类风湿性关节炎的发病机理探讨
作者：杨怡坤 胡荫奇
单位：中国中医研究院望京医院 北京 100210
关键词：
中国骨伤000508 本文分以下四个方面论述类风湿性关节炎发病机理。
1 感染因素
大量资料证明，RA与EB病毒感染有关，一般而言，在经济发达，生活水平较高地区人群中，原发感染的年龄相对长，我国3～5岁儿童EBvIgG抗体的阳性率达90%～100%。原发感染发生在幼年时大多数为隐性感染，此后终身携带病毒，若原发感染发生在青春期以后，则相当一部分为显性感染[1]，EB病毒感染是RA始动因子，与类风湿沉淀素(rap)的产生直接相关，但据报道，RA患者血、滑液、滑膜标本中未测到EB病毒的DNA，故推测RA可能不是由EB病毒直接感染关节滑膜所致[2，3]。RA患者约80%血清中可检出高滴度的抗EB病毒抗体，提示EB病毒感染引起自身免疫系统调节紊乱。EB病毒参与RA发病机制归纳起来有两种学说：①分子模拟学说：EB病毒衣壳抗原(EB-VCA)的某些多糖成份和HLA-DR4的第三多形区的结构有相似之处，已知RA患者滑膜内衬细胞表面的HLA-DR4多肽表达很强，可能体内被EBV致敏的T细胞错将这些HLA-DR4阳性的细胞当成EBV抗原而发生免疫反应，因而引起有关的免疫病理和临床症状[1]。此外，EB病毒还具有与Ⅱ胶原蛋白质相似的α1(Ⅱ)链抗原决定基[4]，易感宿主感染EB病毒后亦可通过分子模拟出现抗胶原蛋白免疫反应，造成关节软骨和骨的破坏。②交叉抗原学说：Boudier发现[5]EB病毒糖蛋白gp110的α螺旋区含有OKRAA序列，他们使用合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽，发现抗DW4抗体可与gp110结合，抗gp110抗体可与DW4结合，因此可能机体对EB病毒感染的免疫反应与DR4多肽这种自身抗原发生交叉反应，诱导了自身免疫反应。
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2 遗传因素
人类同种白细胞抗原(HLA)D位点上有RA易感基因，并发现与免疫调节有关，其出现的频率越高，RA发病机会越大。HLA-Ⅱ类基因位于人第6对染色体短臂上，包括DP，DQ，DR三类基因，DR基因由编码α、β两条肽链的基因组成，DR基因α链基因保守性较高，DR基因的多态性由β链基因决定[6]。DR基因产物为DR分子，由α、β两条链组成，以非共价键的形式紧密结合，分布于APC表面。70年代中期，Stastny和Memichael等首先报道RA发病与DR4有关，现已发现DR4有14种亚型，并非所有亚型都与RA有关，其中DW10、DW13亚型与RA发病无关，且DRB10405出现频率最高，占阳性正常人的48%，是与RA易感性相关的主要亚型[7]。研究表明，DR4不仅是RA的易感基因，还可作为判断病情严重性和预后的指标，DRB10401在RA病变进展中起重要作用，DRB10401与DRB10404或DRB10408与DRB10404并存时，则出现类风湿结节；DRB10401或DRB10404纯合子患者多伴有多个关节外脏器病变，如类风湿性肺病变、血管炎、Felty综合症、单神经炎等[8]。此外，DR5(11)(即DRB10511)在RA患者中出现的频率明显高于正常人群，而DR5(12)(即DRB10512)与HLA-DR9(即DRB109)在RA患者的频率明显低于正常人，是RA的保护基因[9]。DR4与RA疾病相关，其发病机制并不是直接参与，而是通过编码HLA-Ⅱ类分子影响机体免疫系统，导致RA发生，影响RA预后和严重程度，具体以两种方式参与RA发病：①共同位点学说[6]。与RA相关的DR基因编码的分子的第三高变区HVR3的第70-74位氨基酸残基是相同的，具有共同的Q，K/R，R，A，A序列，且这几个氨基酸残基恰位于HLA-Ⅱ类分子抗原结合槽的α螺旋部位，这些氨基酸具有共同抗原结合特性，可与致关节炎抗原肽结合，并呈递给T细胞，引发自身免疫发生。当这些氨基酸残基被带电荷的氨基酸取代后，则改变了HLA-Ⅱ类分子与抗原的结合特性，使RA的易感性消失[10，11]。此外，Cornelia等认为其中第71位氨基酸位于HLA分子抗原结合槽侧面α螺旋的中部，此处正是HLA分子与TCR接触部位，与最重病情相关的等位基因DRB10401所编码的β链HVR3的第71位为赖氨酸，增强了与RA疾病相关肽的亲和力[12]。②基因剂量效应。对RA患者的DRB1基因分析发现：病情轻，并发关节外病变少的RA患者一般为表达一个DR4单倍型者，另一单倍型则为非RA相关DRB1[8]等位基因。而DR4纯合子，尤其是DRB10401纯合子患者，则几乎都并发关节外病变及血管炎，这说明第二个单倍型决定了患者的临床表现和疾病的严重性[13]。2个等位基因在决定RA病情严重程度上具有协同作用，已发现同时携带DR4与DR5[10]两个易感基因RA患者临床症状重，多表现为侵袭性滑膜炎[9]，即提示了两个危险基因在决定病情方面的协同作用。
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3 细胞因子在RA发病机制中的作用
细胞因子是一种介导细胞与细胞间相互联系的小分子量蛋白。它们与靶细胞膜特异性受体结合，进一步激活第二信号旁路和其他细胞内机制，最终引起基因转录和蛋白表达，细胞因子根据生物学效应分为四大类：集落制激因子，生长和分化因子，免疫调节细胞因子和促炎细胞因子。其中后两种在RA局部和全身免疫反应中占有重要作用。
3.1 IL-2及sIL-2r IL-2由活化的Th细胞产生，必须与特异的IL-2r结合才能产生生物学效应，它作为一种免疫调节细胞因子，其作用有四：①促进B细胞扩增和抗体生成。②促进T细胞分泌与增殖。③诱导单核细胞产生IL-6。④调节IL-2r的表达。IL-2r存在于T、B淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞表面，有人提出[4]，IL-2r阳性细胞很可能促进滑膜炎产生，虽然其数目不多，但生物学活性很强。IL-2r至少由两种不同亚基组成，称为α链和β链。IL-2rα链可部分脱落形成可溶性IL-2r(sIL-2r)。sIL-2r在免疫调节中作用机制有三种推测：①sIL-2r作为一种免疫抑制物与膜IL-2r竞争结合IL-2(此时sIL-2r作为一种封闭因子)，中和活化的T细胞周围的IL-2，减弱机体的自身分泌效应，抑制已活化的T细胞的克隆性扩增。②sIL-2r可作为一种IL-2转运蛋白，通过与IL-2结合将IL-2运转至远离IL-2产生部位的组织，并增加IL-2在体内的半衰期。③sIL-2r产生是膜IL-2r的廓清方式，sIL-2r从细胞上脱落减低了膜IL-2r的密度，作为一种自我调节手段，控制活化的T细胞的过强免疫反应[14]。有报道：RA患者血清中的sIL-2r明显高于正常对照组，且与ESR呈正相关，可作为判断病情轻重和活动程度的指标[15～17]。
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3.2 IL-1 是一种促炎细胞因子，为17kd的多肽，分为IL-1α和IL-1β两种，均结合于细胞表面的同一种IL-1受体。RA患者的血清及关节液中检测出高水平的IL-1已得到公认。有报道[18]，从类风湿患者的膝关节滑膜收获不同时间的上清液，其IL-1水平明显高于非滑膜炎组，且最高值出现与培养时间有很好的一致性。其水平降低与临床活动性(临床指标及实验室指标)的改善密切相关。IL-1也是OA的炎症反应及关节破坏的重要介质，但IL-1的水平明显低于RA患者[19～21]，RA患者关节液或关节滑膜细胞培养上清液中IL-1几乎全为IL-1β。IL-1主要由单核细胞、巨噬细胞分泌，关节组织中的IL-1主要由滑膜细胞的软骨细胞产生[22]，IL-1是RA关节软骨破坏最重要的一种细胞因子：①促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放PGE2和胶原酶[23]，IL-1β可诱导RA关节滑液细胞增殖，刺激滑液细胞产生蛋白激酶。PGE2和胶原酶引发滑膜炎症反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物和游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成，以致形成一个恶性循环。蛋白激酶直接作用于软骨基质引起软骨吸收，IL-1β还可导致变性蛋白酶合成分泌，引起间质降解及骨破坏。②IL-1刺激滑膜、软骨合成过量的金属蛋白酶——胶原酶和基质溶素[24]。基质溶素可直接破坏分解软骨基质，IL-1还可促进产生蛋白聚糖，使骨脱钙。③IL-1促进滑膜细胞释放纤维蛋白溶酶原激活剂，诱导滑膜、软骨释放磷酯酶A2，而磷酯酶A2能抑制蛋白多糖前体物质GAG(氨基多糖)的合成，抑制软骨细胞对各种生长因子的促有丝分裂作用[25]。④IL-1β作用于内皮细胞促进嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞聚集，引起RA关节局部炎症反应发生。⑤IL-1在类风湿血管翳的形成中起重要作用，称其为“中心罪犯”。
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在关节修复过程中，IL-1起到了一定作用[26，27]：①通过直接刺激成纤维细胞增生或间接地通过促进PDGF合成而致成纤维细胞增生。②诱导成纤维细胞合成基质连结素、I型胶原以及蛋白多糖。③产生胶原酶和其他蛋白酶抑制因子，但总的来说，IL-1对关节软骨成份的作用是抑制合成、促进崩解。
3.3 TNF-α TNF按其产生细胞分为TNF-α和TNF-β，两者均与同一TNF受体结合，关节病变组织中检测到的多是TNF-α。TNF-α是17kd多肽，主要由单核巨噬细胞产生。50%RA患者的关节液中能检查出TNF，特别是血清阳性患者，OA患者亦同样能检测出[28]。RA和OA患者的滑膜组织衬里细胞层血管周围及滑膜下层均染色阳性，但RA滑膜组织染色更深，Yoccum认为[29]，在疾病活动期或进展期，TNF呈高水平分泌，导致一系列临床症状及局部关节组织的破坏，慢性期TNF水平相对低且稳定。Saxne认为[28]，血清中TNF升高可能提示疾病的活动性或严重性，Digiovine认为[30]，血清中TNF水平与关节类型无关。TNF-α与IL-1被称为“姊妹细胞因子”，共同起到“中心罪犯”的作用，两者的效应及靶细胞的范围有很大的相似性，比如，TNF-α可刺激滑膜细胞和软骨细胞合成PGE2和胶原酶，引起骨和软骨吸收的破坏，促进成纤维细胞增生，TNF-α与IL-1又常常是同时合成和分泌的，两者不但以自分泌方式刺激巨噬细胞增加自身的产生，而且也能促进对方的合成。
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3.4 IL-6和IL-8 IL-6为一26kd多肽，在IL-1β或TNF-α作用下，由单核细胞、T细胞成纤维细胞或滑膜细胞产生，它是一种致炎的细胞因子，在RA发病中作用表现在：①促进活化B细胞增殖，并分化为免疫球蛋白分泌细胞，可诱导Leu+B-c亚群分泌IgM型RF。②IL-6诱导肝细胞分泌急性相蛋白，是IL-1和TNF的某些生物效应的放大因子。③IL-6既增强滑膜纤维母细胞尿激酶型纤维蛋白溶酶激活因子(μPA)的产生，也能促进其抑制因子(PAI-1)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)的形成，故在关节破坏和修复中占有重要作用。大量研究表明，RA患者血清及关节液中的IL-6水平升高，活动期病人滑液中的IL-6含量是血清内的1000多倍[31]。IL-6mRNA局限于A、B型滑膜细胞构成的滑膜衬里层内，提示IL-6主要在局部病灶内产生[22]。Wage等也认为IL-6水平的高低与某些临床指征有相关性，如发烧、CRP的升高，高丙球蛋白血症及RF产生[32]。IL-8是一种WBC趋化因子，是几十种促炎细胞因子家族中的超家族，通过IL-1和TNF-α刺激单核、巨噬细胞、成纤维细胞产生，其生物学效应有趋化中性粒细胞至炎症局部，增强其它中性粒细胞的功能，如表达粘附分子，产生氧自由基，释放溶酶体酶。对于RA患者，IL-8通过招募中性粒细胞至急性炎症滑膜部位并增加该细胞的活性而增强其破坏作用，有报道[33]RA患者IL-8明显高于OA及非滑膜炎患者。
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4 内分泌因素-下丘脑-垂体-肾上腺轴在RA发病中的作用
下丘脑在IL-1、IL-6、TNF-a等细胞因子及前列腺素等炎症介质的刺激下分泌肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，CRH又刺激垂体的分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，在ACTH作用下，肾上腺分泌糖皮质激素(如皮质醇)和盐皮质激素(如醛固酮)，两者有抑制炎症和免疫应答作用，这就组成了一个免疫系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的反馈环路。HPA轴通过其分泌的糖皮质激素抑制细胞因子的释放，减轻淋巴细胞的浸润和迁移达到抗炎目的，具体地说，糖皮质激素可降低循环中淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，抑制炎症区域嗜酸性细胞、巨噬细胞和中性粒细胞聚集，增加循环中的中性粒细胞，可使T细胞有选择地重新分布和通过“凋亡”方式导致淋巴细胞溶解。研究表明，RA患者HPA轴激素分泌存在昼夜节律变化。Harkness[34]等在1982年即发现RA患者血浆皮质醇含量高峰在上午8点至9点之间，且疾病活动程度与血浆皮质醇水平具有明显联系。Neeck[35]等进一步研究发现严重的RA病人血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律，而在轻、中型RA病人虽然存在节律变化，但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前，可能与RA患者关节晨僵的出现有关。
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参考文献
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收稿：1999-12-20, 百拇医药
单位：中国中医研究院望京医院 北京 100210
关键词：
中国骨伤000508 本文分以下四个方面论述类风湿性关节炎发病机理。
1 感染因素
大量资料证明，RA与EB病毒感染有关，一般而言，在经济发达，生活水平较高地区人群中，原发感染的年龄相对长，我国3～5岁儿童EBvIgG抗体的阳性率达90%～100%。原发感染发生在幼年时大多数为隐性感染，此后终身携带病毒，若原发感染发生在青春期以后，则相当一部分为显性感染[1]，EB病毒感染是RA始动因子，与类风湿沉淀素(rap)的产生直接相关，但据报道，RA患者血、滑液、滑膜标本中未测到EB病毒的DNA，故推测RA可能不是由EB病毒直接感染关节滑膜所致[2，3]。RA患者约80%血清中可检出高滴度的抗EB病毒抗体，提示EB病毒感染引起自身免疫系统调节紊乱。EB病毒参与RA发病机制归纳起来有两种学说：①分子模拟学说：EB病毒衣壳抗原(EB-VCA)的某些多糖成份和HLA-DR4的第三多形区的结构有相似之处，已知RA患者滑膜内衬细胞表面的HLA-DR4多肽表达很强，可能体内被EBV致敏的T细胞错将这些HLA-DR4阳性的细胞当成EBV抗原而发生免疫反应，因而引起有关的免疫病理和临床症状[1]。此外，EB病毒还具有与Ⅱ胶原蛋白质相似的α1(Ⅱ)链抗原决定基[4]，易感宿主感染EB病毒后亦可通过分子模拟出现抗胶原蛋白免疫反应，造成关节软骨和骨的破坏。②交叉抗原学说：Boudier发现[5]EB病毒糖蛋白gp110的α螺旋区含有OKRAA序列，他们使用合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽，发现抗DW4抗体可与gp110结合，抗gp110抗体可与DW4结合，因此可能机体对EB病毒感染的免疫反应与DR4多肽这种自身抗原发生交叉反应，诱导了自身免疫反应。
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2 遗传因素
人类同种白细胞抗原(HLA)D位点上有RA易感基因，并发现与免疫调节有关，其出现的频率越高，RA发病机会越大。HLA-Ⅱ类基因位于人第6对染色体短臂上，包括DP，DQ，DR三类基因，DR基因由编码α、β两条肽链的基因组成，DR基因α链基因保守性较高，DR基因的多态性由β链基因决定[6]。DR基因产物为DR分子，由α、β两条链组成，以非共价键的形式紧密结合，分布于APC表面。70年代中期，Stastny和Memichael等首先报道RA发病与DR4有关，现已发现DR4有14种亚型，并非所有亚型都与RA有关，其中DW10、DW13亚型与RA发病无关，且DRB10405出现频率最高，占阳性正常人的48%，是与RA易感性相关的主要亚型[7]。研究表明，DR4不仅是RA的易感基因，还可作为判断病情严重性和预后的指标，DRB10401在RA病变进展中起重要作用，DRB10401与DRB10404或DRB10408与DRB10404并存时，则出现类风湿结节；DRB10401或DRB10404纯合子患者多伴有多个关节外脏器病变，如类风湿性肺病变、血管炎、Felty综合症、单神经炎等[8]。此外，DR5(11)(即DRB10511)在RA患者中出现的频率明显高于正常人群，而DR5(12)(即DRB10512)与HLA-DR9(即DRB109)在RA患者的频率明显低于正常人，是RA的保护基因[9]。DR4与RA疾病相关，其发病机制并不是直接参与，而是通过编码HLA-Ⅱ类分子影响机体免疫系统，导致RA发生，影响RA预后和严重程度，具体以两种方式参与RA发病：①共同位点学说[6]。与RA相关的DR基因编码的分子的第三高变区HVR3的第70-74位氨基酸残基是相同的，具有共同的Q，K/R，R，A，A序列，且这几个氨基酸残基恰位于HLA-Ⅱ类分子抗原结合槽的α螺旋部位，这些氨基酸具有共同抗原结合特性，可与致关节炎抗原肽结合，并呈递给T细胞，引发自身免疫发生。当这些氨基酸残基被带电荷的氨基酸取代后，则改变了HLA-Ⅱ类分子与抗原的结合特性，使RA的易感性消失[10，11]。此外，Cornelia等认为其中第71位氨基酸位于HLA分子抗原结合槽侧面α螺旋的中部，此处正是HLA分子与TCR接触部位，与最重病情相关的等位基因DRB10401所编码的β链HVR3的第71位为赖氨酸，增强了与RA疾病相关肽的亲和力[12]。②基因剂量效应。对RA患者的DRB1基因分析发现：病情轻，并发关节外病变少的RA患者一般为表达一个DR4单倍型者，另一单倍型则为非RA相关DRB1[8]等位基因。而DR4纯合子，尤其是DRB10401纯合子患者，则几乎都并发关节外病变及血管炎，这说明第二个单倍型决定了患者的临床表现和疾病的严重性[13]。2个等位基因在决定RA病情严重程度上具有协同作用，已发现同时携带DR4与DR5[10]两个易感基因RA患者临床症状重，多表现为侵袭性滑膜炎[9]，即提示了两个危险基因在决定病情方面的协同作用。
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3 细胞因子在RA发病机制中的作用
细胞因子是一种介导细胞与细胞间相互联系的小分子量蛋白。它们与靶细胞膜特异性受体结合，进一步激活第二信号旁路和其他细胞内机制，最终引起基因转录和蛋白表达，细胞因子根据生物学效应分为四大类：集落制激因子，生长和分化因子，免疫调节细胞因子和促炎细胞因子。其中后两种在RA局部和全身免疫反应中占有重要作用。
3.1 IL-2及sIL-2r IL-2由活化的Th细胞产生，必须与特异的IL-2r结合才能产生生物学效应，它作为一种免疫调节细胞因子，其作用有四：①促进B细胞扩增和抗体生成。②促进T细胞分泌与增殖。③诱导单核细胞产生IL-6。④调节IL-2r的表达。IL-2r存在于T、B淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞表面，有人提出[4]，IL-2r阳性细胞很可能促进滑膜炎产生，虽然其数目不多，但生物学活性很强。IL-2r至少由两种不同亚基组成，称为α链和β链。IL-2rα链可部分脱落形成可溶性IL-2r(sIL-2r)。sIL-2r在免疫调节中作用机制有三种推测：①sIL-2r作为一种免疫抑制物与膜IL-2r竞争结合IL-2(此时sIL-2r作为一种封闭因子)，中和活化的T细胞周围的IL-2，减弱机体的自身分泌效应，抑制已活化的T细胞的克隆性扩增。②sIL-2r可作为一种IL-2转运蛋白，通过与IL-2结合将IL-2运转至远离IL-2产生部位的组织，并增加IL-2在体内的半衰期。③sIL-2r产生是膜IL-2r的廓清方式，sIL-2r从细胞上脱落减低了膜IL-2r的密度，作为一种自我调节手段，控制活化的T细胞的过强免疫反应[14]。有报道：RA患者血清中的sIL-2r明显高于正常对照组，且与ESR呈正相关，可作为判断病情轻重和活动程度的指标[15～17]。
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3.2 IL-1 是一种促炎细胞因子，为17kd的多肽，分为IL-1α和IL-1β两种，均结合于细胞表面的同一种IL-1受体。RA患者的血清及关节液中检测出高水平的IL-1已得到公认。有报道[18]，从类风湿患者的膝关节滑膜收获不同时间的上清液，其IL-1水平明显高于非滑膜炎组，且最高值出现与培养时间有很好的一致性。其水平降低与临床活动性(临床指标及实验室指标)的改善密切相关。IL-1也是OA的炎症反应及关节破坏的重要介质，但IL-1的水平明显低于RA患者[19～21]，RA患者关节液或关节滑膜细胞培养上清液中IL-1几乎全为IL-1β。IL-1主要由单核细胞、巨噬细胞分泌，关节组织中的IL-1主要由滑膜细胞的软骨细胞产生[22]，IL-1是RA关节软骨破坏最重要的一种细胞因子：①促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放PGE2和胶原酶[23]，IL-1β可诱导RA关节滑液细胞增殖，刺激滑液细胞产生蛋白激酶。PGE2和胶原酶引发滑膜炎症反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物和游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成，以致形成一个恶性循环。蛋白激酶直接作用于软骨基质引起软骨吸收，IL-1β还可导致变性蛋白酶合成分泌，引起间质降解及骨破坏。②IL-1刺激滑膜、软骨合成过量的金属蛋白酶——胶原酶和基质溶素[24]。基质溶素可直接破坏分解软骨基质，IL-1还可促进产生蛋白聚糖，使骨脱钙。③IL-1促进滑膜细胞释放纤维蛋白溶酶原激活剂，诱导滑膜、软骨释放磷酯酶A2，而磷酯酶A2能抑制蛋白多糖前体物质GAG(氨基多糖)的合成，抑制软骨细胞对各种生长因子的促有丝分裂作用[25]。④IL-1β作用于内皮细胞促进嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞聚集，引起RA关节局部炎症反应发生。⑤IL-1在类风湿血管翳的形成中起重要作用，称其为“中心罪犯”。
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在关节修复过程中，IL-1起到了一定作用[26，27]：①通过直接刺激成纤维细胞增生或间接地通过促进PDGF合成而致成纤维细胞增生。②诱导成纤维细胞合成基质连结素、I型胶原以及蛋白多糖。③产生胶原酶和其他蛋白酶抑制因子，但总的来说，IL-1对关节软骨成份的作用是抑制合成、促进崩解。
3.3 TNF-α TNF按其产生细胞分为TNF-α和TNF-β，两者均与同一TNF受体结合，关节病变组织中检测到的多是TNF-α。TNF-α是17kd多肽，主要由单核巨噬细胞产生。50%RA患者的关节液中能检查出TNF，特别是血清阳性患者，OA患者亦同样能检测出[28]。RA和OA患者的滑膜组织衬里细胞层血管周围及滑膜下层均染色阳性，但RA滑膜组织染色更深，Yoccum认为[29]，在疾病活动期或进展期，TNF呈高水平分泌，导致一系列临床症状及局部关节组织的破坏，慢性期TNF水平相对低且稳定。Saxne认为[28]，血清中TNF升高可能提示疾病的活动性或严重性，Digiovine认为[30]，血清中TNF水平与关节类型无关。TNF-α与IL-1被称为“姊妹细胞因子”，共同起到“中心罪犯”的作用，两者的效应及靶细胞的范围有很大的相似性，比如，TNF-α可刺激滑膜细胞和软骨细胞合成PGE2和胶原酶，引起骨和软骨吸收的破坏，促进成纤维细胞增生，TNF-α与IL-1又常常是同时合成和分泌的，两者不但以自分泌方式刺激巨噬细胞增加自身的产生，而且也能促进对方的合成。
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3.4 IL-6和IL-8 IL-6为一26kd多肽，在IL-1β或TNF-α作用下，由单核细胞、T细胞成纤维细胞或滑膜细胞产生，它是一种致炎的细胞因子，在RA发病中作用表现在：①促进活化B细胞增殖，并分化为免疫球蛋白分泌细胞，可诱导Leu+B-c亚群分泌IgM型RF。②IL-6诱导肝细胞分泌急性相蛋白，是IL-1和TNF的某些生物效应的放大因子。③IL-6既增强滑膜纤维母细胞尿激酶型纤维蛋白溶酶激活因子(μPA)的产生，也能促进其抑制因子(PAI-1)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)的形成，故在关节破坏和修复中占有重要作用。大量研究表明，RA患者血清及关节液中的IL-6水平升高，活动期病人滑液中的IL-6含量是血清内的1000多倍[31]。IL-6mRNA局限于A、B型滑膜细胞构成的滑膜衬里层内，提示IL-6主要在局部病灶内产生[22]。Wage等也认为IL-6水平的高低与某些临床指征有相关性，如发烧、CRP的升高，高丙球蛋白血症及RF产生[32]。IL-8是一种WBC趋化因子，是几十种促炎细胞因子家族中的超家族，通过IL-1和TNF-α刺激单核、巨噬细胞、成纤维细胞产生，其生物学效应有趋化中性粒细胞至炎症局部，增强其它中性粒细胞的功能，如表达粘附分子，产生氧自由基，释放溶酶体酶。对于RA患者，IL-8通过招募中性粒细胞至急性炎症滑膜部位并增加该细胞的活性而增强其破坏作用，有报道[33]RA患者IL-8明显高于OA及非滑膜炎患者。
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4 内分泌因素-下丘脑-垂体-肾上腺轴在RA发病中的作用
下丘脑在IL-1、IL-6、TNF-a等细胞因子及前列腺素等炎症介质的刺激下分泌肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，CRH又刺激垂体的分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，在ACTH作用下，肾上腺分泌糖皮质激素(如皮质醇)和盐皮质激素(如醛固酮)，两者有抑制炎症和免疫应答作用，这就组成了一个免疫系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的反馈环路。HPA轴通过其分泌的糖皮质激素抑制细胞因子的释放，减轻淋巴细胞的浸润和迁移达到抗炎目的，具体地说，糖皮质激素可降低循环中淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，抑制炎症区域嗜酸性细胞、巨噬细胞和中性粒细胞聚集，增加循环中的中性粒细胞，可使T细胞有选择地重新分布和通过“凋亡”方式导致淋巴细胞溶解。研究表明，RA患者HPA轴激素分泌存在昼夜节律变化。Harkness[34]等在1982年即发现RA患者血浆皮质醇含量高峰在上午8点至9点之间，且疾病活动程度与血浆皮质醇水平具有明显联系。Neeck[35]等进一步研究发现严重的RA病人血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律，而在轻、中型RA病人虽然存在节律变化，但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前，可能与RA患者关节晨僵的出现有关。
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收稿：1999-12-20, 百拇医药