131I标记抗CEA单抗预防人结肠癌肝转移的实验研究
作者：葛海燕 左国华 高明发
单位：葛海燕(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)；左国华(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)；高明发(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)
关键词：结肠癌；单克隆抗体；放射性同位素
第三军医大学学报000508 提 要： 目的 探索早期应用131I标记抗CEA单抗预防结肠腺癌肝转移的可行性。方法 在建立人结肠腺癌裸鼠肝转移后，于15 min、10、20 d经尾静脉注射131I标记抗CEA单抗；于放射免疫疗法后4周和裸鼠死亡时，检查肝转移癌的数目、大小、瘤重、组织学和生存期。结果 早期治疗组的肝转移癌数目、大小和瘤重均明显减小，瘤结节内有明显坏死，生存期延长。结论 早期应用131I标记抗CEA单抗能有效地抑制肝转移癌的形成。
, http://www.100md.com
中图法分类号： R735.35;R817.8 文献标识码： A
文章编号：1000-5404(2000)05-0430-03
Study of prevention of liver metastasis of human colonic adenocarcinoma with 131I-labelled anti-CEA monoclonal antibodies in nude mice
GE Hai-yan, ZUO Guo-hua, GAO Ming-fa
(Department of General Surgery, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037,China)
, 百拇医药
Abstract： Objective To study whether liver metastasis of colonic adenocarcinoma can be prevented with early administration of 131I-labelled anti-CEA monoclonal antibodies (McAbs). Methods Nude mouse model of liver metastasis of colonic adenocarcinoma was established. 131I-labelled anti-CEA McAbs were injected into nude mice 15 minutes, 10 days and 20 days after the animals were inflicted with liver metastasis of adenocarcinoma. 4 weeks later and when the the animals died, the number, size and weight of the hepatic metastatic lesions and the survival time of the animals were recorded and histopathological study of the metastatic foci was done.Results In the group with early administration of 131I-labelled anti-CEA McAbs, the number, size and weight of the metastatic lesions in the liver were significantly decreased, obvious necrosis was found in the lesions and the survival time of the animals was prolonged.Conclusion 131I-labelled anti-CEA McAbs can efficienctly inhibit formation of liver metastasis of human colonic adenocarcinoma.
, 百拇医药
Key words： colonic adenocarcinoma; monoclonal antibody;radioactive isotope
结、直肠癌并肝转移在临床上十分常见，而且治疗效果差。在根治性手术后，肝转移癌的发生率为40%～50%[1]；而在结、直肠癌死亡者中，60%～70%存在肝转移[1]，有的报道高达90%[2]。因此，努力提高结直肠癌合并肝转移的治疗效果，是一个十分重要的研究课题。近年来，国外许多作者进行了应用放射免疫疗法(Radioimmunotherapy,RAIT)治疗结肠癌肝转移的实验和临床Ⅰ/Ⅱ期研究，而类似的研究在国内还较少见。作者在建立人结肠腺癌裸鼠肝转移模型的基础上，早期应用131I标记抗CEA单抗，较好地预防了肝转移癌的发生。现将结果报道如下。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 人源性结肠癌裸鼠肝转移模型
按作者新近建立的方法进行[3]，4～6周龄的BALB/C nu/nu裸鼠(第三军医大学实验动物中心提供)，雌雄兼用，在无致病菌(Specific-pathogen free,SPF)条件下的层流架中饲养。
1.2 抗CEA单克隆抗体的标记
1.2.1 鼠抗人CEA单抗(COL-1，美国ZYMED公司产品)，Iodogen(美国Sigma公司产品)，Na131I(中国原子能研究所产品)，正常小鼠IgG(NMIg,中科院上海细胞生物所提供)。
1.2.2 采用Iodogen固相法碘化标记鼠抗人CEA单抗COL-1[4]，测定放化纯度>95%。
1.3 实验分组
, 百拇医药
将32只裸鼠随机分成4组，每组8只。A.早期治疗组：在术后15 min内，经尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。B.中期治疗组：在术后第10天从尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。C.晚期治疗组：在术后第20天从尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。D.对照组：在术后第10天，从荷瘤裸鼠的尾静脉注射300 μCi的131I-NMIg。
每组动物均于RAIT前4 d在饮水中加入1%碘化钾，以封闭甲状腺对放射性碘的摄取。
1.4 观察指标
1.4.1 大体观察 在术后第4周，每组随机抽出5只裸鼠，剖腹探查，测量肝表面癌结节的数目、大小及腹水等。探查后继续在SPF条件下喂养至死亡，即行详细尸检，从肝组织上逐一分离癌结节，测量其大小(每一个癌结节测量3次，取其均值)、数量和总重量。
, 百拇医药
1.4.2 组织学检查 在剖腹探查及尸检后，取癌结节，经制片和HE染色后，在光镜下观察肝转移癌的组织学改变。
1.4.3 荷瘤鼠生存期 各组裸鼠均在SPF下喂养至死亡，记录其生存期。
1.5 统计学处理
采用Microsoft excel 97软件中的单因素方差分析。
2 结果
2.1 RAIT对肝转移癌数目的影响
在RAIT后第4周时，A、B、C、D各组裸鼠的癌结节数目如表1所示。早期治疗组的癌结节数明显少于对照组(P<0.01)，中期治疗组也少于对照组(P<0.05)，而晚期治疗组与对照组则差异不显著(P>0.05)。在裸鼠死亡时，早期治疗组的癌结节数明显少于对照组(P<0.01)，而B、C两组则差异不显著(P>0.05)。以上结果表明，在接种癌细胞后早期应用RAIT，能较好地抑制肝转移癌的形成；开始RAIT的时间越早，其抑制作用就越明显。
, 百拇医药
表1 RAIT对肝脏转移癌数目的影响(
±s,n=10)
Tab 1 Changes of number of liver metastases
after RAIT(±s,n=10) Groups(%)
4th week
Inhibition
(%)
Death
Inhibition
, 百拇医药
Early RAIT
5.6±1.5**
40.4
25.1±3.4**
19.7
Middle RAIT
6.2±1.3*
34.0
28.4±3.8
11.0
Late RAIT
, http://www.100md.com
8.2±1.3
10.9
30.1±2.7
Control
9.4±1.9
30.5±3.3
*：P<0.05，**：P<0.01 vs control
2.2 RAIT对肝转移癌大小和瘤重的影响
在RAIT后第4周时，A、B、C各组肝表面癌结节的大小分别为1.9±0.23,2.1±0.24,2.4±0.20,与对照组(2.7±0.18)比较，A、B两组的差异均非常显著(P<0.01)，C组差异也显著(P<0.05)。
, http://www.100md.com
在荷瘤裸鼠死亡时，各治疗组癌结节的平均直径仍小于对照组，尤其是早、中期治疗组，差异非常显著(P<0.01)。在瘤重方面，早、中期治疗组分别为1.23±0.12和1.44±0.10，与对照组(1.58±0.07)相比，差异非常显著(P<0.01)，而晚期治疗组(1.51±0.07)与对照组相比，则差异不显著(P>0.05)。
2.3 组织学变化
对照组的肝转移癌细胞呈团块状分布，细胞体积大，核大不规则，核仁明显，间有小腔样结构，癌组织无坏死性改变。而在RAIT治疗的各组中，均可见癌结节的片状坏死，尤以早组为著。在RAIT后4周，早期组的癌组织有大片状坏死，组织结构不清，伴有大量炎性细胞浸润，部分癌结节边缘还存留少量癌组织。在裸鼠死亡时，早期治疗组的癌结节内仍可见片状坏死，但在部分坏死区内又可见小片状癌巢。而晚期治疗组癌结节内坏死区域较小。以上结果表明，RAIT可以直接杀灭癌细胞，并导致癌组织呈坏死性改变。
, 百拇医药
2.4 RAIT后荷瘤裸鼠生存期的变化
RAIT后A、B、C、D各组裸鼠的生存期(天)分别为46.9±5.1,42.2±4.2,38.4±3.9和36.9±4.5，与对照组比较，早期治疗组具有非常显著性差异(P<0.01)，中期组也有显著性差异(P<0.05)，而晚期组则差异无显著性(P>0.05)。提示在建立肝转移癌后早期开始RAIT治疗，可以显著地提高荷瘤裸鼠的生存期；反之，则效果不佳。
3 讨论
放射免疫疗法(RAIT)为临床上防治结、直肠癌并肝转移提供了新的选择。RAIT的优点有：①免疫核素一旦和癌细胞结合，不需内化过程，可直接发挥杀伤效应；②β射线的有效射程可达几个癌细胞的直径，对周围未结合上核素的癌细胞也有杀伤效应，有利于克服癌细胞表面抗原表达不均一的异质性问题。随着研究的深入，RAIT的不足之处也逐渐被认识，其中之一是RAIT对已形成肿块的肝脏转移癌，疗效并不理想[5]。Jain等[6]认为，肝转移癌具有细胞间质压力高，血供少的特点。因此，当瘤体长到一定体积时，标记抗体就难以到达肿瘤内部。另一些研究表明，癌结节的大小与RAIT疗效密切相关，瘤体越小，RAIT效果越好[7～9]。
, 百拇医药
本结果表明，开始RAIT治疗越早，对肝转移癌大小、数量及瘤重的抑制就越明显，能显著延长荷瘤裸鼠的生存率。如果开始过晚，则失去其治疗意义。在病理学方面，早期治疗组癌结节内有明显的坏死性改变，仅癌灶周边存留少量癌组织；而晚期组则坏死区较小、较少，显示此时RAIT已不能大量杀伤癌细胞。
本研究观察到的另一个现象是，随着RAIT后时间的延长，已经坏死的癌组织内又会重新出现癌巢，并最终导致宿主的死亡。这种复苏的癌巢，推测来源于癌结节周边存活的少数癌细胞。由此可以看出，应用RAIT治疗结、直肠癌并肝脏转移，单用一次攻击剂量是不够的。为了能持续有效地杀伤癌细胞，应该进行第二次或第三次的强化RAIT治疗，方能巩固其疗效。作者推测，应用RAIT来预防结、直肠癌根治性手术后发生肝转移的意义可能会大于治疗肝转移癌的作用。
基金项目：全军留学回国人员基金资助项目
作者简介：葛海燕(1958-)，男，浙江省东阳市人，硕士，主任医师，教授，主要从事：①结直肠癌肝转移的机制及其防治方法；②肠粘连的机制及其预防方法方面的研究，发表论文23篇。电话：(023)68755065
, 百拇医药
参考文献：
[1] Ekberg H, Tranberg K G, Andersben R, et al. Pattern of recurrence in liver resection for colorectal secondaries[J]. World J Surg,1987,11(4):541-547.
[2] Bengtsson G, Carlsson G, Hafstron Z, et al. Nature history of patient with untreated liver metastases from colorectal cancer[J]. Am J Surg,1981,141(5):586-589.
[3] 左国华，葛海燕.人源性结肠腺癌裸鼠肝转移模型的建立[J].中华实验外科杂志，1999，16(4)：373.
, http://www.100md.com
[4] 叶维新，陈 杞，孝延龄 主编.实验核医学技术[M].长春：吉林科学技术出版社，1991.34-57.
[5] Wong J Y C, Williams L E, Yamauchi D M, et al. Initial experience evaluating 99Yttrium radiolabeled anti-carcinoembryonic antigen chimeric T84.66 in a phase I radioimmunotherapy trial[J]. Cancer Res,1995,55(23):5 929-5 934.
[6] Jain R K, Baxter L T. Mechanisms of heterogeneous distribution of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumor: significance of elevated interstitial pressure[J]. Cancer Res,1988,48(26):7 022-7 032.
, 百拇医药
[7] O′Donoghue J A, Bardies M, Wheldon T E. Relationship between tumor size and curability for uniformly targeted therapy with Beta-emitting radionuclides[J]. J Nucl Med,1995,36(10):1 902-1 909.
[8] Buchegger F, Pelegrin A, Delaloye B, et al. 131I labeled F(ab′)2 fragments are more efficient and less toxic than intact anti-CEA antibodies in radioimmunotherapy of large human colon carcinoma grafted in nude mice[J]. J Nucl Med,1990,31(6):1 035-1 044.
[9] Vogel C A, Galmiche M C, Westermann P, et al. CEA expression, antibody localization and immunophotodetection of human colon cancer liver metastases in nude mice: a model for radioimmunotherapy[J]. Int J Cancer,1996,67(2):295-302.
收稿日期：1999-10-05；修回日期：2000-03-10, 百拇医药
单位：葛海燕(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)；左国华(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)；高明发(第三军医大学附属新桥医院普通外科，重庆 400037)
关键词：结肠癌；单克隆抗体；放射性同位素
第三军医大学学报000508 提 要： 目的 探索早期应用131I标记抗CEA单抗预防结肠腺癌肝转移的可行性。方法 在建立人结肠腺癌裸鼠肝转移后，于15 min、10、20 d经尾静脉注射131I标记抗CEA单抗；于放射免疫疗法后4周和裸鼠死亡时，检查肝转移癌的数目、大小、瘤重、组织学和生存期。结果 早期治疗组的肝转移癌数目、大小和瘤重均明显减小，瘤结节内有明显坏死，生存期延长。结论 早期应用131I标记抗CEA单抗能有效地抑制肝转移癌的形成。
, http://www.100md.com
中图法分类号： R735.35;R817.8 文献标识码： A
文章编号：1000-5404(2000)05-0430-03
Study of prevention of liver metastasis of human colonic adenocarcinoma with 131I-labelled anti-CEA monoclonal antibodies in nude mice
GE Hai-yan, ZUO Guo-hua, GAO Ming-fa
(Department of General Surgery, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037,China)
, 百拇医药
Abstract： Objective To study whether liver metastasis of colonic adenocarcinoma can be prevented with early administration of 131I-labelled anti-CEA monoclonal antibodies (McAbs). Methods Nude mouse model of liver metastasis of colonic adenocarcinoma was established. 131I-labelled anti-CEA McAbs were injected into nude mice 15 minutes, 10 days and 20 days after the animals were inflicted with liver metastasis of adenocarcinoma. 4 weeks later and when the the animals died, the number, size and weight of the hepatic metastatic lesions and the survival time of the animals were recorded and histopathological study of the metastatic foci was done.Results In the group with early administration of 131I-labelled anti-CEA McAbs, the number, size and weight of the metastatic lesions in the liver were significantly decreased, obvious necrosis was found in the lesions and the survival time of the animals was prolonged.Conclusion 131I-labelled anti-CEA McAbs can efficienctly inhibit formation of liver metastasis of human colonic adenocarcinoma.
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Key words： colonic adenocarcinoma; monoclonal antibody;radioactive isotope
结、直肠癌并肝转移在临床上十分常见，而且治疗效果差。在根治性手术后，肝转移癌的发生率为40%～50%[1]；而在结、直肠癌死亡者中，60%～70%存在肝转移[1]，有的报道高达90%[2]。因此，努力提高结直肠癌合并肝转移的治疗效果，是一个十分重要的研究课题。近年来，国外许多作者进行了应用放射免疫疗法(Radioimmunotherapy,RAIT)治疗结肠癌肝转移的实验和临床Ⅰ/Ⅱ期研究，而类似的研究在国内还较少见。作者在建立人结肠腺癌裸鼠肝转移模型的基础上，早期应用131I标记抗CEA单抗，较好地预防了肝转移癌的发生。现将结果报道如下。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 人源性结肠癌裸鼠肝转移模型
按作者新近建立的方法进行[3]，4～6周龄的BALB/C nu/nu裸鼠(第三军医大学实验动物中心提供)，雌雄兼用，在无致病菌(Specific-pathogen free,SPF)条件下的层流架中饲养。
1.2 抗CEA单克隆抗体的标记
1.2.1 鼠抗人CEA单抗(COL-1，美国ZYMED公司产品)，Iodogen(美国Sigma公司产品)，Na131I(中国原子能研究所产品)，正常小鼠IgG(NMIg,中科院上海细胞生物所提供)。
1.2.2 采用Iodogen固相法碘化标记鼠抗人CEA单抗COL-1[4]，测定放化纯度>95%。
1.3 实验分组
, 百拇医药
将32只裸鼠随机分成4组，每组8只。A.早期治疗组：在术后15 min内，经尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。B.中期治疗组：在术后第10天从尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。C.晚期治疗组：在术后第20天从尾静脉注射300 μCi的131I-COL-1。D.对照组：在术后第10天，从荷瘤裸鼠的尾静脉注射300 μCi的131I-NMIg。
每组动物均于RAIT前4 d在饮水中加入1%碘化钾，以封闭甲状腺对放射性碘的摄取。
1.4 观察指标
1.4.1 大体观察 在术后第4周，每组随机抽出5只裸鼠，剖腹探查，测量肝表面癌结节的数目、大小及腹水等。探查后继续在SPF条件下喂养至死亡，即行详细尸检，从肝组织上逐一分离癌结节，测量其大小(每一个癌结节测量3次，取其均值)、数量和总重量。
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1.4.2 组织学检查 在剖腹探查及尸检后，取癌结节，经制片和HE染色后，在光镜下观察肝转移癌的组织学改变。
1.4.3 荷瘤鼠生存期 各组裸鼠均在SPF下喂养至死亡，记录其生存期。
1.5 统计学处理
采用Microsoft excel 97软件中的单因素方差分析。
2 结果
2.1 RAIT对肝转移癌数目的影响
在RAIT后第4周时，A、B、C、D各组裸鼠的癌结节数目如表1所示。早期治疗组的癌结节数明显少于对照组(P<0.01)，中期治疗组也少于对照组(P<0.05)，而晚期治疗组与对照组则差异不显著(P>0.05)。在裸鼠死亡时，早期治疗组的癌结节数明显少于对照组(P<0.01)，而B、C两组则差异不显著(P>0.05)。以上结果表明，在接种癌细胞后早期应用RAIT，能较好地抑制肝转移癌的形成；开始RAIT的时间越早，其抑制作用就越明显。
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表1 RAIT对肝脏转移癌数目的影响(
±s,n=10)Tab 1 Changes of number of liver metastases
after RAIT(
±s,n=10) Groups(%)4th week
Inhibition
(%)
Death
Inhibition
, 百拇医药
Early RAIT
5.6±1.5**
40.4
25.1±3.4**
19.7
Middle RAIT
6.2±1.3*
34.0
28.4±3.8
11.0
Late RAIT
, http://www.100md.com
8.2±1.3
10.9
30.1±2.7
Control
9.4±1.9
30.5±3.3
*：P<0.05，**：P<0.01 vs control
2.2 RAIT对肝转移癌大小和瘤重的影响
在RAIT后第4周时，A、B、C各组肝表面癌结节的大小分别为1.9±0.23,2.1±0.24,2.4±0.20,与对照组(2.7±0.18)比较，A、B两组的差异均非常显著(P<0.01)，C组差异也显著(P<0.05)。
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在荷瘤裸鼠死亡时，各治疗组癌结节的平均直径仍小于对照组，尤其是早、中期治疗组，差异非常显著(P<0.01)。在瘤重方面，早、中期治疗组分别为1.23±0.12和1.44±0.10，与对照组(1.58±0.07)相比，差异非常显著(P<0.01)，而晚期治疗组(1.51±0.07)与对照组相比，则差异不显著(P>0.05)。
2.3 组织学变化
对照组的肝转移癌细胞呈团块状分布，细胞体积大，核大不规则，核仁明显，间有小腔样结构，癌组织无坏死性改变。而在RAIT治疗的各组中，均可见癌结节的片状坏死，尤以早组为著。在RAIT后4周，早期组的癌组织有大片状坏死，组织结构不清，伴有大量炎性细胞浸润，部分癌结节边缘还存留少量癌组织。在裸鼠死亡时，早期治疗组的癌结节内仍可见片状坏死，但在部分坏死区内又可见小片状癌巢。而晚期治疗组癌结节内坏死区域较小。以上结果表明，RAIT可以直接杀灭癌细胞，并导致癌组织呈坏死性改变。
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2.4 RAIT后荷瘤裸鼠生存期的变化
RAIT后A、B、C、D各组裸鼠的生存期(天)分别为46.9±5.1,42.2±4.2,38.4±3.9和36.9±4.5，与对照组比较，早期治疗组具有非常显著性差异(P<0.01)，中期组也有显著性差异(P<0.05)，而晚期组则差异无显著性(P>0.05)。提示在建立肝转移癌后早期开始RAIT治疗，可以显著地提高荷瘤裸鼠的生存期；反之，则效果不佳。
3 讨论
放射免疫疗法(RAIT)为临床上防治结、直肠癌并肝转移提供了新的选择。RAIT的优点有：①免疫核素一旦和癌细胞结合，不需内化过程，可直接发挥杀伤效应；②β射线的有效射程可达几个癌细胞的直径，对周围未结合上核素的癌细胞也有杀伤效应，有利于克服癌细胞表面抗原表达不均一的异质性问题。随着研究的深入，RAIT的不足之处也逐渐被认识，其中之一是RAIT对已形成肿块的肝脏转移癌，疗效并不理想[5]。Jain等[6]认为，肝转移癌具有细胞间质压力高，血供少的特点。因此，当瘤体长到一定体积时，标记抗体就难以到达肿瘤内部。另一些研究表明，癌结节的大小与RAIT疗效密切相关，瘤体越小，RAIT效果越好[7～9]。
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本结果表明，开始RAIT治疗越早，对肝转移癌大小、数量及瘤重的抑制就越明显，能显著延长荷瘤裸鼠的生存率。如果开始过晚，则失去其治疗意义。在病理学方面，早期治疗组癌结节内有明显的坏死性改变，仅癌灶周边存留少量癌组织；而晚期组则坏死区较小、较少，显示此时RAIT已不能大量杀伤癌细胞。
本研究观察到的另一个现象是，随着RAIT后时间的延长，已经坏死的癌组织内又会重新出现癌巢，并最终导致宿主的死亡。这种复苏的癌巢，推测来源于癌结节周边存活的少数癌细胞。由此可以看出，应用RAIT治疗结、直肠癌并肝脏转移，单用一次攻击剂量是不够的。为了能持续有效地杀伤癌细胞，应该进行第二次或第三次的强化RAIT治疗，方能巩固其疗效。作者推测，应用RAIT来预防结、直肠癌根治性手术后发生肝转移的意义可能会大于治疗肝转移癌的作用。
基金项目：全军留学回国人员基金资助项目
作者简介：葛海燕(1958-)，男，浙江省东阳市人，硕士，主任医师，教授，主要从事：①结直肠癌肝转移的机制及其防治方法；②肠粘连的机制及其预防方法方面的研究，发表论文23篇。电话：(023)68755065
, 百拇医药
参考文献：
[1] Ekberg H, Tranberg K G, Andersben R, et al. Pattern of recurrence in liver resection for colorectal secondaries[J]. World J Surg,1987,11(4):541-547.
[2] Bengtsson G, Carlsson G, Hafstron Z, et al. Nature history of patient with untreated liver metastases from colorectal cancer[J]. Am J Surg,1981,141(5):586-589.
[3] 左国华，葛海燕.人源性结肠腺癌裸鼠肝转移模型的建立[J].中华实验外科杂志，1999，16(4)：373.
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[4] 叶维新，陈 杞，孝延龄 主编.实验核医学技术[M].长春：吉林科学技术出版社，1991.34-57.
[5] Wong J Y C, Williams L E, Yamauchi D M, et al. Initial experience evaluating 99Yttrium radiolabeled anti-carcinoembryonic antigen chimeric T84.66 in a phase I radioimmunotherapy trial[J]. Cancer Res,1995,55(23):5 929-5 934.
[6] Jain R K, Baxter L T. Mechanisms of heterogeneous distribution of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumor: significance of elevated interstitial pressure[J]. Cancer Res,1988,48(26):7 022-7 032.
, 百拇医药
[7] O′Donoghue J A, Bardies M, Wheldon T E. Relationship between tumor size and curability for uniformly targeted therapy with Beta-emitting radionuclides[J]. J Nucl Med,1995,36(10):1 902-1 909.
[8] Buchegger F, Pelegrin A, Delaloye B, et al. 131I labeled F(ab′)2 fragments are more efficient and less toxic than intact anti-CEA antibodies in radioimmunotherapy of large human colon carcinoma grafted in nude mice[J]. J Nucl Med,1990,31(6):1 035-1 044.
[9] Vogel C A, Galmiche M C, Westermann P, et al. CEA expression, antibody localization and immunophotodetection of human colon cancer liver metastases in nude mice: a model for radioimmunotherapy[J]. Int J Cancer,1996,67(2):295-302.
收稿日期：1999-10-05；修回日期：2000-03-10, 百拇医药