活性的增加，对机体的抗肿瘤免疫也起到了重要作用。钟敏对乳腺癌小鼠进行微波热凝固处理后观察脾细胞IL-2、IL-2R和SI等指标，结果局部热疗对荷瘤鼠免疫功能的进行性下降有抑制作用，在局部热疗后15天各免疫指标均显著高于未行热疗组。关于体液免疫的作用，多数学者认为其在热疗后的机体抗肿瘤免疫中并不重要。
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三、热疗促进机体免疫反应的机理
热疗促进肿瘤宿主免疫反应的机理，目前尚未准确阐明，但随着热疗在肿瘤治疗中的推广，各国学者已开展了多项研究工作，从不同途径阐述热疗促进免疫反应的机理，目前认为主要有以下几种可能性：①热疗后肿瘤仍留在体内，但已引起部分或全部肿瘤的变性坏死，在一定程度上解除了肿瘤负荷，消除了体内肿瘤免疫抑制因子的来源，使肿瘤和宿主的优势对比发生改变，利于恢复宿主的免疫功能。②Strauss总结前人经验，提出热疗后肿瘤细胞变性坏死的分解产物被机体吸收，作为抗原刺激机体的免疫系统，产生免疫力，对抗肿瘤。这一观点已普遍为大家所接受，许多实验和临床研究都支持这个观点[1]。Santini等[13]用微波照射过的B16黑色素瘤细胞接种小鼠后，检测小鼠血清中的免疫球蛋白，比未用微波处理组高，同时处理组小鼠的生存时间明显高于对照组，作者认为微波加热可引起瘤细胞结构的改变，其抗原性增强，使宿主的免疫反应得以提高。③加温是一种损伤性的物理因素，会引起炎症反应，有人认为炎症反应刺激了机体免疫，是抗肿瘤的防御机制之一。Crile的实验证实，若给荷瘤小鼠行热疗前预先短时受热，热疗后炎症反应可大大减轻，但肿瘤治愈率却明显下降。而给肿瘤内注射血清素，增强炎症反应，热疗后治愈率明显上升[1]。有人[14]在肿瘤热疗后行组织学检查，发现坏死灶周围有大量的淋巴细胞浸润，说明有广泛的炎性反应存在，并对消灭肿瘤起重要作用。④热疗可以促进肿瘤组织合成热休克蛋白(HSP)。HSP可以刺激机体免疫系统，增强抗肿瘤免疫功能。有人[1，5]从肿瘤细胞中提取HSP注射给小鼠，小鼠的细胞毒T细胞活化增强，并且对再次接种的同种肿瘤产生免疫力。90年代以来有关HSP的研究已引起了人们越来越多的关注。⑤细胞表面负电荷高是癌细胞的重要特性之一。癌细胞表面负电荷的增加，可导致细胞接触抑制消失，从而促进癌细胞的增殖和转移。适度的加温可使癌细胞表面负电荷不可逆降低，能使癌细胞增殖减慢，转移减少，并且有助于免疫细胞接触而吞噬癌细胞[16]。⑥还有学者[17]认为热疗可以刺激细胞因子的生成，通过细胞因子网络的调节作用，增强机体免疫力。体外热疗比体内热疗较难灭活肿瘤，缺乏细胞因子网络的调节是一个重要因素。
, 百拇医药
宿主和肿瘤的关系是一种动态关系，热疗不能简单地被视为一种物理影响，重要之处在于打破了肿瘤与宿主之间的动态平衡，刺激了机体免疫，发挥对抗肿瘤的作用。关于热疗与肿瘤免疫之间的关系，有待人们进行更加深入的研究。
(本文承蒙董宝玮教授审校，特此致谢!)
参 考 文 献
1，Dickson JA,Shan SA.Immunologic aspects of hyperthermia.Storm FK ed.Hyperthermia in cancer therpy.Boston:Hall Mal,1983:487～543.
2，Shah SA,Dickson JA.Effect of hyperthermia on the immunocompetence of VX2 tumor-bearing rabbits.Cancer Res,1978,38:3523.
, 百拇医药
3，Stehlin JS,Giovanella BC,Ipolyi PD,et al.Results of hyperthermia perfusion for melanoma of the extremities.Surgery Gynecilogy & Obstetrics,1975,140:339.
4，Alfieri AA,Hahn EW,Kim JH.Role of cell-mediated immunity in tumor eradication by hyperthermia.Cancer Res,1981,41:1301.
5，Shah SA.Participation of the immune system in regression of a rat Mc7 sarcoma by hyperthermia.Cancer Res,1981,41:1742.
, 百拇医药
6，Taradi M,Urane M,Taradi SK,et al.Augmentation of mouse natural killer cell activity by combined hyperthermia and streptococcal preparation,OK-432(Picibanil) treatment.Int J Hyperthermia,1991,7:653.
7，郭亚军，吴孟超，刘广洛，等.原发性肝细胞癌患者外周血T细胞亚群，自然杀伤细胞，抗体依赖细胞毒效应改变及其临床意义.上海医学，1989，12：139.
8，Shen RN,Lu L,Wu B,et al.Effects of interleukin 2 treatment combined with Local hyperthermia in mice inoculated with Lewis lung carcinoma cells.Cancer Res,1990,50:5027.
, 百拇医药
9，Stawarz B,Zintinski H,Szmigielski S,et al.Transrectal hyperthermia as palliative treatment for advanced adenocarcinoma of prostate and studies of cell mediated immunity.Urology,1995,41:548.
10，单根法，隆桂麟，李国庆，等.微波组织凝固治疗恶性肿瘤的免疫学研究.上海第二医科大学学报，1988，8：329.
11，胡永成，王继芳，卢世壁.肿瘤局部热疗后自然杀伤细胞活性变化及对肺转移影响的实验研究.中华医学杂志，1996，76：582.
12，钟 敏，宁竹之，刘本禄.微波热凝固对肿瘤杀伤及免疫效应的实验研究.中华理疗杂志，1997，20：16.
, 百拇医药
13，Santini R,Hosni M,Douss T,et al.Increasing antigenecity of B16 melanoma cell fraction with microwave hyperthermia.J Microwave Power,1986,19:41.
14，Lyng H,Monge OR,Bohler PJ,et al.Relationships between thermal dose and heat-nduced tissue and vascular damage after thermoradiotherapy of locally advanced breast carcinoma.Int J Hyperthermia,1991,7:403.
15，Blachere NE,Udono H,Janetzki S,et al.Heat shock protein vaccines against cancer.J Immuno Ther,1993,14:352.
, 百拇医药
16，郑正炯，徐漱蕙，鲍侍登.温度(44～45℃)对MGc80-3人胃腺癌细胞表面电荷的影响.生物化学与生物物理进展，1986，6：27.
17，Dowing JF,Martinez-Valdez H,Elizondo RS,et al.Hyperthermia in humans enhances inteferon-r synthesis and alters the peripheral lymphocyte population.Journal of Inteferon Res,1988,8:143.
收稿：1999-05-07
修回：1999-11-27, 百拇医药
单位：辛红(海军总医院超声科 邮政编码 100037)
关键词：
北京医学000515 一些病人在感染以及发热后肿瘤自然消退，这种现象很早就引起了人们的兴趣，人们推测发热可能引起机体免疫的正向调节[1]。随着测温、加温及控温技术的不断改善，热疗已成为继手术、放疗、化疗之后的又一重要治疗手段，应用于肿瘤的治疗。在热疗过程中，宿主免疫系统的反应及其对抑制肿瘤所起的作用，越来越受到人们的重视。
一、热疗抑瘤过程中免疫系统的作用
自20世纪60年代起，随着热疗治疗肿瘤的不断推广，机体免疫反应在肿瘤热疗中所起的作用引起了许多学者的兴趣。Shah等[2]将VX2肿瘤接种到兔的左侧肢体后进行局部射频热疗，17天后，动物体内仍有活的肿瘤细胞，80天后，70%的肿瘤完全消退，检测其对肿瘤提取物及对二硝基氯苯的皮肤迟发超敏反应明显增强，同样方法加热右侧肢体正常肌肉，与未行热疗组相比肿瘤未得到控制。由此看来，热疗效果不仅在于高热直接杀死肿瘤细胞，机体免疫状态的改变也对消灭肿瘤起着重要作用。异位效应的发现，进一步证实了免疫在热疗中所起的作用。Strauss将肿瘤移植到兔的双侧睾丸，并发生腹腔转移，用电凝法加热一侧睾丸，不但该侧的肿瘤消退，对侧肿瘤及腹腔转移灶也消退，更有意义的是加热腹腔转移灶，也可导致睾丸原发灶肿瘤消退[1]。Stehlin等[3]在用热灌注法治疗肢体黑色素瘤过程中，观察到了患者躯干多发转移灶的消退。有人进一步发现对患者肉瘤和黑色素瘤等行有效热疗后，转移癌发生率降低。对肿瘤原发灶实行有效的热疗，不但原发灶消退，转移灶也随之消失，或对转移灶行有效热疗，原发灶也消失，这就是肿瘤治疗中的异位效应(abscopal effect)。在以后的多次实验和临床实践中，这种现象得到充分证实。异位效应使人们认识到对肿瘤原发灶行有效热疗后转移灶之所以能消退，一定有机体免疫反应的参与，并起了重要作用。
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为了证明局部热疗后肿瘤消退与机体免疫反应的增强确实有关，许多学者用破坏动物免疫系统的方法进行了反证。Alfier等[4]将Meth-A肿瘤移植到小鼠腿部，7天后行局部水浴加热，到120天计算小鼠存活率达100%。若先对小鼠行全身X线照射，破坏免疫系统，再行同样热疗，小鼠存活率为0。从热疗后存活小鼠的脾提取T淋巴细胞，注射到因X线照射免疫受损的小鼠体内，小鼠存活率升至91%；若将T淋巴细胞换为血清，则小鼠存活率为0。在热疗后存活小鼠血清内未检测到抗肿瘤抗体，说明热疗后机体免疫特别是细胞免疫在抗肿瘤中起决定作用。单核巨噬系统是免疫系统的重要组成部分，二氧化硅能特异性的破坏巨噬细胞的功能。Shah[5]给荷瘤大鼠注射二氧化硅后行水浴局部热疗，与未注射二氧化硅组比较，治愈率由71%下降至43%，明显低于单纯热疗组。Taradi等[6]将足部种植纤维肉瘤的小鼠行局部热疗，肿瘤生长得到控制；另一组荷瘤小鼠在治疗前注射一种免疫球蛋白，破坏NK细胞功能，再行上述治疗，却无法有效抑制肿瘤生长，从而证明NK细胞在热疗过程中的确起到了抗肿瘤作用。由此看来，免疫系统在热疗抑瘤过程中起重要作用是毫无疑问的，有效的热疗可以抵抗肿瘤原发灶与转移灶的生长，如果免疫系统受到破坏，或不能接受有效的刺激，则热疗效果差。
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二、局部热疗引起的机体免疫变化
许多研究表明肿瘤宿主免疫功能的改变，主要表现为细胞免疫功能的下降，热疗后宿主抗肿瘤的效应主要表现为细胞免疫增强。T淋巴细胞和NK细胞的比例及功能变化与肿瘤的发展扩散有明显的相关性。以CD4/CD8细胞比值为中心的免疫调节理论是机体维持免疫平衡的中心环节，CD4/CD8比值若发生紊乱，则提示肿瘤宿主免疫功能低下[7]。NK细胞对各种癌细胞有直接杀伤作用，还对侵犯血管而造成转移的肿瘤细胞产生强大的杀伤作用，从而阻止肿瘤的扩散。大多数学者认为全身热疗导致机体免疫的抑制，适当的局部热疗则能提高机体免疫力。局部热疗对免疫系统的作用主要表现在增强T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的细胞免疫力。
80年代以后，随着免疫检测技术的不断提高，一些学者对肿瘤热疗前后的免疫指标进行了定量观察。Shen等[8]给小鼠肢体接种LLC肿瘤，并发生肺转移，将小鼠分组后，一组注射IL-2，另一组注射IL-2加局部热疗。治疗后IL-2加局部热疗组小鼠肿瘤体积明显缩小，肺转移灶明显减少，平均存活时间明显延长，和单纯IL-2组比较有显著性差异。用流式细胞仪检测脾淋巴细胞CD4/CD8比值为1.62，达到正常小鼠的水平。作者认为热疗明显增强了抗肿瘤作用，且CD4/CD8比值的恢复在宿主抗肿瘤免疫中起了重要作用。Stawarz等[9]观察了15例晚期前列腺癌患者，均有细胞免疫的下降，CD4/CD8比值2.1，明显低于正常人和前列腺增生患者。对这些前列腺癌患者给予经直肠微波热疗，热疗后CD4/CD8比值升至2.5，明显高于治疗前，且微波热疗后肿瘤完全消退或部分消退。临床效果较好的病人，NK活性平均增加41%，明显高于对热疗反应不佳的患者。单根法等[10]利用微波治疗仪对一组恶性肿瘤病人进行热疗，结果显示NK细胞活性的回升与手术切除组一样明显，而该方法的直接热效应只能使部分肿瘤变性坏死，证明微波热疗不仅减少了肿瘤负荷，且有刺激机体免疫的效应。胡永成等[11]将LLC肿瘤接种于小鼠肢体并发生肺转移，用水浴局部加热肿瘤，结果证实43～45℃热疗可有效控制原发灶生长及转移的发生，且热疗后NK活性有显著升高。另外还有一些学者[12]报道，热疗后巨噬细胞活性的增加，对机体的抗肿瘤免疫也起到了重要作用。钟敏对乳腺癌小鼠进行微波热凝固处理后观察脾细胞IL-2、IL-2R和SI等指标，结果局部热疗对荷瘤鼠免疫功能的进行性下降有抑制作用，在局部热疗后15天各免疫指标均显著高于未行热疗组。关于体液免疫的作用，多数学者认为其在热疗后的机体抗肿瘤免疫中并不重要。
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三、热疗促进机体免疫反应的机理
热疗促进肿瘤宿主免疫反应的机理，目前尚未准确阐明，但随着热疗在肿瘤治疗中的推广，各国学者已开展了多项研究工作，从不同途径阐述热疗促进免疫反应的机理，目前认为主要有以下几种可能性：①热疗后肿瘤仍留在体内，但已引起部分或全部肿瘤的变性坏死，在一定程度上解除了肿瘤负荷，消除了体内肿瘤免疫抑制因子的来源，使肿瘤和宿主的优势对比发生改变，利于恢复宿主的免疫功能。②Strauss总结前人经验，提出热疗后肿瘤细胞变性坏死的分解产物被机体吸收，作为抗原刺激机体的免疫系统，产生免疫力，对抗肿瘤。这一观点已普遍为大家所接受，许多实验和临床研究都支持这个观点[1]。Santini等[13]用微波照射过的B16黑色素瘤细胞接种小鼠后，检测小鼠血清中的免疫球蛋白，比未用微波处理组高，同时处理组小鼠的生存时间明显高于对照组，作者认为微波加热可引起瘤细胞结构的改变，其抗原性增强，使宿主的免疫反应得以提高。③加温是一种损伤性的物理因素，会引起炎症反应，有人认为炎症反应刺激了机体免疫，是抗肿瘤的防御机制之一。Crile的实验证实，若给荷瘤小鼠行热疗前预先短时受热，热疗后炎症反应可大大减轻，但肿瘤治愈率却明显下降。而给肿瘤内注射血清素，增强炎症反应，热疗后治愈率明显上升[1]。有人[14]在肿瘤热疗后行组织学检查，发现坏死灶周围有大量的淋巴细胞浸润，说明有广泛的炎性反应存在，并对消灭肿瘤起重要作用。④热疗可以促进肿瘤组织合成热休克蛋白(HSP)。HSP可以刺激机体免疫系统，增强抗肿瘤免疫功能。有人[1，5]从肿瘤细胞中提取HSP注射给小鼠，小鼠的细胞毒T细胞活化增强，并且对再次接种的同种肿瘤产生免疫力。90年代以来有关HSP的研究已引起了人们越来越多的关注。⑤细胞表面负电荷高是癌细胞的重要特性之一。癌细胞表面负电荷的增加，可导致细胞接触抑制消失，从而促进癌细胞的增殖和转移。适度的加温可使癌细胞表面负电荷不可逆降低，能使癌细胞增殖减慢，转移减少，并且有助于免疫细胞接触而吞噬癌细胞[16]。⑥还有学者[17]认为热疗可以刺激细胞因子的生成，通过细胞因子网络的调节作用，增强机体免疫力。体外热疗比体内热疗较难灭活肿瘤，缺乏细胞因子网络的调节是一个重要因素。
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宿主和肿瘤的关系是一种动态关系，热疗不能简单地被视为一种物理影响，重要之处在于打破了肿瘤与宿主之间的动态平衡，刺激了机体免疫，发挥对抗肿瘤的作用。关于热疗与肿瘤免疫之间的关系，有待人们进行更加深入的研究。
(本文承蒙董宝玮教授审校，特此致谢!)
参 考 文 献
1，Dickson JA,Shan SA.Immunologic aspects of hyperthermia.Storm FK ed.Hyperthermia in cancer therpy.Boston:Hall Mal,1983:487～543.
2，Shah SA,Dickson JA.Effect of hyperthermia on the immunocompetence of VX2 tumor-bearing rabbits.Cancer Res,1978,38:3523.
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3，Stehlin JS,Giovanella BC,Ipolyi PD,et al.Results of hyperthermia perfusion for melanoma of the extremities.Surgery Gynecilogy & Obstetrics,1975,140:339.
4，Alfieri AA,Hahn EW,Kim JH.Role of cell-mediated immunity in tumor eradication by hyperthermia.Cancer Res,1981,41:1301.
5，Shah SA.Participation of the immune system in regression of a rat Mc7 sarcoma by hyperthermia.Cancer Res,1981,41:1742.
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6，Taradi M,Urane M,Taradi SK,et al.Augmentation of mouse natural killer cell activity by combined hyperthermia and streptococcal preparation,OK-432(Picibanil) treatment.Int J Hyperthermia,1991,7:653.
7，郭亚军，吴孟超，刘广洛，等.原发性肝细胞癌患者外周血T细胞亚群，自然杀伤细胞，抗体依赖细胞毒效应改变及其临床意义.上海医学，1989，12：139.
8，Shen RN,Lu L,Wu B,et al.Effects of interleukin 2 treatment combined with Local hyperthermia in mice inoculated with Lewis lung carcinoma cells.Cancer Res,1990,50:5027.
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9，Stawarz B,Zintinski H,Szmigielski S,et al.Transrectal hyperthermia as palliative treatment for advanced adenocarcinoma of prostate and studies of cell mediated immunity.Urology,1995,41:548.
10，单根法，隆桂麟，李国庆，等.微波组织凝固治疗恶性肿瘤的免疫学研究.上海第二医科大学学报，1988，8：329.
11，胡永成，王继芳，卢世壁.肿瘤局部热疗后自然杀伤细胞活性变化及对肺转移影响的实验研究.中华医学杂志，1996，76：582.
12，钟 敏，宁竹之，刘本禄.微波热凝固对肿瘤杀伤及免疫效应的实验研究.中华理疗杂志，1997，20：16.
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13，Santini R,Hosni M,Douss T,et al.Increasing antigenecity of B16 melanoma cell fraction with microwave hyperthermia.J Microwave Power,1986,19:41.
14，Lyng H,Monge OR,Bohler PJ,et al.Relationships between thermal dose and heat-nduced tissue and vascular damage after thermoradiotherapy of locally advanced breast carcinoma.Int J Hyperthermia,1991,7:403.
15，Blachere NE,Udono H,Janetzki S,et al.Heat shock protein vaccines against cancer.J Immuno Ther,1993,14:352.
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16，郑正炯，徐漱蕙，鲍侍登.温度(44～45℃)对MGc80-3人胃腺癌细胞表面电荷的影响.生物化学与生物物理进展，1986，6：27.
17，Dowing JF,Martinez-Valdez H,Elizondo RS,et al.Hyperthermia in humans enhances inteferon-r synthesis and alters the peripheral lymphocyte population.Journal of Inteferon Res,1988,8:143.
收稿：1999-05-07
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