人类乳头状瘤病毒检测用于宫颈癌初筛
作者：汤望舒(译) 徐光炜(校)
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000512Jack Cuzick，PhD
Human Papillomavirus Testing for Primary Cervical Cancer Screening
目前已经明确证实，人类乳头状瘤病毒(HPV)几乎是所有宫颈癌的主要致病因素1。因此不难理解，何以在控制宫颈癌的措施中，HPV的检测会占有一席之地。无疑，最终的目标是利用疫苗清除HPV，但是更为现实的目标是将该病毒的检测和监测作为普查和诊断工作的一个组成部分。检测HPV可能有以下3方面的作用：对难以定性的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)和低级别宫颈脱落细胞涂片结果做进一步的判断；对高级别宫颈上皮内瘤样病变和限局性(微小)浸润癌进行治疗后监测；宫颈癌的初筛——单独应用或与细胞学方法相结合。
, 百拇医药
上述第三方面的应用领域甚为广阔。本期杂志有2篇文章2，3对这一问题进行了很有价值的评价。将HPV检测用于宫颈癌筛检的作用在很大程度上取决于现有基础工作情况。在细胞学方法普查组织得当、效果肯定的临床背景下，加上HPV检测是否可进一步提高现有普查的效果，在成本-效益、质量控制等方面可有多大幅度的改进，都是首先要回答的问题。反之，在还没有进行普查的地方，在细胞学普查质量不高时，或者在感染性疾病比例很高、脱落细胞涂片价值有限的情况下，该检测方法的敏感性、特异性和简便性等基本问题则成为人们关心的主要问题。在一篇为英国卫生事业局提供的综述中4，评价这一技术的专家组认为，将HPV检测用作ASCUS和低级别细胞学检查结果患者的定性手段应有一定限制。专家组承认对宫颈癌进行初筛既可以节省开支，也可以挽救生命；但他们同时也强调，将HPV检测作为初筛手段尚需更多的研究证据。在那些还没有进行有效细胞学普查的地区，应用更具长远意义的措施可能更为可取。
筛检试验的评估大多以所获敏感性和特异性作为依据。HPV检测的引人之处在于其高度的敏感性。研究显示，第二代HPV检测方法的敏感性已经接近甚至超过了90%5-8。对比研究提示该法比细胞学方法更为敏感5，6，9-14。目前人们主要担心的问题是HPV检测的特异性还不够理想，有报道其假阳性率可达5%～20%6，11-14。
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在本期JAMA，Schiffman等对上述指标进行了研究2。他们应用受检者操作特征曲线分析对HPV检测的实施进行完整的描述。这种曲线以不同阳性界值水平下健康妇女的阳性率作为确定敏感性的依据，恰到好处地表述了他们的检测资料。该研究对8 554例随机挑选的年龄在18岁和18岁以上的妇女人群进行了研究。研究期间，Schiffman等不仅进行了HPV检测，而且还进行了常规的细胞学检测和2种新式的细胞学(液相细胞学和计算机辅助细胞学)检测。此外，他们还进行了宫颈摄像检查。因而他们可以对多种方法进行比较。
受检者操作特征曲线清楚表明，在这组人群以1 pg/mL作为HPV阳性的界值最为理想。界值再低非但不会明显提高检出率，反而会显著提高假阳性率；界值过高则可降低敏感性。在这一界值水平，检出高级别鳞状上皮内病变(HSILs)或癌的敏感性为88.4%，与之比较，常规细胞学的敏感性只有77.7%。不过HPV检测在HSIL或癌的特异性较低(89.0%)，细胞学的特异性则要高些(94.2%)。因而相对来讲，采用HPV检测时需进一步行阴道镜检查者加倍。这个问题应当引起重视，在HPV检测间隔时间相对较短的情况下更要注意。在该研究，HSIL和癌的总发生率为1.6%，因而若将诊断级别的ASCUS或更加严重的情况视为阳性，则HPV检测的阳性预测值(PPV)为11.6%，而细胞学检查的PPV为18.0%。敏感性不受年龄的影响，但假阳性率却受年龄影响。
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在什么年龄段进行HPV初筛以及将阳性界值确定在什么水平为宜是十分关键的问题。英联邦在35岁以上妇女进行的研究6表明，应用第二代微板法进行HPV检测的敏感性为95.5%，所有阳性病例的检测值都在4 pg/mL水平以上。以1 pg/mL作为阳性界值，需进一步行阴道镜检查者的比例为6.8%；若将界值定在2 pg/mL，仅有4.2%的妇女需要进行阴道镜检查，使PPV从17.1%上升到了27.0%。该研究的细胞学检查结果与Schiffman等的报道相似，ASCUS及更严重病变的敏感性为85.7%，PPV为21.7%。HPV检测阳性界值的确定可能取决于受检人群的情况。
Wright等的研究对普查基础工作较差地区的情况进行了分析3。他们对南非开普敦“城郊”1 365例从未接受过普查的年龄在35～65岁人群进行了研究。结果在4.25%的妇女发现癌或HSIL。他们对5种方法进行了评价，包括用自我采集标本的阴道拭子进行HPV检测、用临床医务人员采集的宫颈刷洗标本进行HPV检测、常规细胞学检查、宫颈图像和5%醋酸涂抹后直视检查。HPV检测也应用了第二代方法，界值为1 pg/mL。结果其敏感性略低于近期的一些有关研究，其中临床采集标本为83.9%，自采标本为66.1%。自采标本的敏感性与细胞学方法相似(对ASCUS或更高级别病变分别为66.1%和67.9%)，但假阳性率较高(17.1%对细胞学的12.3%)。临床采集标本和自采标本HPV阳性例数的差别(HSIL或癌为11对1，其他诊断为121对127)表明临床采集标本的质量更好，即使在理想条件下进行自采(如在检查室内经特别指导后进行)也是如此。更为现实的自采标本的处理(如进行邮寄或在社区内发送)还需要进一步评价。研究所用采集器械(如医生用宫颈刷洗，自采用阴道拭子)也很重要。然而，由于研究人员均为专业人员，所以该研究的细胞学检查结果可能较其他研究更为接近理想水平。因而可以预见，很多情况下细胞学检查结果可能要较之差得多。
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用自采标本准确进行HPV检测是很有意义的。因为这样可对那些不愿意或不可能接受其他盆腔检查的妇女进行检测。目前还不清楚在不发达地区自采标本是否较由接受过培训的护士在社区进行直视检查和HPV检查更有优势。在已经进行有组织普查的地区，自采标本也为那些拒绝常规普查的妇女提供了一种弥补途径。自采标本还可在HPV阳性但细胞学检查阴性患者的治疗后监测中发挥作用，这些妇女往往需要较为频繁的随访检查。然而，自采标本这种易于接受且应用方便的特征也有负面影响。例如，有些既往进行常规检查的妇女可能会转而依赖敏感性较低但却可以在自己家中进行的自采标本。目前最为紧迫的显然是要确定自采标本敏感性下降的原因(例如应用阴道拭子)，并寻找可以使自采标本达到与医务人员检查同样质量的方法。
将HPV置于宫颈癌的病因链，使HPV检测成为一种更为合理的筛检宫颈癌的手段。正如Schiffman等和Wright等指出的，这些检查有可能提高宫颈癌筛检的敏感性，并可以作为不能参加普查妇女的检查手段。然而，普及HPV检查是否可行，是否过于昂贵，这种检查是否最终可以降低浸润癌的发病例数，是否可以降低该病的死亡率及其对健康的其他危害？这些目标均有赖于对可有效检出并治疗高危妇女方法的进一步研究。, 百拇医药
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美国医学会杂志中文版000512Jack Cuzick，PhD
Human Papillomavirus Testing for Primary Cervical Cancer Screening
目前已经明确证实，人类乳头状瘤病毒(HPV)几乎是所有宫颈癌的主要致病因素1。因此不难理解，何以在控制宫颈癌的措施中，HPV的检测会占有一席之地。无疑，最终的目标是利用疫苗清除HPV，但是更为现实的目标是将该病毒的检测和监测作为普查和诊断工作的一个组成部分。检测HPV可能有以下3方面的作用：对难以定性的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)和低级别宫颈脱落细胞涂片结果做进一步的判断；对高级别宫颈上皮内瘤样病变和限局性(微小)浸润癌进行治疗后监测；宫颈癌的初筛——单独应用或与细胞学方法相结合。
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上述第三方面的应用领域甚为广阔。本期杂志有2篇文章2，3对这一问题进行了很有价值的评价。将HPV检测用于宫颈癌筛检的作用在很大程度上取决于现有基础工作情况。在细胞学方法普查组织得当、效果肯定的临床背景下，加上HPV检测是否可进一步提高现有普查的效果，在成本-效益、质量控制等方面可有多大幅度的改进，都是首先要回答的问题。反之，在还没有进行普查的地方，在细胞学普查质量不高时，或者在感染性疾病比例很高、脱落细胞涂片价值有限的情况下，该检测方法的敏感性、特异性和简便性等基本问题则成为人们关心的主要问题。在一篇为英国卫生事业局提供的综述中4，评价这一技术的专家组认为，将HPV检测用作ASCUS和低级别细胞学检查结果患者的定性手段应有一定限制。专家组承认对宫颈癌进行初筛既可以节省开支，也可以挽救生命；但他们同时也强调，将HPV检测作为初筛手段尚需更多的研究证据。在那些还没有进行有效细胞学普查的地区，应用更具长远意义的措施可能更为可取。
筛检试验的评估大多以所获敏感性和特异性作为依据。HPV检测的引人之处在于其高度的敏感性。研究显示，第二代HPV检测方法的敏感性已经接近甚至超过了90%5-8。对比研究提示该法比细胞学方法更为敏感5，6，9-14。目前人们主要担心的问题是HPV检测的特异性还不够理想，有报道其假阳性率可达5%～20%6，11-14。
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在本期JAMA，Schiffman等对上述指标进行了研究2。他们应用受检者操作特征曲线分析对HPV检测的实施进行完整的描述。这种曲线以不同阳性界值水平下健康妇女的阳性率作为确定敏感性的依据，恰到好处地表述了他们的检测资料。该研究对8 554例随机挑选的年龄在18岁和18岁以上的妇女人群进行了研究。研究期间，Schiffman等不仅进行了HPV检测，而且还进行了常规的细胞学检测和2种新式的细胞学(液相细胞学和计算机辅助细胞学)检测。此外，他们还进行了宫颈摄像检查。因而他们可以对多种方法进行比较。
受检者操作特征曲线清楚表明，在这组人群以1 pg/mL作为HPV阳性的界值最为理想。界值再低非但不会明显提高检出率，反而会显著提高假阳性率；界值过高则可降低敏感性。在这一界值水平，检出高级别鳞状上皮内病变(HSILs)或癌的敏感性为88.4%，与之比较，常规细胞学的敏感性只有77.7%。不过HPV检测在HSIL或癌的特异性较低(89.0%)，细胞学的特异性则要高些(94.2%)。因而相对来讲，采用HPV检测时需进一步行阴道镜检查者加倍。这个问题应当引起重视，在HPV检测间隔时间相对较短的情况下更要注意。在该研究，HSIL和癌的总发生率为1.6%，因而若将诊断级别的ASCUS或更加严重的情况视为阳性，则HPV检测的阳性预测值(PPV)为11.6%，而细胞学检查的PPV为18.0%。敏感性不受年龄的影响，但假阳性率却受年龄影响。
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在什么年龄段进行HPV初筛以及将阳性界值确定在什么水平为宜是十分关键的问题。英联邦在35岁以上妇女进行的研究6表明，应用第二代微板法进行HPV检测的敏感性为95.5%，所有阳性病例的检测值都在4 pg/mL水平以上。以1 pg/mL作为阳性界值，需进一步行阴道镜检查者的比例为6.8%；若将界值定在2 pg/mL，仅有4.2%的妇女需要进行阴道镜检查，使PPV从17.1%上升到了27.0%。该研究的细胞学检查结果与Schiffman等的报道相似，ASCUS及更严重病变的敏感性为85.7%，PPV为21.7%。HPV检测阳性界值的确定可能取决于受检人群的情况。
Wright等的研究对普查基础工作较差地区的情况进行了分析3。他们对南非开普敦“城郊”1 365例从未接受过普查的年龄在35～65岁人群进行了研究。结果在4.25%的妇女发现癌或HSIL。他们对5种方法进行了评价，包括用自我采集标本的阴道拭子进行HPV检测、用临床医务人员采集的宫颈刷洗标本进行HPV检测、常规细胞学检查、宫颈图像和5%醋酸涂抹后直视检查。HPV检测也应用了第二代方法，界值为1 pg/mL。结果其敏感性略低于近期的一些有关研究，其中临床采集标本为83.9%，自采标本为66.1%。自采标本的敏感性与细胞学方法相似(对ASCUS或更高级别病变分别为66.1%和67.9%)，但假阳性率较高(17.1%对细胞学的12.3%)。临床采集标本和自采标本HPV阳性例数的差别(HSIL或癌为11对1，其他诊断为121对127)表明临床采集标本的质量更好，即使在理想条件下进行自采(如在检查室内经特别指导后进行)也是如此。更为现实的自采标本的处理(如进行邮寄或在社区内发送)还需要进一步评价。研究所用采集器械(如医生用宫颈刷洗，自采用阴道拭子)也很重要。然而，由于研究人员均为专业人员，所以该研究的细胞学检查结果可能较其他研究更为接近理想水平。因而可以预见，很多情况下细胞学检查结果可能要较之差得多。
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用自采标本准确进行HPV检测是很有意义的。因为这样可对那些不愿意或不可能接受其他盆腔检查的妇女进行检测。目前还不清楚在不发达地区自采标本是否较由接受过培训的护士在社区进行直视检查和HPV检查更有优势。在已经进行有组织普查的地区，自采标本也为那些拒绝常规普查的妇女提供了一种弥补途径。自采标本还可在HPV阳性但细胞学检查阴性患者的治疗后监测中发挥作用，这些妇女往往需要较为频繁的随访检查。然而，自采标本这种易于接受且应用方便的特征也有负面影响。例如，有些既往进行常规检查的妇女可能会转而依赖敏感性较低但却可以在自己家中进行的自采标本。目前最为紧迫的显然是要确定自采标本敏感性下降的原因(例如应用阴道拭子)，并寻找可以使自采标本达到与医务人员检查同样质量的方法。
将HPV置于宫颈癌的病因链，使HPV检测成为一种更为合理的筛检宫颈癌的手段。正如Schiffman等和Wright等指出的，这些检查有可能提高宫颈癌筛检的敏感性，并可以作为不能参加普查妇女的检查手段。然而，普及HPV检查是否可行，是否过于昂贵，这种检查是否最终可以降低浸润癌的发病例数，是否可以降低该病的死亡率及其对健康的其他危害？这些目标均有赖于对可有效检出并治疗高危妇女方法的进一步研究。, 百拇医药