泼尼松加间断环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病
作者：沈颖 张毓文
单位：沈颖(首都医科大学附属北京儿童医院 邮政编码 100045)；张毓文(首都医科大学附属北京儿童医院 邮政编码 100045)
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；泼尼松
北京医学000510 【摘要】 目的 观察31例小儿难治性肾病综合征(NRS)患儿接受大剂量环磷酰胺(CTX)间断静脉冲击的近期疗效。方法 CTX每月一次，每次500mg/m2，静脉给药，连续≥6次，累积量≤185mg/kg。结果 27例完全缓解，总有效率87.1%。出现胃肠道反应和肝功能异常各5例，分别占16.1%。结论 大剂量CTX静脉冲击治疗小儿RNS近期疗效较好，副反应少。
Intermittent intravenous cyclophosphamide therapy for children's
, 百拇医药
refractory nephrotic syndrome
Shen Ying Zhang Yuwen
(Beijing Children's Hospital,Beijing 100045)
【Abstract】 Objective The curative effect of intermittent intravenous cyclophosphamide (CTX) on refractory nephrotic syndrome (RNS) in 31 children was observed.Methods CTX was used in 0.5g/m2 by intravenous instillation once per month,at least 6 times in succession with a cumulative volume less than 185mg/kg.Results Twenty-seven of the 31 patients were alleviated,5 patients got gastro-intestinal reaction and 5 patients were found with abnormal liver function.Conclusions This paper shows that large dosage of intermittent intravenous cyclophosphamide therapy is effective in the treatment of RNS in children.
, 百拇医药
【Key words】 Nephrotic syndrome Cyclophosphamide Prednisone
儿童难治性肾病(RNS)的治疗有一定的困难，细胞毒性药物往往有效。环磷酰胺(CTX)是细胞毒性药物中首选的药物，以往应用口服CTX疗效并不理想，且副作用较多[1]。自1986年以来，临床上广泛应用CTX间断冲击疗法治疗狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等继发性肾脏疾病，不仅疗效显著，副反应也比口服明显减少[2]。近年来，静脉滴注CTX也开始用于RNS的治疗，为寻找疗效好、副反应少的治疗方法，我们综合了国内外用药经验，用CTX间断冲击治疗31例RNS患儿，取得良好的近期效果，现报告如下。
材料和方法
1.病例选择：1994年1月～1997年2月于本科住院或门诊的难治性肾病患儿均符合NS诊断与分类标准[3]，7例患儿在冲击1～5次后失访，2例因胃肠反应严重和肝功能损害在冲击2次后停用。故完成疗程的RNS患儿31例，男25例，女6例，年龄2～13岁。其中单纯性肾病27例，肾炎性肾病4例，全部病例在CTX冲击前均未曾用过CTX或其他任何细胞毒性药物，CTX冲击前均经足量泼尼松诱导治疗(2mg*kg-1/d)，平均疗程17.5个月(2～54个月)，对皮质类激素治疗表现耐药10例，多次反复后不再耐受大剂量激素用药21例。
, 百拇医药
2.治疗方法：CTX 500mg/m2溶于10%葡萄糖100～200ml中静脉滴注，每月一次，连续6～13次(平均6.8次)，累积CTX总剂量85～185mg/kg(平均127.2mg/kg)。冲击当日给予水化措施，并嘱患儿多饮水，勤排尿，每月CTX冲击前查血常规、尿常规及肝肾功能，根据白细胞总数及肝功能调整剂量和间隔时间。治疗期间原激素逐渐减量。
3.观察指标：有效：尿蛋白转阴、血生化指标恢复正常，水肿消失，尿量正常，并持续3个月以上；无效：上述指标无改善。
结 果
1.疗效观察：观察8～49个月，平均18.9个月。31例中有27例得到了缓解，其中14例在冲击1～3次后尿蛋白转阴；10例冲击4～6次后尿蛋白转阴；3例冲击7～13次尿蛋白转阴，平均尿蛋白转阴时间3.7个月。4例在CTX应用过程中反复1次，反复时间为冲击的第4次(2例)和第5次(2例)，诱因分别为上呼吸道感染(3例)和泌尿系感染(1例)，经抗感染治疗1周后缓解。4例未缓解，2例是肾炎性肾病，2例是单纯性肾病，总有效率达87.1%(27/31例)。
, 百拇医药
2.追踪观察全部病例在接受CTX冲击6～13次停药后随访3～44个月(平均13.8个月)，26例持续缓解，1例在停药1个月后复发。2例于冲击前做肾活检，1例微小病变型，经静脉滴注CTX冲击后持续缓解；1例系膜增生性肾小球肾炎并有肾小球硬化、系膜区有IgA沉积，未能缓解。
3.CTX剂量、疗程与副反应：在CTX冲击过程中，5例出现恶心、呕吐及胃肠不适，发生在冲击的当日及2天内，经用维生素B6和恩丹西酮等治疗症状消失；5例肝功能异常，分别发生在冲击1次(2例)、2次、4次和5次后GPT增高，经过保肝治疗1～4个月恢复正常，继续完成静脉滴注CTX疗程。未见脱发、出血性膀胱炎、严重感染及外周血白细胞下降至4.0×109/L以下者。
讨 论
CTX治疗小儿RNS已有30多年历史，经典用药方案推荐每天2～3mg/kg口服，8～12周，或静脉注射4～5mg/kg，隔日1次。此法虽可提高对激素治疗的敏感性，延长NS的缓解期，减少复发率，但脱发、血尿、血白细胞下降、感染及性腺损害等副作用也较为常见[4，5]。随着近年来CTX冲击疗法治疗狼疮性肾炎的成功，我们在参考CTX冲击治疗狼疮性肾炎的实践基础上将CTX剂量改为每次500mg/m2，每月1次×6个月，试用于小儿RNS，其目的在于提供最大的治疗效果和最小毒性。
, http://www.100md.com
通过本研究方案表明：①CTX每月一次冲击治疗小儿RNS可显著提高激素耐药病例的缓解率。本组患儿总有效率达87%，显效时间多在2～4次冲击后，尿蛋白转阴的中位数是120天，比Elhence报道[6]的274.3天短154天。②未能缓解4例中肾炎性肾病和单纯性肾病各2例，占肾炎性肾病的50%、单纯性肾病的5.7%。说明单纯性肾病的难治型肾病对CTX冲击的效果要好于肾炎性肾病。③27例的缓解患儿停药后随访观察平均12.9个月，最长43个月，除1例在停药1个月后复发外，其余均持续缓解。因此，CTX每月一次冲击疗法可显著提高对激素耐药病例的缓解率和降低小儿RNS的反复和复发。④本组患儿26例(84%)用药30天后可安全接受下一疗程用药，5例肝功能异常者经保肝治疗后也继续完成全疗程，肝功能损伤似与CTX累积量无关，但与Elhence报道[6]无明显肝功能损害不同。有5例(16%)患儿在冲击当日有轻度胃肠道反应，经对症处理后消失。我院1984年曾总结了10年间应用CTX治疗小儿RNS，其中静脉给药34例，每次5～15mg/kg，每周2～3次，用药5～15次。 9例出现副作用，表现有全血细胞降低、出血性膀胱炎和严重感染。与其相比，本治疗方案CTX 500mg/m2，总累积量平均127.2mg/kg，最高才185mg/kg，故累积量小且用药实际上是分散为每月1天，用量远远低于传统应用CTX总量(200～250mg/kg)，因而副作用小，无一例出现外周血白细胞低下、出血性膀胱炎和严重感染，但肝功能损害较为突出。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，诸福棠，吴瑞萍，胡亚美主编.实用儿科学.下册.第4版.北京：人民卫生出版社.1985：512.
2，Austin HA,Klippel JH,Balow JE,et al.Therapy of lupu nephritis:controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs.New Engl J Med,1986,314:614.
3，姜新猷，陈荣华，王宝琳.《关于肾小球疾病临床分类和治疗的建议》的修订意见.中华儿科杂志，1981，19：241.
4，姜新猷.环磷酰胺冲击疗法治疗小儿难治性肾病综合征.临床儿科杂志，1993，11：229.
5，李永柏，沈 锦，张恒京，等.环磷酰胺两种用药方案治疗肾病综合征的对比研究.中华儿科杂志，1993，31：215.
6，Elhence R,Gulati SJ,Kher VJ,et al.Intravenous pulse cyclophosphamide-a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic.Pediatr Nephrol,1994,8:1.
收稿：1998-12-03
修回：1999-09-09, 百拇医药
单位：沈颖(首都医科大学附属北京儿童医院 邮政编码 100045)；张毓文(首都医科大学附属北京儿童医院 邮政编码 100045)
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；泼尼松
北京医学000510 【摘要】 目的 观察31例小儿难治性肾病综合征(NRS)患儿接受大剂量环磷酰胺(CTX)间断静脉冲击的近期疗效。方法 CTX每月一次，每次500mg/m2，静脉给药，连续≥6次，累积量≤185mg/kg。结果 27例完全缓解，总有效率87.1%。出现胃肠道反应和肝功能异常各5例，分别占16.1%。结论 大剂量CTX静脉冲击治疗小儿RNS近期疗效较好，副反应少。
Intermittent intravenous cyclophosphamide therapy for children's
, 百拇医药
refractory nephrotic syndrome
Shen Ying Zhang Yuwen
(Beijing Children's Hospital,Beijing 100045)
【Abstract】 Objective The curative effect of intermittent intravenous cyclophosphamide (CTX) on refractory nephrotic syndrome (RNS) in 31 children was observed.Methods CTX was used in 0.5g/m2 by intravenous instillation once per month,at least 6 times in succession with a cumulative volume less than 185mg/kg.Results Twenty-seven of the 31 patients were alleviated,5 patients got gastro-intestinal reaction and 5 patients were found with abnormal liver function.Conclusions This paper shows that large dosage of intermittent intravenous cyclophosphamide therapy is effective in the treatment of RNS in children.
, 百拇医药
【Key words】 Nephrotic syndrome Cyclophosphamide Prednisone
儿童难治性肾病(RNS)的治疗有一定的困难，细胞毒性药物往往有效。环磷酰胺(CTX)是细胞毒性药物中首选的药物，以往应用口服CTX疗效并不理想，且副作用较多[1]。自1986年以来，临床上广泛应用CTX间断冲击疗法治疗狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等继发性肾脏疾病，不仅疗效显著，副反应也比口服明显减少[2]。近年来，静脉滴注CTX也开始用于RNS的治疗，为寻找疗效好、副反应少的治疗方法，我们综合了国内外用药经验，用CTX间断冲击治疗31例RNS患儿，取得良好的近期效果，现报告如下。
材料和方法
1.病例选择：1994年1月～1997年2月于本科住院或门诊的难治性肾病患儿均符合NS诊断与分类标准[3]，7例患儿在冲击1～5次后失访，2例因胃肠反应严重和肝功能损害在冲击2次后停用。故完成疗程的RNS患儿31例，男25例，女6例，年龄2～13岁。其中单纯性肾病27例，肾炎性肾病4例，全部病例在CTX冲击前均未曾用过CTX或其他任何细胞毒性药物，CTX冲击前均经足量泼尼松诱导治疗(2mg*kg-1/d)，平均疗程17.5个月(2～54个月)，对皮质类激素治疗表现耐药10例，多次反复后不再耐受大剂量激素用药21例。
, 百拇医药
2.治疗方法：CTX 500mg/m2溶于10%葡萄糖100～200ml中静脉滴注，每月一次，连续6～13次(平均6.8次)，累积CTX总剂量85～185mg/kg(平均127.2mg/kg)。冲击当日给予水化措施，并嘱患儿多饮水，勤排尿，每月CTX冲击前查血常规、尿常规及肝肾功能，根据白细胞总数及肝功能调整剂量和间隔时间。治疗期间原激素逐渐减量。
3.观察指标：有效：尿蛋白转阴、血生化指标恢复正常，水肿消失，尿量正常，并持续3个月以上；无效：上述指标无改善。
结 果
1.疗效观察：观察8～49个月，平均18.9个月。31例中有27例得到了缓解，其中14例在冲击1～3次后尿蛋白转阴；10例冲击4～6次后尿蛋白转阴；3例冲击7～13次尿蛋白转阴，平均尿蛋白转阴时间3.7个月。4例在CTX应用过程中反复1次，反复时间为冲击的第4次(2例)和第5次(2例)，诱因分别为上呼吸道感染(3例)和泌尿系感染(1例)，经抗感染治疗1周后缓解。4例未缓解，2例是肾炎性肾病，2例是单纯性肾病，总有效率达87.1%(27/31例)。
, 百拇医药
2.追踪观察全部病例在接受CTX冲击6～13次停药后随访3～44个月(平均13.8个月)，26例持续缓解，1例在停药1个月后复发。2例于冲击前做肾活检，1例微小病变型，经静脉滴注CTX冲击后持续缓解；1例系膜增生性肾小球肾炎并有肾小球硬化、系膜区有IgA沉积，未能缓解。
3.CTX剂量、疗程与副反应：在CTX冲击过程中，5例出现恶心、呕吐及胃肠不适，发生在冲击的当日及2天内，经用维生素B6和恩丹西酮等治疗症状消失；5例肝功能异常，分别发生在冲击1次(2例)、2次、4次和5次后GPT增高，经过保肝治疗1～4个月恢复正常，继续完成静脉滴注CTX疗程。未见脱发、出血性膀胱炎、严重感染及外周血白细胞下降至4.0×109/L以下者。
讨 论
CTX治疗小儿RNS已有30多年历史，经典用药方案推荐每天2～3mg/kg口服，8～12周，或静脉注射4～5mg/kg，隔日1次。此法虽可提高对激素治疗的敏感性，延长NS的缓解期，减少复发率，但脱发、血尿、血白细胞下降、感染及性腺损害等副作用也较为常见[4，5]。随着近年来CTX冲击疗法治疗狼疮性肾炎的成功，我们在参考CTX冲击治疗狼疮性肾炎的实践基础上将CTX剂量改为每次500mg/m2，每月1次×6个月，试用于小儿RNS，其目的在于提供最大的治疗效果和最小毒性。
, http://www.100md.com
通过本研究方案表明：①CTX每月一次冲击治疗小儿RNS可显著提高激素耐药病例的缓解率。本组患儿总有效率达87%，显效时间多在2～4次冲击后，尿蛋白转阴的中位数是120天，比Elhence报道[6]的274.3天短154天。②未能缓解4例中肾炎性肾病和单纯性肾病各2例，占肾炎性肾病的50%、单纯性肾病的5.7%。说明单纯性肾病的难治型肾病对CTX冲击的效果要好于肾炎性肾病。③27例的缓解患儿停药后随访观察平均12.9个月，最长43个月，除1例在停药1个月后复发外，其余均持续缓解。因此，CTX每月一次冲击疗法可显著提高对激素耐药病例的缓解率和降低小儿RNS的反复和复发。④本组患儿26例(84%)用药30天后可安全接受下一疗程用药，5例肝功能异常者经保肝治疗后也继续完成全疗程，肝功能损伤似与CTX累积量无关，但与Elhence报道[6]无明显肝功能损害不同。有5例(16%)患儿在冲击当日有轻度胃肠道反应，经对症处理后消失。我院1984年曾总结了10年间应用CTX治疗小儿RNS，其中静脉给药34例，每次5～15mg/kg，每周2～3次，用药5～15次。 9例出现副作用，表现有全血细胞降低、出血性膀胱炎和严重感染。与其相比，本治疗方案CTX 500mg/m2，总累积量平均127.2mg/kg，最高才185mg/kg，故累积量小且用药实际上是分散为每月1天，用量远远低于传统应用CTX总量(200～250mg/kg)，因而副作用小，无一例出现外周血白细胞低下、出血性膀胱炎和严重感染，但肝功能损害较为突出。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，诸福棠，吴瑞萍，胡亚美主编.实用儿科学.下册.第4版.北京：人民卫生出版社.1985：512.
2，Austin HA,Klippel JH,Balow JE,et al.Therapy of lupu nephritis:controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs.New Engl J Med,1986,314:614.
3，姜新猷，陈荣华，王宝琳.《关于肾小球疾病临床分类和治疗的建议》的修订意见.中华儿科杂志，1981，19：241.
4，姜新猷.环磷酰胺冲击疗法治疗小儿难治性肾病综合征.临床儿科杂志，1993，11：229.
5，李永柏，沈 锦，张恒京，等.环磷酰胺两种用药方案治疗肾病综合征的对比研究.中华儿科杂志，1993，31：215.
6，Elhence R,Gulati SJ,Kher VJ,et al.Intravenous pulse cyclophosphamide-a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic.Pediatr Nephrol,1994,8:1.
收稿：1998-12-03
修回：1999-09-09, 百拇医药