国产紫杉醇联合顺铂治疗晚期肺癌18例疗效分析
作者：林显敢 谢德荣 姚和瑞 梁新文 陈岱佳
单位：510120 广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院肿瘤科
关键词：紫杉醇；肺肿瘤；药物疗法
实用医学杂志000537 摘 要 目的：观察国产紫杉醇联合顺铂治疗晚期肺癌18例的疗效及毒副反应。方法：第1天紫杉醇135 mg/m2，静滴3 h，第1～4天用顺铂25 mg/m2，4周为1个周期，3个周期为1个疗程，1个疗程后评价其疗效及毒副反应。结果：18例中2例完全缓解，6例部分缓解，8例稳定，2例进展，总有效率44.4%；紫杉醇的主要毒副反应为粒细胞减少、肌肉疼痛、胃肠道反应及脱发，毒性反应程度大多在Ⅰ～Ⅱ度。结论：紫杉醇是治疗晚期肺癌的有效药物。
紫杉醇(paclitaxel)是从紫杉树皮中分离提取的具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。其抗癌机制独特，能在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合，促使细胞中微管稳定和聚合，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长[1，2]，是目前受到广泛关注的新型抗肿瘤药物。对耐顺铂、阿霉素的癌细胞有效，联合其他常用抗肿瘤药，疗效可进一步提高[3]。美国临床肿瘤学会(ASCO)已推荐其为肺癌化疗的一线药物。但是进口紫杉醇价格昂贵，不适合我国国情。我科1999年1～10月使用国产紫杉醇联合顺铂治疗肺癌18例，总有效率44.4%。现报道如下。
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1 临床资料
1.1 病例选择 入选病例符合下列要求：患者或家属愿意接受该方案化疗并签署知情同意书；年龄32～71岁；全部病例均经影像学诊断，并有病理学或细胞学证据；肝肾功能及周围血象正常，KPS>70分；近1个月未作过化疗或其它抗肿瘤治疗；预计生存时间在3个月以上并有可观察指标的住院患者。男11例，女7例；18例中小细胞肺癌5例，鳞癌5例，腺癌8例；13例非小细胞肺癌临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，5例小细胞肺癌为局限期；6例患者确诊后未行化疗或其它抗肿瘤治疗，为初治病例，12例复治病例中曾接受过VP-16+DDP，IFO+ADM+VCR等方案或其他抗肿瘤药物的治疗，包括小细胞肺癌2例，腺癌6例，鳞癌4例。
1.2 药物来源 由海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂生产的紫杉醇浓缩注射液，商品名特素，每瓶30 mg/5 ml。
1.3 化疗方案及给药方法 18例均采用国产紫彬醇与顺铂联合化疗，第1天用紫杉醇，剂量为135 mg/m2加入500 ml葡萄糖中，静滴3 h；第1～4天用顺铂25 mg/m2加入250 ml生理盐水中静滴。4周为1个周期，3个周期为1个疗程。为预防紫杉醇的过敏反应及毒性，用紫杉醇前12 h及6 h分别服用地塞米松20 mg，用药前30 min给予苯海拉明50 mg肌注和西咪替丁300 mg静滴。用紫杉醇前、后每15 min监测血压、脉搏、呼吸1次，连测1 h，观察有无过敏反应。化疗期间服用维生素B1，B6，紫杉醇采用高分子聚乙烯带特制胶管及0.22 μ m微孔膜滤网的输液器输入。
, 百拇医药
1.4 疗效评价 化疗1个疗程后按WHO对实体瘤近期疗效评价标准评价其疗效，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NR)、进展(PD)四个标准[4]。
1.5 毒性评定 按1981年WHO的统一标准进行评定，分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级[4]。
2 结果
2.1 疗效 总有效率(CR+PR)为44.4%(8/18)，见表1。
表1 国产紫杉醇对肺癌不同病理类型的疗效(例) 病理类型
例数
CR
PR
, http://www.100md.com NR
PD
小细胞肺癌
5
1
2
2
0
肺腺癌
8
1
3
3
1
, 百拇医药
肺鳞癌
5
0
1
2
2
合计
18
2
6
7
3
本组18例中有6例为初治或未接受过化疗，1例CR，3例PR；12例为复治，1例CR，3例PR。
, 百拇医药
2.2 毒副反应 见表2。
表2显示，12例患者白细胞有不同程度下降，其中3例下降明显，给予惠尔血(G-CSF)后升高；肌肉关节疼痛在化疗结束后消失，不需用强止痛药；口腔炎及脱发为可逆性，但其发生率较高，几乎在所有病例中出现，消化道反应考虑与顺铂关系较密切；所有患者血小板均无明显变化。均未发现过敏反应。表2 紫杉醇治疗后毒副反应(n=18，例) 毒副反应
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Hb下降
0
0
, 百拇医药
0
0
粒细胞减少
5
4
2
1
Plt下降
0
0
0
0
恶心呕吐
3
, 百拇医药
6
5
0
脱发
11
6
0
0
口腔炎
4
8
0
0
肌肉关节疼痛
, 百拇医药
10
7
0
0
3 讨论
紫杉醇于1983年开始临床研究，1992年12月由美国FDA批准上市。美国东部肿瘤协作组一项名为“ECOG 5592”的临床实验表明，紫杉醇-顺铂联合化疗方案治疗非小细胞肺癌的缓解率为24%～46%。国内孙燕等[5]在用进口紫杉醇治疗国人中晚期恶性肿瘤121例中，紫杉醇与顺铂联用治疗肺癌的缓解率为15.4%。本组18例肺癌中，经紫杉醇化疗后2例达CR，6例达PR，分别为肺腺癌4例，小细胞肺癌3例及肺鳞癌1例，总缓解率为44.4%。与国外文献报道相当，但高于国内文献报道，这可能与病例选择，患者的病期有关。本组5例小细胞肺癌CR 1例，PR 2例；而13例非小细胞肺癌CR 1例，PR 4例。虽例数不多，但表明紫杉醇对小细胞肺癌的疗效较非小细胞肺癌好。
, 百拇医药
初治或既往未接受过正规化疗的患者疗效高于复治者。本组6例初治者中就有4例缓解，而12例复治者中仅有4例缓解，这与患者曾接受过多程、多药化疗从而产生耐药及药物敏感度下降有关。
文献[6，7]报道紫杉醇在治疗肺癌中疗效与剂量有明显的正相关关系，紫杉醇剂量达225～250 mg/m2时，缓解率可达41.4%～50%，但毒性反应亦随之增大，从而限制了紫杉醇的剂量。有学者认为在联合用药中，对初治者紫杉醇的安全剂量以不超过200 mg/m2为宜。本组紫杉醇剂量较为保守，但总缓解率仍达44.4%，且毒性反应轻微，反应程度多为Ⅰ～Ⅱ度，且为可逆性，患者耐受性好，容易接受。本组骨髓抑制程度较轻，考虑与药物剂量不高有关。
我们认为国产紫杉醇与进口紫杉醇一样在治疗晚期肺癌中有肯定疗效，对小细胞肺癌的疗效比非小细胞肺癌好，对初治或未接受过化疗的患者比复治者好，可作为肺癌治疗的一线药物；毒副反应主要为粒细胞减少和神经毒性，是限制其大剂量使用的主要因素，毒性反应大多程度较轻且可逆。但由于本组观察例数不多，还应进一步扩大观察。
, 百拇医药
参考文献
1，Rowinsky EK,Cazenave LA,Donebower RC. Taxol:a nove investigational antimicrotubule agent. J Natl Cancer Inst,1990,82(15):1247～1259.
2，Holmes FA,Walters RS,Theriault RL, et al. Phase Ⅱ trial of taxol,an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst,1991,83(24):1797～1805.
3，McGuire WP,Rowinsky EK. Paclitaxel in cancer treatment. New York:Mercel Dekker,1995.
, 百拇医药
4，孙 燕，周际昌，主编. 临床肿瘤内科学手册. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1996. 98～100.
5，孙 燕，刘丽影，范魁生，等. 紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤121例. 中国新药杂志，1996，5(3)：252～255.
6，Muggia FM,Vafai D,Natale R,et al. Paclitaxel 3-hour infusion given alone and combined with carboplatin:preliminary results of dose-escalation trials. Semin Oncol,1995,22(Suppl 9):S63.
7，张湘如，孙 燕. 紫杉醇治疗非小细胞腺癌. 中国新药杂志，1996，5(3)：245～255., 百拇医药
单位：510120 广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院肿瘤科
关键词：紫杉醇；肺肿瘤；药物疗法
实用医学杂志000537 摘 要 目的：观察国产紫杉醇联合顺铂治疗晚期肺癌18例的疗效及毒副反应。方法：第1天紫杉醇135 mg/m2，静滴3 h，第1～4天用顺铂25 mg/m2，4周为1个周期，3个周期为1个疗程，1个疗程后评价其疗效及毒副反应。结果：18例中2例完全缓解，6例部分缓解，8例稳定，2例进展，总有效率44.4%；紫杉醇的主要毒副反应为粒细胞减少、肌肉疼痛、胃肠道反应及脱发，毒性反应程度大多在Ⅰ～Ⅱ度。结论：紫杉醇是治疗晚期肺癌的有效药物。
紫杉醇(paclitaxel)是从紫杉树皮中分离提取的具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。其抗癌机制独特，能在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合，促使细胞中微管稳定和聚合，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长[1，2]，是目前受到广泛关注的新型抗肿瘤药物。对耐顺铂、阿霉素的癌细胞有效，联合其他常用抗肿瘤药，疗效可进一步提高[3]。美国临床肿瘤学会(ASCO)已推荐其为肺癌化疗的一线药物。但是进口紫杉醇价格昂贵，不适合我国国情。我科1999年1～10月使用国产紫杉醇联合顺铂治疗肺癌18例，总有效率44.4%。现报道如下。
, http://www.100md.com
1 临床资料
1.1 病例选择 入选病例符合下列要求：患者或家属愿意接受该方案化疗并签署知情同意书；年龄32～71岁；全部病例均经影像学诊断，并有病理学或细胞学证据；肝肾功能及周围血象正常，KPS>70分；近1个月未作过化疗或其它抗肿瘤治疗；预计生存时间在3个月以上并有可观察指标的住院患者。男11例，女7例；18例中小细胞肺癌5例，鳞癌5例，腺癌8例；13例非小细胞肺癌临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，5例小细胞肺癌为局限期；6例患者确诊后未行化疗或其它抗肿瘤治疗，为初治病例，12例复治病例中曾接受过VP-16+DDP，IFO+ADM+VCR等方案或其他抗肿瘤药物的治疗，包括小细胞肺癌2例，腺癌6例，鳞癌4例。
1.2 药物来源 由海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂生产的紫杉醇浓缩注射液，商品名特素，每瓶30 mg/5 ml。
1.3 化疗方案及给药方法 18例均采用国产紫彬醇与顺铂联合化疗，第1天用紫杉醇，剂量为135 mg/m2加入500 ml葡萄糖中，静滴3 h；第1～4天用顺铂25 mg/m2加入250 ml生理盐水中静滴。4周为1个周期，3个周期为1个疗程。为预防紫杉醇的过敏反应及毒性，用紫杉醇前12 h及6 h分别服用地塞米松20 mg，用药前30 min给予苯海拉明50 mg肌注和西咪替丁300 mg静滴。用紫杉醇前、后每15 min监测血压、脉搏、呼吸1次，连测1 h，观察有无过敏反应。化疗期间服用维生素B1，B6，紫杉醇采用高分子聚乙烯带特制胶管及0.22 μ m微孔膜滤网的输液器输入。
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1.4 疗效评价 化疗1个疗程后按WHO对实体瘤近期疗效评价标准评价其疗效，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NR)、进展(PD)四个标准[4]。
1.5 毒性评定 按1981年WHO的统一标准进行评定，分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级[4]。
2 结果
2.1 疗效 总有效率(CR+PR)为44.4%(8/18)，见表1。
表1 国产紫杉醇对肺癌不同病理类型的疗效(例) 病理类型
例数
CR
PR
, http://www.100md.com NR
PD
小细胞肺癌
5
1
2
2
0
肺腺癌
8
1
3
3
1
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肺鳞癌
5
0
1
2
2
合计
18
2
6
7
3
本组18例中有6例为初治或未接受过化疗，1例CR，3例PR；12例为复治，1例CR，3例PR。
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2.2 毒副反应 见表2。
表2显示，12例患者白细胞有不同程度下降，其中3例下降明显，给予惠尔血(G-CSF)后升高；肌肉关节疼痛在化疗结束后消失，不需用强止痛药；口腔炎及脱发为可逆性，但其发生率较高，几乎在所有病例中出现，消化道反应考虑与顺铂关系较密切；所有患者血小板均无明显变化。均未发现过敏反应。表2 紫杉醇治疗后毒副反应(n=18，例) 毒副反应
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Hb下降
0
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粒细胞减少
5
4
2
1
Plt下降
0
0
0
0
恶心呕吐
3
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6
5
0
脱发
11
6
0
0
口腔炎
4
8
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0
肌肉关节疼痛
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7
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3 讨论
紫杉醇于1983年开始临床研究，1992年12月由美国FDA批准上市。美国东部肿瘤协作组一项名为“ECOG 5592”的临床实验表明，紫杉醇-顺铂联合化疗方案治疗非小细胞肺癌的缓解率为24%～46%。国内孙燕等[5]在用进口紫杉醇治疗国人中晚期恶性肿瘤121例中，紫杉醇与顺铂联用治疗肺癌的缓解率为15.4%。本组18例肺癌中，经紫杉醇化疗后2例达CR，6例达PR，分别为肺腺癌4例，小细胞肺癌3例及肺鳞癌1例，总缓解率为44.4%。与国外文献报道相当，但高于国内文献报道，这可能与病例选择，患者的病期有关。本组5例小细胞肺癌CR 1例，PR 2例；而13例非小细胞肺癌CR 1例，PR 4例。虽例数不多，但表明紫杉醇对小细胞肺癌的疗效较非小细胞肺癌好。
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初治或既往未接受过正规化疗的患者疗效高于复治者。本组6例初治者中就有4例缓解，而12例复治者中仅有4例缓解，这与患者曾接受过多程、多药化疗从而产生耐药及药物敏感度下降有关。
文献[6，7]报道紫杉醇在治疗肺癌中疗效与剂量有明显的正相关关系，紫杉醇剂量达225～250 mg/m2时，缓解率可达41.4%～50%，但毒性反应亦随之增大，从而限制了紫杉醇的剂量。有学者认为在联合用药中，对初治者紫杉醇的安全剂量以不超过200 mg/m2为宜。本组紫杉醇剂量较为保守，但总缓解率仍达44.4%，且毒性反应轻微，反应程度多为Ⅰ～Ⅱ度，且为可逆性，患者耐受性好，容易接受。本组骨髓抑制程度较轻，考虑与药物剂量不高有关。
我们认为国产紫杉醇与进口紫杉醇一样在治疗晚期肺癌中有肯定疗效，对小细胞肺癌的疗效比非小细胞肺癌好，对初治或未接受过化疗的患者比复治者好，可作为肺癌治疗的一线药物；毒副反应主要为粒细胞减少和神经毒性，是限制其大剂量使用的主要因素，毒性反应大多程度较轻且可逆。但由于本组观察例数不多，还应进一步扩大观察。
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参考文献
1，Rowinsky EK,Cazenave LA,Donebower RC. Taxol:a nove investigational antimicrotubule agent. J Natl Cancer Inst,1990,82(15):1247～1259.
2，Holmes FA,Walters RS,Theriault RL, et al. Phase Ⅱ trial of taxol,an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst,1991,83(24):1797～1805.
3，McGuire WP,Rowinsky EK. Paclitaxel in cancer treatment. New York:Mercel Dekker,1995.
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4，孙 燕，周际昌，主编. 临床肿瘤内科学手册. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1996. 98～100.
5，孙 燕，刘丽影，范魁生，等. 紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤121例. 中国新药杂志，1996，5(3)：252～255.
6，Muggia FM,Vafai D,Natale R,et al. Paclitaxel 3-hour infusion given alone and combined with carboplatin:preliminary results of dose-escalation trials. Semin Oncol,1995,22(Suppl 9):S63.
7，张湘如，孙 燕. 紫杉醇治疗非小细胞腺癌. 中国新药杂志，1996，5(3)：245～255., 百拇医药