克山病病因研究
作者：杨建伯 杨秋慧
单位：中国地方病防治研究中心 大骨节病研究所，黑龙江 哈尔滨 150001
关键词：克山病；病因；粮食；霉焐；心肌
中国地方病学杂志000512 [摘要] 目的 探索克山病病因。方法 现场流行病学调查，实验病理学研究。结果 ①克山病分布在我国内陆从西南(四川)到东北( 黑龙江)的狭长地带，迄今尚未见国外报告；②农业户发病，非农业户不发或甚少发病。③ 在病区，农业户食用自产粮，非农业户从国家粮库购粮；④病例发病前有食用过呈浅绿色霉 焐粮食的明确历史；⑤霉变粮食100%为真菌污染，其中P.citreo-viride约占10%； ⑥实验室检验证明，此菌株可产生大量citreoviridin;⑦实验病理观察可见类似人类克山病 的心肌变 性、坏死改变。结论 克山病病因是citreoviridin,经病区产谷物传播, 食用霉焐粮食是必要条件。
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[中图分类号] R542.3 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-350-06
Study on the cause of Keshan disease
YANG Jian-bo，YANG Qiu-hui
(Keshin-Beck Disease Institute, Harbin Medical University, Harbin 150001, China)
Abstract： Objective To explore the cause of Keshan dis ease.Methods Field epidemiological investigation and experin ental studies.Results ①In macro-scope,the prevalence of Keshan dise ase covers on a long narrow region in China inland,beginning from southwest (Sic huan) and till northeast (Heilongjiang),just like KBD; ②The violated populat ion is mainly of members of farming families but not of non-farming families. ③In an endemic local,among the inhabitants being in use of same water source,on ly the farming families consuming cereals produced by themself were suffered fro m KD,but others the non-farming families were not affected at all.④In endemic are a,nearly all patients of Keshan disease had some experience of being eating of m ould cereals having in white-greenish color before the coming of the disease. ⑤The mould grain were polluted by fungus in 100 percent,and in which the nearly 10 percent was plant of P.citreo-viride.⑥Using some individual plant of P.cit reo-viride,a great quantity of citreoviridin was produced in our laboratory. ⑦In experimental studies feeding rats with citreoviridin,some certain positive results were found out under electro and/or microscope observation,for low doses it is the damaging of mitochondria and for higher dose it is the necroses in my ocardium in a wide range.Conclusions The causal agent of Keshan disease is the c itreoviridin transmitted by cereals produced in endemic local and a necessary co ndition is the eating of mould cereals as the staple food in the life being of a patient.
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Key words： Keshan disease; Cause; Cereals; Mould; Myoc ardium
克山病病因问题的根本仍然是其流行病学内容的混沌不清，因此，无论 做什么也不论怎样做，都带有很大的盲目性。问题的核心是致病因子进入人体的途径、方式 ，关系到形成病因假设的基础是否真实。如若能够证明病因是经过粮食、蔬菜、肉蛋以及饮 水等多种途径进入人体的，那么致病因子多半与元素摄入的丰、欠有关；如若能够证明病因 只有或主要是经过病区产的谷物进入人体，那么致病因子是真菌毒素，其它的可能甚小或者 全无。流行病学研究的重要意义在于此。
本研究的现场部分完成于1965—1975年之间[1]，实验室部分完成于1998—19 99年之间[2，3]。
1 人群选择现象
, http://www.100md.com 克山病有明显的人群选择现象，农业户发病，职工户不发或极少发病，各地 病区都是这样。黑龙江省东部山地，北部和西部丘陵的广大地区林业职工户、铁路职工户与 当地农民混居杂处已有多年(平均约20年)，在这期间农民中曾有数次克山病较大流行 ，而职工户则基本上没有受过侵害。在病区农村中工作与生活的林业与铁路职工户人口数以 百万计，说明多年不见克山病的流行并非偶然现象，值得重视。宏观是这样，在具体的小环 境中也是这样，事例很多，仅择其要者如下。
1.1 林口县虎山大队与虎山火车站职工户的对比
虎山大队位于牡佳铁路线上，与虎山车站铁路员工居住区连成一片，虎山3 队与铁路员工居住区之间只有一道之隔。1972年3月，我们对这个队作了流行病学调查 。虎山是个较老的病区，1959年有过一次大流行，死亡人数较多，据与老农座谈回忆， 仅虎山三队就死亡成人10人和儿童多人(当时人口不满200人)。以后10多年病情比 较平稳，死亡较少。1971年冬至1972年春又有一较大流行，三队急发12人，死亡 2人。虎山三队现有人口301人，挨门逐户进行了临床检查，除去来住不满1年、不满周 岁及漏检查者外，共检43户，164人(成年男生35人，成年女性47人，1～15岁儿 童82人)。其中检出慢型克山病5人(成年男性1人，成年女性4人)，潜在型克山病2 8人(成年男性1人，成年女性3人，儿童24人)，另外有疑似潜在型1人。
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为了对比，调查了铁路员工及其家属。他们来住年限多在10年以上，绝大多数儿童当地出 生。按同样条件检查了27户，108人，年龄性别组成与虎山三队基本相同(成年男性1 7人，成年女性25人，1～15岁儿童66人)。其中仅发现潜在型儿童病例1人，即1%弱 ，疑似潜在型儿童1人。无克山病流行历史。
一方患病率20%强，有5名慢型病人，有大流行历史；仅一道之隔的另一方患病率1%弱 ，没有慢型病人，没有流行病历史，差别非常明显。
1.2 四川省冕宁县城关镇职工户与农业户之对比(见表1) 1974年底，冕宁镇11 670人，其中农业人口5 581人，职工 户人口6 089人。城镇由十字街分布4个区域，机关、学校、工厂、商店及其职工家属 与4个农业生产队的社员户混杂交错住在一起，互为邻居接触密切。可以认为农业户与职 工户共处于同一的自然环境中。城关镇农业人口与职工户人口克山病发病情况明显不同，突 出表现为急型、亚急型和慢型克山病发病与死亡的悬殊差异。自1970年初至1975年 6月末农业人口发病95人，死亡50人，非农业人口发生1人，无死亡，差别是显著的。
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表1 冕宁县城关镇克山病发病情况 发病情况
农业人 口数
职工户
人口数
1970—1975年 平均人口(人)
4 735
5 603
1970—1975年6月 发病人数
死亡人数
9 5
50
1
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0
1975年6月末 普查15～39岁妇女数
检出现患病人数
其中 慢型
潜在型
疑似克山病
620
6
0
5
1
619
3
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0
3
0
1975年6月末 普查2～14岁儿童
检出现患病人数
其中 慢 型
潜在型
疑似克山病
1 820
27
2
13
12
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1 453
3
0
1
2
1.3 尚志县庆阳公社楼山大队农业户与当地林业职工户对比 尚志县庆阳公社楼山大队地近深山是克山病重病区。在这里仅靠农业户住有 林业职工及其家属。农业户、林业户生活于同一自然环境中，住宅、卫生、烧柴、饮水条件 均基本相同。这两部分人克山病发病率显著不同。1968—1971年10月，农业户1 095人中出现急型与慢型急发克山病34人，但在同期间283名林业人口中则未见一 个急发病例。
1.4 尚志县亚布力镇农业户与职工户对比 尚志县亚布力镇是一新兴小镇，在铁道北，农业户与职工户杂居，住东西 屋前后院。农业户因收入较多，生活水准至少不低于市民平均水平。1969年前此地一向 是轻病区，未曾见有克山病之流行，但在1969年冬季，突然遭到克山病侵袭，造成较大 流行。主要受害者是镇中的农业人口，而和他们住在一起的市民职工户则几乎未受影响。 亚布力镇内1969—1970年春发生克山病情况(急型、慢型急发)：农业人口15. 8%；市民、职工人口0.3%；鲜族农业人口(种水田)5.7%。这个材料清楚说明， 农业户与职工户克山病发生情况截然不同。
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2 与饮水无关
克山病作为典型地方性疾病，可以肯定在病区内存在着特异的致病因子 。克山病明显的人群选择现象说明农业户接触致病因子多，职工户接触甚少。不管致病因子 性质如何都须经由某种途径方能进入人体，这就是我们所讨论的“传播途径”。本段说明经 水进入人体的可能性问题。
2.1 前述的林口县虎山大队就是这样的例子 这个大队的第三小队建村40余年，和虎山火车站养路工区的建立几乎是同 时。1945年以前火车站职工和工区工人吃车站水塔自来水，农民吃车站近旁的河沟水。 1945年，农民开始使用车站自来水，至今(1972)已经30年。在此期间，农业户 屡有克山病发生，甚至有较大的流行而铁路工区一直平安无事。这样明显的差别不能用偶然 性解释，而且 说明与饮水并无关系。我们在调查饮水史同时也注意到两组人群的一般生活条件，结果看到 除粮食来源一项不同之外，一般生活水平并无显著的不同。基本情况是，铁路员工平均工资 50元左右，按家庭人口每人每月不足10元。三队社员十几年来劳动日分值一直较高， 动摇在1.5～2.0元之间。养猪养鸡及种植蔬菜情况，两方基本相同。食用豆油，社员比铁路 员工多，1971年铁路员工及家属每人每月200 g，而社员户每人一年4 kg。烧柴情况 也基本相同，都是自打山柴。
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2.2 前述的四川省冕宁县城关镇也是这样的例子
冕宁镇农业户与职工户，混杂交错住在一起，饮用同一批水源，但发病情况 显著不同。冕宁城关镇水井近200眼，调查了其中使用人数较多的146眼。井深一般在 4～7 m之间，井底均为细砂、卵石层，少数夹有朽木片，源头由北向南，建造年限至少在几 十 年以上。少数井卫生防护较好，多数井污染较重。为了用更具体的数据说明问题，特取两组 人口共同使用，用水人数相近的水井8眼，比较发病情况，结果列入表2。农业户56户2 54口人病例15个，职工户52户229口人没有病人，相差非常悬殊。依据上述统计， 可获这样一个概念，即“农业户与非农业户共饮一批水井的水，但农业户发病较多，非农业 户发病极少”。表2 同饮一批井水的农业人口与非农业人口克山病
发病情况比较(1970—1975年6月冕宁) 井号
农业人口
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非农业人口
户数
人口数
病例数
户数
人口数
病例数
1
2
3
4
5
6
7
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8
计
4
16
6
5
5
2
7
11
56
20
55
18
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23
27
15
40
56
254
1
3
2
1
2
2
1
2
, 百拇医药
15
6
12
3
3
4
7
11
6
52
19
48
12
13
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11
30
60
36
229
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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2.3 前述尚志县亚布力镇与楼山大队的例子与这2例情况大体相同。 这种事实颇多，在林区与铁路线尤为常见，不赘。
3 发霉变质粮食的意义
在病区中 ，农业户与职工户生活因素的诸种差别中以粮食来源的不同最为 突出。职工户吃供应粮按月领取，农业户吃自产粮年终分配。但是对于粮食来源问题还要做 更具体的分析。
3.1 第一种情况，产地不同 虎山车站的例子属于这一类。当地农业户食用自产粮，即所谓病区粮食，铁 路职工户食用供应粮，即来自邻县的非病区粮。铁路职工户按月去20 km外勃力县镇领粮， 而县镇粮库粮食大部来自非病区。
3.2 第二种情况，产地相同或大致相同 黑龙江省重病区经常是这样的。德都县是重病区，而且产粮很多，通常不从 外地进粮。在这种情况下，农业户与职工户来源基本一致。四川省冕宁县城关镇的例子也是 如此。1975年全国克山病流行病学调查组做了较详细的了解，转录见表3。
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3.3 农业户、职工户粮食不同来源的流行病学意义
3.3.1 冕宁地区小春、大春收割期间均有雨季，谷物水份过大，粮食在场 上焐堆、发烧的现象时有发生，然而这一部分粮食不能进入国库。
3.3.2 国家粮库的收购、入库以及保管制度，保证了供应粮很少发霉。冕 宁县城关镇粮库多年来收购粮的水分一直在13.5%左右，而入库粮的水份实际上只有1 3.1%，显然，在很大程度上排除了粮食在库存期间霉变的可能。
3.3.3 生产队与国家粮库对霉焐粮食的处理方法不同，生产队将霉变严重 的粮食拨作饲料而将变质较轻的分配食用，国家粮库将霉变粮食报销或改做工业用，不投入 市场。
4 一自然村(生产小队)孤立的“暴发”
黑龙江省呼伦贝尔盟阿荣旗自来井公社中心大队福民小队，是一个距离公社 所在地约3华里的孤立的自然村落。该村建村40年，现在人口计50户270口人，多数 是近年迁入的。自1973年开始我们对这一小队进行了连续3年的观察访视。这个小队1 960年前后曾发生大流行，1974年又有一次大流行。1974年冬和1975年11 月上旬对该队的2次调查基本上弄清了这后一次流行的概况，并找到了致病因子传播途径的 可疑线索。 表3 冕宁城关镇农业户、职工户口粮异同情况对 比(1974) 项目
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农业户口粮(生产队自产粮 )
职工户口粮(国家供应粮)
来源
城关镇本生产队
来自与城关 镇相比邻的几个公社，其中回平公社占40%，城关公社占30%，哈哈公社及其他公社占 30%，但这些公社亦均为病区，且病情较城关镇重
品种
水稻为台北8号，台中31号，有少量红米。小麦为反修、中阿、五七， 玉米为金银皇后，洋芋年年换种来自全国各地
水稻为台北8号，台中31号，有少量红 米。小麦为反修、中阿、五七，玉米为金银皇后，洋芋年年换种来自全国各地
, 百拇医药 供应量
以成人计算，历年平均250～300 kg原粮，其中水稻占50%， 小麦占25%，玉米占17%，洋芋占8%
成人成品粮每月13.5 kg，其中面粉占20%～3 0%，余为大米
保管制度
无严格标准
有严格管理制度，入库水分标准13.5%，实际入 库水分13.1%，拒收水分标准14%，定期检查晾晒
保管期
社员保管时间短，基本上吃当年粮
国产粮保管时间长，一般供应2 年前，甚至3年前的陈粮
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发霉变质情况
在收割打场期间，因天阴雨湿时有粮堆发烧，焐、发霉变质情况 发生，但分到各户后焐、发霉情况甚少
发烧，焐、变质粮食不予入库，在保管期间，无 变质发霉情况发生，用户买粮后亦无发霉现象
对发霉变质粮食的处理
十分严重的作饲料，焐的较轻的分配到各户食用
如 有发霉，严重的销毁，轻的做饲料，不向市场供应
对全村妇女儿童进行了普遍体检(1974，12)，病人与可疑病人都作了心电图描记和 进一步的检查、确诊。普查妇女、儿童共109人，检出慢型克山病10人，其中心功能 Ⅱ级的3人，Ⅲ级的7人，另有潜在型10人，其中有7人是发生在1973年以前，特别 是1960年前后的老病人，其余都发生在1973年冬与1974年。另有4名儿童重病 人，在调查时2人已死，2人在外地养病，也都是发生在1973年冬的新病例。此外，还 有3个病人，1973年春3月迁来，1973年9月发病，在1975年11月上旬检查 时已经临床治愈。这样合起来发生在1973年冬和1974年的全部新病例恰好是20人 。在109人的范围内一年多一点的时间里出现这么多病人，构成了一次较大的流行。
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福民小队向西3华里是曙光大队一小队，向东4华里是红旗大队一小队，这3个小队在19 60年前后都曾经发生克山病大流行，发病程度很相似。1975年11月中旬检查红旗大 队与曙光大队全部现患，未发现有1973年末以来发生的新患，与福民小队相比恰呈鲜明 对照。这3个生产队自1973年以来在自然、生活条件上，例如饮水、烧柴、经济生活几 个方面都没有明显变化。所不同的是曙光一队，红旗一队这几年从未发生口粮发霉变质现 象，而福民小队在1973年夏食用了大量发霉变质的粮食。1973年4月间生产队将2 000 kg荞麦作为补助粮分发给社员食用。这批荞麦焐的很厉害，肉眼可见白毛，食用有苦味 。同年5月间，又增发1 000 kg小米，也是焐的，呈灰白色，有霉气味。在这个村，吃 焐粮的时间距这次流行的第1个病例，为期约半年，其余病例是在1974年中陆续发生的 。从时间先后看，这种联系不容忽视。
5 发病户个案调查
自1973年始，我们陆续对典型发病户续贯地进行了个案调查。方法是先 确定病情，确认为克山病无误后进行流行病调查。共调查了15户30个病人，平均每户 2个现患。发现这15户每家都有食用相当多焐粮的历史，离发病的时间均在4个月到1年 左右。按每户为观察单位，按吃过焐粮食为“阳性”反应，那么阳性率是百分之百，而0. 95可信限为0.7～1.0。
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5.1 北安县越光公社红农四队 病户周×玉由山东迁来本地14年，全家6口人，2个大人，4个孩子。病 人为 户主妻子，现年30岁，来本地14年，正怀孕7个月。1975年11月29日晨7时发 病，恶心、呕吐、心难受、头迷、口渴、表情冷漠、面色苍白，体温35℃，脉搏细弱无力 ，心率120次/min，心律不齐，全心音低钝，血压60/50 mmHg。26日描记心电图，窦性 心动过速，电轴显著右偏，Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ5、Ⅴ3诸导联ST段明显下降呈现单相曲线， avL的QRS波呈单纯Q型且ST段轻度上升，多发室性期前收缩，确诊为典型急型克山病 。经 调查证实这一户有明显的食用霉焐粮食的历史。1975年6月间借生产队玉米90 kg， 很潮且渗有冰碴，在仓库保存期间已经发霉，玉米脐部蓝染有短毛如绿绒状。回家放置北炕 上干燥，摊开晾了15日，而后磨了面。稍后在7月间，又有25 kg玉米碴发霉，变绿色 有霉味，但全数吃了。先后2个月吃严重发霉变质粮食115 kg，4个月后发病。
5.2 北安县越光公社红卫大队一小队 病家户主蔡×堂，44岁，由山东迁来本屯3年。全家6口，2个大人，4 个孩子。病人为户主之女13岁，1975年11月19日发病，呕吐，先吐沫子后吐水， 面色苍白，心律不齐。21日做进一步检查，描记心电图为克山病。26日复查，心动过速 ，心律不齐，心界扩大，左界在第5肋间锁骨中线外2.0 cm，肝未触及。心电图主要表现为 多源多发室性期前收缩。诊断为急型克山病。另外，病人的1岁妹妹为潜在型克山病。19 73年2月初迁来时缺粮，曾拣队里囤底子粮焐小麦300 kg食用，1975年春又借用150 kg焐谷子加工，焐气味不大。
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5.3 讷河县孔国公社隆昌大队七小队 病家户主徐×全39岁，男，1965年由山东迁来。全家6口人，2个成 人，4个孩子。1975年11月16日8岁的大女儿与3岁的二女儿几乎同时发病，症状 相同，都是呕吐、腹泻、手脚凉。血压9.31/5.32 kPa，下午8时二女儿死亡，次日对尚存 的8岁女孩进行了详细检查，可见心界稍大，心率140次/min，呈奔马律，全心音低钝， 肝界大，肋下2.0 cm，剑突下3.0 cm，质硬且边缘不清，颈静脉怒张。心电图可见窦性心动 过速，心电轴右偏达240°，右侧束枝完全传导阻滞，胸前导联V1～3ST段明 显下降达2.0 mm，广泛T波低平，QRS低电压。确诊为急型克山病。另外，病人的小弟弟 2岁，确诊为潜在型克山病。总之这是个重病户，2个急型病人死去1人，并有1名潜在型 。经调查证实病家有明确的食用霉焐粮食的历史。今年(1975年)1月间约125 kg玉米 装在麻袋里放在北炕上焐了，脐子发绿且稍带兰色。霉焐粮去皮后全部磨成面子，吃了2个 多月。吃完焐粮距发病时间约5个多月。
, 百拇医药 5.4 北安县赵光公社文革大队吕×富家1例 病户原籍非病区 ，全家42口人于1970年5月迁至重病区一生产大队落户。头2年平安无事，1973 年12月1名 37岁妇女猝死，1974年3月又1名14个月幼儿猝死，稍后(4月)1名4岁儿童确 诊为慢型克山病，又稍后(5月)我们对病户15岁以下儿童16人进行体检，除原有慢型 1名外，又发现有8名儿童的心界呈不同程度扩大，其中5名明显扩大。病户有疑似急型的 猝死者，有典型慢型病人，有半数儿童心界扩大，据此可肯定为较重的病户。
病户口粮充分。主食小米，另有少量玉米、小麦。1972年秋，该病户谷子潮湿，趁冻碾 米囤在仓中，1973年7月发现有些焐，虽经晾晒，为时已晚。1973年秋粮分配后， 这批焐小米尚未用完，直到1974年5月仍有剩余。焐米带灰白色，煮饭稍有酸味，时常 加碱。
小米开始变质的时间是1973年7月。第1例猝死者发生在同年12月。第2例在翌年3 月，稍后又确诊1名慢型病人，再稍后检出心界扩大者8例，依此事实并联系既往形成的有 关克山病流行病学的基本概念，我们自然想道这批变质的小米可能与该户这一次的克山病流 行有关。
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这批焐小米可疑的致病作用还可以从流行病学调查方面得到补充的证明。1974年我们对 该病户青少年人口做过2次体检。第1次在5月12日，第2次在10月28日，相距5个 半月。第1次检查时，病户1972年焐小米已大部用完，剩余少部分经宣传解释也改做家 畜饲料，故自那时以后乃完全食用1973年良质小米。第2年体检时1973年良质小米 尚未用完。病户在此5个半月期间内一直未接触其它焐粮食。
2次检查结果形成明显对照：第1次心界扩大者较多，第2次检查时绝大部分已恢复正常或 显著改善。结果见表4。
表4 吕家调查(1974) 调查时间
受检人数
年龄(岁)
心 界扩大人数
慢型人数
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1974-05-12
1974-10-28
15
17
4～15
1～15
8
1
1
1
这说明近半年来该病户青少年心脏状态明显好转。在此期间未曾采用其 他防治措施，结合前述流 行病学事实以及实验室工作初步结果，可以设想在停用焐小米后，病户人口随之亦脱离病因 的作用，所以尽管进入发病季节，青少年心脏功能仍然得到了充分的恢复。
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5.5 德都县兴隆公社星火二队 病家户主张×发，全家9口人，2个成人，7个孩子。由江苏省经尚志迁来 本屯。1974年5月到9月因缺粮借用焐小米约150 kg。同年10月4日发现1名4岁 儿童 患慢型克山病，心功能Ⅳ级，12月6日又1名女孩发生急型克山病死亡。1975年春检 查该户，4人心界扩大，3人心动过速，2人心音低钝，1人心律不齐。
其余10户亦为此种情况，不一一赘述。
6 关于传染病的可能性
本报告提供的一些事实，特别是在同一自然环境中出现明显的人群选择现象 ，不能用传染论说明。克山病流行特点不符合呼吸道、肠道以及虫媒传染病的一般规律，因 此没有必要作进一步讨论。
7 实验室观察
现场、实验室工作需要相互支持。
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7.1 1998年从克山、富裕等旧病区现场收集到霉焐小米11份，实验室用察氏培养 基培养小米330粒，1周时间观察真菌生长状况，可见粒粒皆有污染。按粒计数，330 粒中有32粒检出黄绿青霉(P.citreo-viride)，达10%。分离单一菌株接种于察氏培 养基10～20 d，可收获大量citreoviridin，每碟约2.5 mg，实验说明，克山病重病区尽管现 在很少见病人，但霉焐粮食中仍可见污染与产毒。但应当指出的是，现在完全没有食用霉焐 粮食现象发生，所以是虽然有毒却无人中毒。
7.2 citreoviridin低剂量实验所见 50～60 g大鼠，按每kg体重2～4 mg/d喂养1个月，处 死，光镜下无异常所见，电镜下可见心肌线粒体肿胀、嵴膜破坏，线粒体膜融合、消失。对 照例无异常所见。
7.3 citreoviridin高剂量实验所见 50～60 g大鼠，按每kg体重15 mg/d喂养1个月 ，处死，光镜下观察，可见心肌实质变性坏死，呈灶状散在，涉及面较大，多见于室中隔， 左室内膜下及心尖部位，有淋巴细胞和单核浸润，心肌细胞呈颗粒变性，肌原纤维凝集、崩 解，并有部分心肌纤维呈溶解性改变。对照组无异常所见。
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8 讨论
克山病的流行病学特征的许多方面与大骨节病相似，然而其中存在着本质的 不同，主要是：
8.1 含有大骨节病致病因子的粮食，如面粉、玉米等，外观上基本正常，无嗅、无味；可 疑含中有克山病致病因子的粮食，外观上明显霉焐，有色，有嗅，有味。这种差别的根源在 于，大骨节病粮食的污染来自田间真菌—镰刀菌，是新鲜谷物中出现的过程，而可疑克山病 食粮的污染则来自腐生真菌—青霉菌等，是储存中谷物出现的过程。这两种污染有质的不同 ，前者可简单称为污染，后者则以霉焐命名较为妥当。在青、曲霉诸种毒素中，以本文报告 citreoviridin有心肌毒作用，最值得重视[4]。
8.2 克山病的发生联系着一种苛刻的生活条件，即明知粮食已经霉焐，然而却不能不吃 ， 所以这种病只能出现在并非一般困难的情况中。大骨节病粮食则不同，感官上没有变化，这 一点已经为实验室检验所证明。
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8.3 大骨节病、克山病的分布有许多重合、共同之点，其中最主要的是，病区的纬度与 海拔高度特征，谷物的收获适逢雨季，日夜温差大，最低可达10℃以下的潮凉天气。真菌 产毒条件中，多有提及低温、变温可促进毒素产生的特殊意义，即或如镰刀菌、黄绿青霉菌 这样两种截然不同的菌属，它们产毒条件却基本相同。这一点是解释二者相符分布的可靠的 ，几乎是唯一的根据。
8.4 克山病病因来源于citreoviridin中毒已有了相当多的证明，但有的环节还可做进 一步的补充。剩下的主要是菌株P.citreo-viridin及其毒素citreoviridin宏观分布的环境 生态问题，如作者在大骨节 病病因研究中对T-2毒素在病区中的超常聚集现象所做的提 示，然而会更加困难。因为那不单是医学流行病学问题，牵扯很多，好比钉螺之与血吸虫， 蚊虫之与疟疾，它们本身都有自身生存的许多特点与规律。然而最大的难点在于样品的采集 ，很少有人会保留已有霉变的粮食。
(作者参加1975年全国克山病流调组冕宁城关镇调查，负责发病与谷物关 系的流行病学分析工作，本文引用的是总结报告中的有关部分)。
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[作者简介]杨建伯(1924-)，男，教授，博士导师。
[参考文献]
[1] 杨建伯.克山病流行病学调查总结(1965—1975)——论发霉 变质粮食的致病作用[A].第三届全国地方病学术会议论文集[C].中国地方病学杂志 编辑部，1995.48-53.
[2] 杨秋慧.黄绿青霉素对大鼠心脏线粒体影响的电镜观察[J].中国地方 病学杂志，1999，18(5)：321.
[3] 杨秋慧.黄绿青霉素对大鼠心肌损伤的实验观察[J].中国地方病学杂 志，2000,19(3):164-165.
[4] Ueno Y.Citreoviridin from penicillium citreoviride biourge.Myc otoxins[M].Amsterdam-Oxford-New York,1974.291-300.
[收稿日期]2000-03-28, 百拇医药
单位：中国地方病防治研究中心 大骨节病研究所，黑龙江 哈尔滨 150001
关键词：克山病；病因；粮食；霉焐；心肌
中国地方病学杂志000512 [摘要] 目的 探索克山病病因。方法 现场流行病学调查，实验病理学研究。结果 ①克山病分布在我国内陆从西南(四川)到东北( 黑龙江)的狭长地带，迄今尚未见国外报告；②农业户发病，非农业户不发或甚少发病。③ 在病区，农业户食用自产粮，非农业户从国家粮库购粮；④病例发病前有食用过呈浅绿色霉 焐粮食的明确历史；⑤霉变粮食100%为真菌污染，其中P.citreo-viride约占10%； ⑥实验室检验证明，此菌株可产生大量citreoviridin;⑦实验病理观察可见类似人类克山病 的心肌变 性、坏死改变。结论 克山病病因是citreoviridin,经病区产谷物传播, 食用霉焐粮食是必要条件。
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[中图分类号] R542.3 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-350-06
Study on the cause of Keshan disease
YANG Jian-bo，YANG Qiu-hui
(Keshin-Beck Disease Institute, Harbin Medical University, Harbin 150001, China)
Abstract： Objective To explore the cause of Keshan dis ease.Methods Field epidemiological investigation and experin ental studies.Results ①In macro-scope,the prevalence of Keshan dise ase covers on a long narrow region in China inland,beginning from southwest (Sic huan) and till northeast (Heilongjiang),just like KBD; ②The violated populat ion is mainly of members of farming families but not of non-farming families. ③In an endemic local,among the inhabitants being in use of same water source,on ly the farming families consuming cereals produced by themself were suffered fro m KD,but others the non-farming families were not affected at all.④In endemic are a,nearly all patients of Keshan disease had some experience of being eating of m ould cereals having in white-greenish color before the coming of the disease. ⑤The mould grain were polluted by fungus in 100 percent,and in which the nearly 10 percent was plant of P.citreo-viride.⑥Using some individual plant of P.cit reo-viride,a great quantity of citreoviridin was produced in our laboratory. ⑦In experimental studies feeding rats with citreoviridin,some certain positive results were found out under electro and/or microscope observation,for low doses it is the damaging of mitochondria and for higher dose it is the necroses in my ocardium in a wide range.Conclusions The causal agent of Keshan disease is the c itreoviridin transmitted by cereals produced in endemic local and a necessary co ndition is the eating of mould cereals as the staple food in the life being of a patient.
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Key words： Keshan disease; Cause; Cereals; Mould; Myoc ardium
克山病病因问题的根本仍然是其流行病学内容的混沌不清，因此，无论 做什么也不论怎样做，都带有很大的盲目性。问题的核心是致病因子进入人体的途径、方式 ，关系到形成病因假设的基础是否真实。如若能够证明病因是经过粮食、蔬菜、肉蛋以及饮 水等多种途径进入人体的，那么致病因子多半与元素摄入的丰、欠有关；如若能够证明病因 只有或主要是经过病区产的谷物进入人体，那么致病因子是真菌毒素，其它的可能甚小或者 全无。流行病学研究的重要意义在于此。
本研究的现场部分完成于1965—1975年之间[1]，实验室部分完成于1998—19 99年之间[2，3]。
1 人群选择现象
, http://www.100md.com 克山病有明显的人群选择现象，农业户发病，职工户不发或极少发病，各地 病区都是这样。黑龙江省东部山地，北部和西部丘陵的广大地区林业职工户、铁路职工户与 当地农民混居杂处已有多年(平均约20年)，在这期间农民中曾有数次克山病较大流行 ，而职工户则基本上没有受过侵害。在病区农村中工作与生活的林业与铁路职工户人口数以 百万计，说明多年不见克山病的流行并非偶然现象，值得重视。宏观是这样，在具体的小环 境中也是这样，事例很多，仅择其要者如下。
1.1 林口县虎山大队与虎山火车站职工户的对比
虎山大队位于牡佳铁路线上，与虎山车站铁路员工居住区连成一片，虎山3 队与铁路员工居住区之间只有一道之隔。1972年3月，我们对这个队作了流行病学调查 。虎山是个较老的病区，1959年有过一次大流行，死亡人数较多，据与老农座谈回忆， 仅虎山三队就死亡成人10人和儿童多人(当时人口不满200人)。以后10多年病情比 较平稳，死亡较少。1971年冬至1972年春又有一较大流行，三队急发12人，死亡 2人。虎山三队现有人口301人，挨门逐户进行了临床检查，除去来住不满1年、不满周 岁及漏检查者外，共检43户，164人(成年男生35人，成年女性47人，1～15岁儿 童82人)。其中检出慢型克山病5人(成年男性1人，成年女性4人)，潜在型克山病2 8人(成年男性1人，成年女性3人，儿童24人)，另外有疑似潜在型1人。
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为了对比，调查了铁路员工及其家属。他们来住年限多在10年以上，绝大多数儿童当地出 生。按同样条件检查了27户，108人，年龄性别组成与虎山三队基本相同(成年男性1 7人，成年女性25人，1～15岁儿童66人)。其中仅发现潜在型儿童病例1人，即1%弱 ，疑似潜在型儿童1人。无克山病流行历史。
一方患病率20%强，有5名慢型病人，有大流行历史；仅一道之隔的另一方患病率1%弱 ，没有慢型病人，没有流行病历史，差别非常明显。
1.2 四川省冕宁县城关镇职工户与农业户之对比(见表1) 1974年底，冕宁镇11 670人，其中农业人口5 581人，职工 户人口6 089人。城镇由十字街分布4个区域，机关、学校、工厂、商店及其职工家属 与4个农业生产队的社员户混杂交错住在一起，互为邻居接触密切。可以认为农业户与职 工户共处于同一的自然环境中。城关镇农业人口与职工户人口克山病发病情况明显不同，突 出表现为急型、亚急型和慢型克山病发病与死亡的悬殊差异。自1970年初至1975年 6月末农业人口发病95人，死亡50人，非农业人口发生1人，无死亡，差别是显著的。
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表1 冕宁县城关镇克山病发病情况 发病情况
农业人 口数
职工户
人口数
1970—1975年 平均人口(人)
4 735
5 603
1970—1975年6月 发病人数
死亡人数
9 5
50
1
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0
1975年6月末 普查15～39岁妇女数
检出现患病人数
其中 慢型
潜在型
疑似克山病
620
6
0
5
1
619
3
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0
3
0
1975年6月末 普查2～14岁儿童
检出现患病人数
其中 慢 型
潜在型
疑似克山病
1 820
27
2
13
12
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1 453
3
0
1
2
1.3 尚志县庆阳公社楼山大队农业户与当地林业职工户对比 尚志县庆阳公社楼山大队地近深山是克山病重病区。在这里仅靠农业户住有 林业职工及其家属。农业户、林业户生活于同一自然环境中，住宅、卫生、烧柴、饮水条件 均基本相同。这两部分人克山病发病率显著不同。1968—1971年10月，农业户1 095人中出现急型与慢型急发克山病34人，但在同期间283名林业人口中则未见一 个急发病例。
1.4 尚志县亚布力镇农业户与职工户对比 尚志县亚布力镇是一新兴小镇，在铁道北，农业户与职工户杂居，住东西 屋前后院。农业户因收入较多，生活水准至少不低于市民平均水平。1969年前此地一向 是轻病区，未曾见有克山病之流行，但在1969年冬季，突然遭到克山病侵袭，造成较大 流行。主要受害者是镇中的农业人口，而和他们住在一起的市民职工户则几乎未受影响。 亚布力镇内1969—1970年春发生克山病情况(急型、慢型急发)：农业人口15. 8%；市民、职工人口0.3%；鲜族农业人口(种水田)5.7%。这个材料清楚说明， 农业户与职工户克山病发生情况截然不同。
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2 与饮水无关
克山病作为典型地方性疾病，可以肯定在病区内存在着特异的致病因子 。克山病明显的人群选择现象说明农业户接触致病因子多，职工户接触甚少。不管致病因子 性质如何都须经由某种途径方能进入人体，这就是我们所讨论的“传播途径”。本段说明经 水进入人体的可能性问题。
2.1 前述的林口县虎山大队就是这样的例子 这个大队的第三小队建村40余年，和虎山火车站养路工区的建立几乎是同 时。1945年以前火车站职工和工区工人吃车站水塔自来水，农民吃车站近旁的河沟水。 1945年，农民开始使用车站自来水，至今(1972)已经30年。在此期间，农业户 屡有克山病发生，甚至有较大的流行而铁路工区一直平安无事。这样明显的差别不能用偶然 性解释，而且 说明与饮水并无关系。我们在调查饮水史同时也注意到两组人群的一般生活条件，结果看到 除粮食来源一项不同之外，一般生活水平并无显著的不同。基本情况是，铁路员工平均工资 50元左右，按家庭人口每人每月不足10元。三队社员十几年来劳动日分值一直较高， 动摇在1.5～2.0元之间。养猪养鸡及种植蔬菜情况，两方基本相同。食用豆油，社员比铁路 员工多，1971年铁路员工及家属每人每月200 g，而社员户每人一年4 kg。烧柴情况 也基本相同，都是自打山柴。
, 百拇医药
2.2 前述的四川省冕宁县城关镇也是这样的例子
冕宁镇农业户与职工户，混杂交错住在一起，饮用同一批水源，但发病情况 显著不同。冕宁城关镇水井近200眼，调查了其中使用人数较多的146眼。井深一般在 4～7 m之间，井底均为细砂、卵石层，少数夹有朽木片，源头由北向南，建造年限至少在几 十 年以上。少数井卫生防护较好，多数井污染较重。为了用更具体的数据说明问题，特取两组 人口共同使用，用水人数相近的水井8眼，比较发病情况，结果列入表2。农业户56户2 54口人病例15个，职工户52户229口人没有病人，相差非常悬殊。依据上述统计， 可获这样一个概念，即“农业户与非农业户共饮一批水井的水，但农业户发病较多，非农业 户发病极少”。表2 同饮一批井水的农业人口与非农业人口克山病
发病情况比较(1970—1975年6月冕宁) 井号
农业人口
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非农业人口
户数
人口数
病例数
户数
人口数
病例数
1
2
3
4
5
6
7
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8
计
4
16
6
5
5
2
7
11
56
20
55
18
, 百拇医药
23
27
15
40
56
254
1
3
2
1
2
2
1
2
, 百拇医药
15
6
12
3
3
4
7
11
6
52
19
48
12
13
, 百拇医药
11
30
60
36
229
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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2.3 前述尚志县亚布力镇与楼山大队的例子与这2例情况大体相同。 这种事实颇多，在林区与铁路线尤为常见，不赘。
3 发霉变质粮食的意义
在病区中 ，农业户与职工户生活因素的诸种差别中以粮食来源的不同最为 突出。职工户吃供应粮按月领取，农业户吃自产粮年终分配。但是对于粮食来源问题还要做 更具体的分析。
3.1 第一种情况，产地不同 虎山车站的例子属于这一类。当地农业户食用自产粮，即所谓病区粮食，铁 路职工户食用供应粮，即来自邻县的非病区粮。铁路职工户按月去20 km外勃力县镇领粮， 而县镇粮库粮食大部来自非病区。
3.2 第二种情况，产地相同或大致相同 黑龙江省重病区经常是这样的。德都县是重病区，而且产粮很多，通常不从 外地进粮。在这种情况下，农业户与职工户来源基本一致。四川省冕宁县城关镇的例子也是 如此。1975年全国克山病流行病学调查组做了较详细的了解，转录见表3。
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3.3 农业户、职工户粮食不同来源的流行病学意义
3.3.1 冕宁地区小春、大春收割期间均有雨季，谷物水份过大，粮食在场 上焐堆、发烧的现象时有发生，然而这一部分粮食不能进入国库。
3.3.2 国家粮库的收购、入库以及保管制度，保证了供应粮很少发霉。冕 宁县城关镇粮库多年来收购粮的水分一直在13.5%左右，而入库粮的水份实际上只有1 3.1%，显然，在很大程度上排除了粮食在库存期间霉变的可能。
3.3.3 生产队与国家粮库对霉焐粮食的处理方法不同，生产队将霉变严重 的粮食拨作饲料而将变质较轻的分配食用，国家粮库将霉变粮食报销或改做工业用，不投入 市场。
4 一自然村(生产小队)孤立的“暴发”
黑龙江省呼伦贝尔盟阿荣旗自来井公社中心大队福民小队，是一个距离公社 所在地约3华里的孤立的自然村落。该村建村40年，现在人口计50户270口人，多数 是近年迁入的。自1973年开始我们对这一小队进行了连续3年的观察访视。这个小队1 960年前后曾发生大流行，1974年又有一次大流行。1974年冬和1975年11 月上旬对该队的2次调查基本上弄清了这后一次流行的概况，并找到了致病因子传播途径的 可疑线索。 表3 冕宁城关镇农业户、职工户口粮异同情况对 比(1974) 项目
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农业户口粮(生产队自产粮 )
职工户口粮(国家供应粮)
来源
城关镇本生产队
来自与城关 镇相比邻的几个公社，其中回平公社占40%，城关公社占30%，哈哈公社及其他公社占 30%，但这些公社亦均为病区，且病情较城关镇重
品种
水稻为台北8号，台中31号，有少量红米。小麦为反修、中阿、五七， 玉米为金银皇后，洋芋年年换种来自全国各地
水稻为台北8号，台中31号，有少量红 米。小麦为反修、中阿、五七，玉米为金银皇后，洋芋年年换种来自全国各地
, 百拇医药 供应量
以成人计算，历年平均250～300 kg原粮，其中水稻占50%， 小麦占25%，玉米占17%，洋芋占8%
成人成品粮每月13.5 kg，其中面粉占20%～3 0%，余为大米
保管制度
无严格标准
有严格管理制度，入库水分标准13.5%，实际入 库水分13.1%，拒收水分标准14%，定期检查晾晒
保管期
社员保管时间短，基本上吃当年粮
国产粮保管时间长，一般供应2 年前，甚至3年前的陈粮
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发霉变质情况
在收割打场期间，因天阴雨湿时有粮堆发烧，焐、发霉变质情况 发生，但分到各户后焐、发霉情况甚少
发烧，焐、变质粮食不予入库，在保管期间，无 变质发霉情况发生，用户买粮后亦无发霉现象
对发霉变质粮食的处理
十分严重的作饲料，焐的较轻的分配到各户食用
如 有发霉，严重的销毁，轻的做饲料，不向市场供应
对全村妇女儿童进行了普遍体检(1974，12)，病人与可疑病人都作了心电图描记和 进一步的检查、确诊。普查妇女、儿童共109人，检出慢型克山病10人，其中心功能 Ⅱ级的3人，Ⅲ级的7人，另有潜在型10人，其中有7人是发生在1973年以前，特别 是1960年前后的老病人，其余都发生在1973年冬与1974年。另有4名儿童重病 人，在调查时2人已死，2人在外地养病，也都是发生在1973年冬的新病例。此外，还 有3个病人，1973年春3月迁来，1973年9月发病，在1975年11月上旬检查 时已经临床治愈。这样合起来发生在1973年冬和1974年的全部新病例恰好是20人 。在109人的范围内一年多一点的时间里出现这么多病人，构成了一次较大的流行。
, 百拇医药
福民小队向西3华里是曙光大队一小队，向东4华里是红旗大队一小队，这3个小队在19 60年前后都曾经发生克山病大流行，发病程度很相似。1975年11月中旬检查红旗大 队与曙光大队全部现患，未发现有1973年末以来发生的新患，与福民小队相比恰呈鲜明 对照。这3个生产队自1973年以来在自然、生活条件上，例如饮水、烧柴、经济生活几 个方面都没有明显变化。所不同的是曙光一队，红旗一队这几年从未发生口粮发霉变质现 象，而福民小队在1973年夏食用了大量发霉变质的粮食。1973年4月间生产队将2 000 kg荞麦作为补助粮分发给社员食用。这批荞麦焐的很厉害，肉眼可见白毛，食用有苦味 。同年5月间，又增发1 000 kg小米，也是焐的，呈灰白色，有霉气味。在这个村，吃 焐粮的时间距这次流行的第1个病例，为期约半年，其余病例是在1974年中陆续发生的 。从时间先后看，这种联系不容忽视。
5 发病户个案调查
自1973年始，我们陆续对典型发病户续贯地进行了个案调查。方法是先 确定病情，确认为克山病无误后进行流行病调查。共调查了15户30个病人，平均每户 2个现患。发现这15户每家都有食用相当多焐粮的历史，离发病的时间均在4个月到1年 左右。按每户为观察单位，按吃过焐粮食为“阳性”反应，那么阳性率是百分之百，而0. 95可信限为0.7～1.0。
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5.1 北安县越光公社红农四队 病户周×玉由山东迁来本地14年，全家6口人，2个大人，4个孩子。病 人为 户主妻子，现年30岁，来本地14年，正怀孕7个月。1975年11月29日晨7时发 病，恶心、呕吐、心难受、头迷、口渴、表情冷漠、面色苍白，体温35℃，脉搏细弱无力 ，心率120次/min，心律不齐，全心音低钝，血压60/50 mmHg。26日描记心电图，窦性 心动过速，电轴显著右偏，Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ5、Ⅴ3诸导联ST段明显下降呈现单相曲线， avL的QRS波呈单纯Q型且ST段轻度上升，多发室性期前收缩，确诊为典型急型克山病 。经 调查证实这一户有明显的食用霉焐粮食的历史。1975年6月间借生产队玉米90 kg， 很潮且渗有冰碴，在仓库保存期间已经发霉，玉米脐部蓝染有短毛如绿绒状。回家放置北炕 上干燥，摊开晾了15日，而后磨了面。稍后在7月间，又有25 kg玉米碴发霉，变绿色 有霉味，但全数吃了。先后2个月吃严重发霉变质粮食115 kg，4个月后发病。
5.2 北安县越光公社红卫大队一小队 病家户主蔡×堂，44岁，由山东迁来本屯3年。全家6口，2个大人，4 个孩子。病人为户主之女13岁，1975年11月19日发病，呕吐，先吐沫子后吐水， 面色苍白，心律不齐。21日做进一步检查，描记心电图为克山病。26日复查，心动过速 ，心律不齐，心界扩大，左界在第5肋间锁骨中线外2.0 cm，肝未触及。心电图主要表现为 多源多发室性期前收缩。诊断为急型克山病。另外，病人的1岁妹妹为潜在型克山病。19 73年2月初迁来时缺粮，曾拣队里囤底子粮焐小麦300 kg食用，1975年春又借用150 kg焐谷子加工，焐气味不大。
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5.3 讷河县孔国公社隆昌大队七小队 病家户主徐×全39岁，男，1965年由山东迁来。全家6口人，2个成 人，4个孩子。1975年11月16日8岁的大女儿与3岁的二女儿几乎同时发病，症状 相同，都是呕吐、腹泻、手脚凉。血压9.31/5.32 kPa，下午8时二女儿死亡，次日对尚存 的8岁女孩进行了详细检查，可见心界稍大，心率140次/min，呈奔马律，全心音低钝， 肝界大，肋下2.0 cm，剑突下3.0 cm，质硬且边缘不清，颈静脉怒张。心电图可见窦性心动 过速，心电轴右偏达240°，右侧束枝完全传导阻滞，胸前导联V1～3ST段明 显下降达2.0 mm，广泛T波低平，QRS低电压。确诊为急型克山病。另外，病人的小弟弟 2岁，确诊为潜在型克山病。总之这是个重病户，2个急型病人死去1人，并有1名潜在型 。经调查证实病家有明确的食用霉焐粮食的历史。今年(1975年)1月间约125 kg玉米 装在麻袋里放在北炕上焐了，脐子发绿且稍带兰色。霉焐粮去皮后全部磨成面子，吃了2个 多月。吃完焐粮距发病时间约5个多月。
, 百拇医药 5.4 北安县赵光公社文革大队吕×富家1例 病户原籍非病区 ，全家42口人于1970年5月迁至重病区一生产大队落户。头2年平安无事，1973 年12月1名 37岁妇女猝死，1974年3月又1名14个月幼儿猝死，稍后(4月)1名4岁儿童确 诊为慢型克山病，又稍后(5月)我们对病户15岁以下儿童16人进行体检，除原有慢型 1名外，又发现有8名儿童的心界呈不同程度扩大，其中5名明显扩大。病户有疑似急型的 猝死者，有典型慢型病人，有半数儿童心界扩大，据此可肯定为较重的病户。
病户口粮充分。主食小米，另有少量玉米、小麦。1972年秋，该病户谷子潮湿，趁冻碾 米囤在仓中，1973年7月发现有些焐，虽经晾晒，为时已晚。1973年秋粮分配后， 这批焐小米尚未用完，直到1974年5月仍有剩余。焐米带灰白色，煮饭稍有酸味，时常 加碱。
小米开始变质的时间是1973年7月。第1例猝死者发生在同年12月。第2例在翌年3 月，稍后又确诊1名慢型病人，再稍后检出心界扩大者8例，依此事实并联系既往形成的有 关克山病流行病学的基本概念，我们自然想道这批变质的小米可能与该户这一次的克山病流 行有关。
, 百拇医药
这批焐小米可疑的致病作用还可以从流行病学调查方面得到补充的证明。1974年我们对 该病户青少年人口做过2次体检。第1次在5月12日，第2次在10月28日，相距5个 半月。第1次检查时，病户1972年焐小米已大部用完，剩余少部分经宣传解释也改做家 畜饲料，故自那时以后乃完全食用1973年良质小米。第2年体检时1973年良质小米 尚未用完。病户在此5个半月期间内一直未接触其它焐粮食。
2次检查结果形成明显对照：第1次心界扩大者较多，第2次检查时绝大部分已恢复正常或 显著改善。结果见表4。
表4 吕家调查(1974) 调查时间
受检人数
年龄(岁)
心 界扩大人数
慢型人数
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1974-05-12
1974-10-28
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这说明近半年来该病户青少年心脏状态明显好转。在此期间未曾采用其 他防治措施，结合前述流 行病学事实以及实验室工作初步结果，可以设想在停用焐小米后，病户人口随之亦脱离病因 的作用，所以尽管进入发病季节，青少年心脏功能仍然得到了充分的恢复。
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5.5 德都县兴隆公社星火二队 病家户主张×发，全家9口人，2个成人，7个孩子。由江苏省经尚志迁来 本屯。1974年5月到9月因缺粮借用焐小米约150 kg。同年10月4日发现1名4岁 儿童 患慢型克山病，心功能Ⅳ级，12月6日又1名女孩发生急型克山病死亡。1975年春检 查该户，4人心界扩大，3人心动过速，2人心音低钝，1人心律不齐。
其余10户亦为此种情况，不一一赘述。
6 关于传染病的可能性
本报告提供的一些事实，特别是在同一自然环境中出现明显的人群选择现象 ，不能用传染论说明。克山病流行特点不符合呼吸道、肠道以及虫媒传染病的一般规律，因 此没有必要作进一步讨论。
7 实验室观察
现场、实验室工作需要相互支持。
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7.1 1998年从克山、富裕等旧病区现场收集到霉焐小米11份，实验室用察氏培养 基培养小米330粒，1周时间观察真菌生长状况，可见粒粒皆有污染。按粒计数，330 粒中有32粒检出黄绿青霉(P.citreo-viride)，达10%。分离单一菌株接种于察氏培 养基10～20 d，可收获大量citreoviridin，每碟约2.5 mg，实验说明，克山病重病区尽管现 在很少见病人，但霉焐粮食中仍可见污染与产毒。但应当指出的是，现在完全没有食用霉焐 粮食现象发生，所以是虽然有毒却无人中毒。
7.2 citreoviridin低剂量实验所见 50～60 g大鼠，按每kg体重2～4 mg/d喂养1个月，处 死，光镜下无异常所见，电镜下可见心肌线粒体肿胀、嵴膜破坏，线粒体膜融合、消失。对 照例无异常所见。
7.3 citreoviridin高剂量实验所见 50～60 g大鼠，按每kg体重15 mg/d喂养1个月 ，处死，光镜下观察，可见心肌实质变性坏死，呈灶状散在，涉及面较大，多见于室中隔， 左室内膜下及心尖部位，有淋巴细胞和单核浸润，心肌细胞呈颗粒变性，肌原纤维凝集、崩 解，并有部分心肌纤维呈溶解性改变。对照组无异常所见。
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8 讨论
克山病的流行病学特征的许多方面与大骨节病相似，然而其中存在着本质的 不同，主要是：
8.1 含有大骨节病致病因子的粮食，如面粉、玉米等，外观上基本正常，无嗅、无味；可 疑含中有克山病致病因子的粮食，外观上明显霉焐，有色，有嗅，有味。这种差别的根源在 于，大骨节病粮食的污染来自田间真菌—镰刀菌，是新鲜谷物中出现的过程，而可疑克山病 食粮的污染则来自腐生真菌—青霉菌等，是储存中谷物出现的过程。这两种污染有质的不同 ，前者可简单称为污染，后者则以霉焐命名较为妥当。在青、曲霉诸种毒素中，以本文报告 citreoviridin有心肌毒作用，最值得重视[4]。
8.2 克山病的发生联系着一种苛刻的生活条件，即明知粮食已经霉焐，然而却不能不吃 ， 所以这种病只能出现在并非一般困难的情况中。大骨节病粮食则不同，感官上没有变化，这 一点已经为实验室检验所证明。
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8.3 大骨节病、克山病的分布有许多重合、共同之点，其中最主要的是，病区的纬度与 海拔高度特征，谷物的收获适逢雨季，日夜温差大，最低可达10℃以下的潮凉天气。真菌 产毒条件中，多有提及低温、变温可促进毒素产生的特殊意义，即或如镰刀菌、黄绿青霉菌 这样两种截然不同的菌属，它们产毒条件却基本相同。这一点是解释二者相符分布的可靠的 ，几乎是唯一的根据。
8.4 克山病病因来源于citreoviridin中毒已有了相当多的证明，但有的环节还可做进 一步的补充。剩下的主要是菌株P.citreo-viridin及其毒素citreoviridin宏观分布的环境 生态问题，如作者在大骨节 病病因研究中对T-2毒素在病区中的超常聚集现象所做的提 示，然而会更加困难。因为那不单是医学流行病学问题，牵扯很多，好比钉螺之与血吸虫， 蚊虫之与疟疾，它们本身都有自身生存的许多特点与规律。然而最大的难点在于样品的采集 ，很少有人会保留已有霉变的粮食。
(作者参加1975年全国克山病流调组冕宁城关镇调查，负责发病与谷物关 系的流行病学分析工作，本文引用的是总结报告中的有关部分)。
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[作者简介]杨建伯(1924-)，男，教授，博士导师。
[参考文献]
[1] 杨建伯.克山病流行病学调查总结(1965—1975)——论发霉 变质粮食的致病作用[A].第三届全国地方病学术会议论文集[C].中国地方病学杂志 编辑部，1995.48-53.
[2] 杨秋慧.黄绿青霉素对大鼠心脏线粒体影响的电镜观察[J].中国地方 病学杂志，1999，18(5)：321.
[3] 杨秋慧.黄绿青霉素对大鼠心肌损伤的实验观察[J].中国地方病学杂 志，2000,19(3):164-165.
[4] Ueno Y.Citreoviridin from penicillium citreoviride biourge.Myc otoxins[M].Amsterdam-Oxford-New York,1974.291-300.
[收稿日期]2000-03-28, 百拇医药
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