第九届亚太风湿病学学会联盟大会纪要
作者：黄烽 朱剑 张卓莉 董怡
单位：黄烽(100853 北京，解放军总医院风湿科)；朱剑(100853 北京，解放军总医院风湿科)；张卓莉(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)；董怡(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000526 由中华医学会风湿病学分会主办的第九届亚太风湿病学学会联盟(APLAR)大会于2000年5月21日至5月26日在中国北京召开。本次会议共收到亚太地区及世界各地的论文760余篇，来自全球60多个国家、地区及国内28个省、市、自治区。2 000余位代表参加了会议，其中来自其他国家和地区(包括中国香港和台湾地区)的代表约1 400人，国内代表600余人。这次会议交流的内容从深度和广度较前几届会议有明显提高。会议期间除邀请国内外著名专家做共同感兴趣的专题报告外，还通过专题分组发言、专题讨论、自选题报告以及卫星会议等多种形式表述各自的研究工作和临床经验，相互进行交流讨论，气氛热烈，效果良好。现将本次会议中有关系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、干燥综合征及脊柱关节病的主要学术内容简要介绍如下。
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1 系统性红斑狼疮
1.1 遗传学研究：美国的Hahn与Tsao阐述了SLE的免疫遗传学研究现状。动物试验表明SLE存在多种致病基因和保护基因。已在小鼠模型中发现三个基因，并建立了某些转基因和基因敲除小鼠模型。人类研究中显示MHC等位基因、Fc受体基因、各种细胞因子、补体成分及凋亡相关蛋白都参与SLE的发病；第1条染色体的q41～q42与SLE密切相关，可能占其发病危险性的20%。最近应用连锁分析技术找到了许多新的区域，并正在对这些区域的基因进行分析。人类基因组研究发现，几条染色体上的多个区域都可能参与发病。上海第二医科大学附属仁济医院在中国人类基因组计划中应用多种新技术发现某些凋亡相关基因改变了狼疮患者淋巴细胞的程序性死亡过程；IL-10G的138 bp的等位基因在狼疮患者中的阳性率较对照组明显升高，同时该基因对后代具有下传优势；Dls 2795可能与染色体lp36附近的狼疮致病基因存在连锁不平衡；而TNFRSF12可能也是这一区域的疾病相关基因。韩国的Lee分析了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的第1外显子和促进子的多态性，发现在患者中增高，并与抗dsDNA抗体、C3水平有一定相关性。新加坡的Fong认为在中国人中，HLA-DR2(DRB115)与SLE相关，与黑人相似，而高加索人为HLA-DR3(DRB103)；在非MHC基因中，TNF2等位基因不与SLE相关，可能是由于TNF2与HLA-DR3存在连锁不平衡。韩国的Song对73例SLE患者Fc受体的等位基因Ⅱa和Ⅲa分析后发现，SLE尤其是肾炎患者的FcγR Ⅱa-H/H31基因型频率下降，而FcγRⅢa-F/F176频率升高，FcγRⅡa多态性可能是比FcγRⅢa更敏感的韩国人SLE标志。
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1.2 免疫发病机制：MBL为肝脏分泌的急性期蛋白，属C型凝集素，与感染的关系密切，近期发现它与自身免疫性疾病也有重要联系。中国香港的刘泽星发现在中国人、黑人和西斑牙人中血清MBL水平降低，MBL第54位外显子的突变增多，而促进子的基因多态性下降，这些均与SLE的发病有关。MBL参与发病的机制可能是MBL功能不全导致不能有效消除免疫复合物。新加坡的一项158名华人狼疮患者的分析显示，MBL基因促进子的多态性与患者有很强的相关性，但MBL基因的第1外显子的突变与患者没有相关性。Zouali在会上就抗原受体信号传导进行了探讨。许多研究主要针对B细胞受体和T细胞受体的信号传导，发现SLE患者存在T细胞内在缺陷。目前的主要研究方向在于找出SLE中B细胞和T细胞的缺陷表位及自身反应性淋巴细胞的命运。在人体中生成的自身抗体特异性地针对某些自身抗原，而自身反应性B细胞为自身抗原所诱发。SLE时由于B细胞耐受机制缺陷，导致高亲合力的自身抗体过度生成。可能原因为Fas相关机制使超敏B细胞的清除减少。赵丽娟发现狼疮患者外周血单个核细胞的Fas抗原表达增多，而紫外线照射后进一步增强，提示其可能加速了T淋巴细胞的凋亡。日本的Muruta观察了狼疮肾炎患者肾脏T细胞的TCR谱。在对12个肾穿标本进行检测并与外周血中的淋巴细胞进行了比较后，发现肾脏中的浸润T细胞的TCR Vβ基因库明显受限，提示肾脏中的T细胞可能识别有限的自身抗原决定簇，从而在狼疮肾炎中发挥致病作用。Hirohora发现中枢神经系统的免疫系统被激活，导致脑脊液中抗神经元抗体增多，在神经狼疮中发挥作用。
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1.3 诊断：英国Axford应用1H核磁扫描长期观察SLE的中期神经系统损害，发现生化水平的N-乙酰天冬氨酸和肌醇的波动可有助于了解神经系统病变的活动。仇佳晶等应用经颅超声多普勒(TCD)对儿童狼疮患者的脑血管血流动力学进行分析，发现TCD结果与临床表现、病情活动度及预后有关，提示监测皮质血流有助于诊断狼疮神经系统损害。新加坡Chng主要依靠临床、实验室及放射学检查对狼疮精神病进行诊断，抗核糖体P蛋白、神经细胞膜抗体与CNS表现有关，而抗dsDNA抗体和补体水平作用不大；抗磷脂抗体与局灶性中枢病灶有关。CT、MRI、PET甚至单光子扫描可发现局部血流的变化，在功能水平了解脑的变化。目前治疗措施多为经验性的，缺乏临床对照研究，首选大剂量激素和甲基强的松龙冲击，如反应不好则加用细胞毒药物。
1.4 治疗：新加坡Feng回顾了40年来狼疮治疗的变化。由于抗生素、降压药及激素和免疫抑制剂的合理应用，在过去40年里，SLE患者的5年存活率从57%升至超过90%，在发达国家，10年存活率已接近90%。SLE预后情况包括三个方面：生活质量、病情活动度和器官损害指数。激素治疗仍在SLE的治疗中占有重要地位，环磷酰胺(CTX)于1966年开始用于治疗SLE，近几年又联合使用大剂量丙种球蛋白(IVIG)、甲氨蝶呤(MTX)和硫唑嘌呤。最近正在对一些新疗法如环孢素、去氢表雄酮(DHEA)、麦考酚酸酯(MMF，商品名骁悉)、B细胞耐受原、抗CD40L和干细胞移植的疗效进行评价。一些基因治疗和疫苗已在动物模型上进行观察。陈顺乐就中国SLE治疗策略进行了回顾。上海SLE 5、10、15、18年生存率分别为98%、84%、76%、70%，感染是最常见的死亡原因。他认为对轻、中度SLE应采用鸡尾酒方案，即小剂量激素、氯喹和(或)MTX；对于狼疮肾炎特别是Ⅳ型狼疮肾炎，静脉用CTX是治疗的金标准。SLE患者在病情稳定1年以上、强的松量<10 mg/d时可考虑妊娠；肾脏受累并非绝对不能妊娠；80%的患者在妊娠进程中病情稳定，而另外20%病情恶化，需积极治疗。戴岷观察了静脉用环磷酰胺的长期疗效及卵巢毒副作用，患者的蛋白尿从(4.5±3.0) g/d降至(1.5±1.3) g/d，经过1～9年随访，96.9%血肌酐维持在正常水平。主要不良反应为脱发、胃肠道反应、感染和可逆性白细胞下降，未出现肿瘤和出血性膀胱炎。有14.9%的患者在治疗后停经6个月以上，2/13例患者泌乳素高峰消失。Malaviya就预防狼疮后期并发症提出如下建议：①抗疟药可用于预防SLE患者的高脂血症、糖尿病、肝功能异常和血栓形成。②尽量减少皮质激素的用量以减少骨质疏松，可同时使用MTX和小剂量氯喹以更快地减量。对于女性患者应行钙剂和性激素替代治疗，间歇服用双磷酸盐。③终末期肾衰，根据NIH的治疗原则，首先考虑激素加CTX，但这种疗法的用药期限和毒副作用仍很难确定。而近期研究发现IVIG对于增生性肾炎有确切疗效。对于其他并发症尚缺乏确切有效的治疗方法。他同时强调：尽量减少皮质激素的用量，同时合理使用抗疟药可有助于防止某些并发症的发生。美国Hahn提出目前对于是否采用性激素替代疗法以控制SLE的骨质疏松尚有争论。Shoenfeld回顾了IVIG的作用，IVIG已有效用于ITP、SLE、多发性硬化及RA等，最近发现对抗磷脂抗体综合征也有较好的疗效。中国台中的蓝忠亮发表了MMF治疗狼疮肾炎为期(15.8±1.9)个月的开放研究，结果发现MMF的副作用很小，对纳入研究的Ⅳ、Ⅴ型狼疮肾炎均有不同程度的疗效。性激素可能在SLE的发病中发挥作用，同时女性SLE患者尤其是病情活动者的雄激素水平下降。中国台北林孝义等和美国的多中心、双盲、随机Ⅲ期研究显示DHEA治疗组的疗效明显优于安慰剂，而且病情复发率低，生活指数明显提高。澳大利亚的Brooks对干细胞移植(HSCT)进行了回顾。早期资料显示，HSCT是对其他治疗无效的严重结缔组织病的一种有效方法。在用免疫抑制剂和干细胞移植后，RA、系统性硬化症和SLE患者的病情得到明显缓解，但这种方法的死亡率在相当程度上与移植物的来源相关，只有自体、同种移植的死亡率较低。目前进行临床观察的病例已超过200例，需要在将来开展标准的临床观察以比较HSCT与普通疗法的差别。CTX可引起恶性肿瘤、生殖功能受损等问题，但随着静脉CTX技术的改善，长期使用CTX的毒性已进一步下降。Lehman指出，治疗成功的关键在于早期用药，治疗延误者预后显然较差。对于就诊晚、病情重的幼年患者，推荐联合应用CTX和MTX，疗效较单独用药有所提高。他认为儿童SLE患者的预后在近几年明显改善，很大部分原因在于抗生素和ICU病房中支持治疗的改善，而并非风湿病治疗措施有明显的改善。何晓琥等观察了儿童SLE的精神/神经病变，发现其中1/3的病人有精神/神经异常，而这些异常在发病早期常常不被认识，诊断往往很困难。抗磷脂抗体、抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体和抗神经节抗体(AGA)可进入大脑组织并发挥损伤作用。脑脊液中的AGA抗体水平升高说明其可能参与了神经狼疮的发病。
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2 类风湿关节炎
2.1 遗传学研究：HLA-DR各亚型与RA相关性的研究：其中高加索人RA与DRB10401和0405有关，日本人、中国人与DRB10405有关，而Mody的研究显示非洲黑人RA只与DRB10401、0405和0408三者同时存在有关，并与DQB0302有关。Yoon等发现DRB10405是新加坡华人RA的易感基因，但与疾病严重程度无关，同时TNF1等位基因和IL-1β限制性片段长度多态性等位基因2与RA呈正相关。Chopra等则认为印度RA患者与DRB1基因型的关系不大。
2.2 发病机制：各种蛋白酶在RA中所起的作用：杨春花等研究了尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体在RA基质降解中所发挥的作用；栗占国等研究了酪氨酸蛋白激酶及其抑制剂在RA中的作用。由HLA-DRβ1衍生的0401和0404多肽可抑制M1纤维母细胞腺苷环化酶-蛋白激酶A的信号转导，提示与RA相关的HLA-DRβ1抗原表位在RA的蛋白激酶A的信号转导过程中发挥重要作用。孙铁铮等发现RA纤维母细胞样滑膜细胞的酪氨酸磷酸化水平较骨关节炎为高。多名学者探讨了钙依赖中性蛋白酶(calpain)和其抑制剂(calpastatin)mRNA在RA滑膜上的表达和calpastatin的抗原表位。结果提示calpain-calpastatin系统参与了RA的发病，而calpastatin在RA中可能作用攻击的靶位；合成的calpastatin不仅可用于治疗RA，还可作为诊断RA的工具。国外有多位作者报道了基质金属蛋白酶及其抑制剂表达水平的不平衡导致了RA软骨和骨基质的降解。Maini介绍了细胞因子在RA发病中的作用。一系列细胞因子在RA的炎症、组织损害和修复过程中发挥着重要作用。其中尤以TNF-α作用突出；RA炎症局部产生的细胞因子以Th1为主。李忆农的研究显示RA滑膜组织和外周血单个核细胞中Th2型细胞因子高表达IL-18可能参与了IFN-γ主导的Th1型炎症反应，同时与病情活动有关。几种血管生成因子如碱性纤维母细胞生长因子(b-FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)在RA的血管发生中起重要作用。日本的Nagashima发现RA中外周血和滑膜组织中的血管生长因子有明显不同，提示RA中的血管发生可能是血管生长因子与抑制因子失衡的结果，淋巴管的生成和血管一样参与了RA滑膜组织的炎症。
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RA特征性表现为滑膜增生，同时有大量炎性细胞参与发病。日本Miyasaka探讨了滑膜增生的分子机制。CDK家族控制着细胞周期的逆转，其中的p16在RA纤维母细胞中高度诱生，而诱导型p16的持续表达与滑膜组织反应性下降有关，提示p16抑制了细胞周期的进展。将p16基因转入佐剂关节炎大鼠后，动物的膝关节滑膜增生、淋巴细胞浸润和软骨破坏明显受抑。p16可能成为新的治疗手段。部分RA患者的滑膜增生可出现自发性中止，这一现象促使人们寻找滑膜增生和抑制失衡的机制。Nishioka报道了Fas/FADD在严重RA动物模型中的潜在作用，表明诱导RA滑膜细胞凋亡可能成为一种新的治疗措施。作者采用抗Fas抗体和adeno FADD基因对动物进行了治疗。Sakane研究显示，许多神经肽在基因和蛋白水平抑制了RA滑膜细胞促增生和促炎因子的表达，而某些神经肽则有上调作用。北京人民医院的研究发现Vimantin、laminin受体、TGF-β、IFN诱生蛋白、HSP等与RA滑膜增生有关。Lin等发现滑液中大部分B细胞和单核细胞表达CD40，培养的滑膜纤维母细胞呈CD40阳性，少量T、B细胞表达CD40L。RA关节淋巴细胞中CD40L表达持续升高，纤维母细胞可通过增强TNF-α产量而导致关节炎症，这一过程部分由CD40/CD40L介导。
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2.3 诊断和病情评价：唐福林等研究发现，抗核周因子(APF)、抗角质蛋白抗体(AFA)、抗RA-33和抗Sa抗体可提高诊断RA的特异性，并可作为类风湿因子阴性时的重要辅助诊断手段。美国UCSF的蒋业斌等将传统的放射学方法与MRI在观察慢性RA患者手、腕和足关节的骨侵蚀和关节面狭窄方面进行了比较，结果显示，MRI能更敏感地识别和反映骨的侵蚀性改变。日本的Matsui等认为MRI能够在普通X线尚未显示出病变时发现RA患者上颈椎早期改变。Genan等比较了传统的放射学方法与激光数字减影技术在检测RA骨侵蚀方面的改变时的作用，显示Genant计分方法重复性好，同时发现IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)治疗后手关节的损害显著减轻。
2.4 治疗：本次大会涉及RA治疗方面内容广泛，Mansharamani等在单用某一改变病情药物治疗RA无效后联合应用几种药物，取得了明显疗效，而副作用并未增加。Azra等对难治性RA患者试用环孢素A，取得了一定的疗效。Kim对用MTX治疗效果不好的RA患者用环孢素A治疗24周后转为羟氯喹治疗，显示了明显疗效，病人耐受性好。Fleischmann等阐述了来氟米特的作用机制，该药主要通过抑制细胞黏附和酪氨酸激酶的活性来影响细胞激活过程中的信息的传导和抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶核苷酸从头合成途径，最终显著抑制淋巴细胞的激活及增生，从而起到免疫调节剂的作用。国内多家医院观察了来氟米特治疗RA的情况，显示来氟米特与甲氨蝶呤的疗效相当，而其不良反应主要表现为胃肠道不适、皮疹、脱发、神经系统症状及白细胞下降、肝酶升高等，程度多较轻。德国Kalden等比较来氟米特和柳氮磺吡啶(SSZ)治疗RA，结果发现治疗2年后，来氟米特组的RA患者关节功能改善明显比SSZ组高。
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滑膜增生部分由细胞因子如IL-1，TNF-α的过度产生所致。用抗TNF-α抗体或可溶性TNF-α受体阻断TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合可缓解RA病情。三个RA动物模型显示，联合应用IL-1ra和重组人sTNF-Rl，大鼠的关节炎表现明显减轻。Moreland等报道，Ⅲ期临床研究显示了Enbrel(TNF受体P75与Fc的融合蛋白)对于DMARD治疗无效的RA患者可产生快速、持续、显著的疗效。Weinblatt等联合应用Enbrel和MTX治疗，疗效较单用MTX好，且安全、耐受性好。德国和瑞士学者Ⅱ期临床研究发现抗TNF抗体D2E7可缓解RA的病情进展。Gay报告了RA的基因治疗研究情况。在SCID小鼠植入类风湿关节炎滑膜组织，发现转入IL-1受体拮抗剂基因可显著影响类风湿关节炎滑膜组织的侵蚀能力，而抑制Ras-Raf-MAPK信号转导可改变但不能完全抑制滑膜组织的侵蚀能力对软骨的侵蚀。最近，应用整合了与牛胰蛋白酶抑制剂结合的尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物基因的腺病毒进行基因转移，在离体和在体动物试验中均可显著抑制类风湿关节炎滑膜组织的侵蚀能力。在Fas基因介导细胞凋亡机制的启示下，日本学者Nishioka等已在多种RA的动物模型中证实Fas/FADD能够诱导RA滑膜细胞产生凋亡，并期望能进一步设计出抗Fas抗体来治疗RA。而Zhang等将FasL基因转入植有人类风湿关节炎滑膜组织SCID小鼠，发现滑膜组织的体积和重量明显减小，两个月后滑膜细胞和单个核细胞大量减少，FasL基因因而起到了基因剃刀的作用。一项随机、双盲研究发现口服软骨素Ⅱ治疗RA效果不理想，但该疗法可部分减轻病情活动度及抗软骨素Ⅱ的IgG抗体滴度。韩国的Kim等采用新剂型使口服CII后在1个月内缓慢释放，使耐受性大大增强。
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一项多中心的随机、双盲研究显示正清风痛宁治疗RA与MTX疗效相当。基础研究显示雷公藤的有效成分Triptolide可抑制活性纤维母细胞增生和IL-6的产生，雷公藤在体内/体外实验中发挥抗炎和免疫抑制作用，多种炎性因子水平下降。用针灸治疗早期RA取得较好的疗效，但机制不清，尚需系统观察。香港的Chu等联合心理和职业治疗，RA患者的疼痛、焦虑及功能活动情况均得到改善。来自日本和中国大陆等地的学者对严重RA患者出现的各种关节畸形进行手术治疗，包括全髋、全膝、全肩置换和颈椎固定等，均取得了很好的疗效，患者的生活质量获得明显提高。
3 干燥综合征
3.1 临床表现：董怡就原发性干燥综合征(pSS)的临床表现和发病机制在大会上作了专题报告。pSS是一个相对预后较好的自身免疫病，以下因素对预后产生重要影响：①肾小管酸中毒，在中国的pSS患者中发生率达26.6%～36.2%；临床上肾小球病变的发病率为8.3%，病理活检发现的肾小球受累达19.2%。②肺脏受累，在中国的发生率达39.0%，较国外报道(13%～28.6%)高，其中最常见的为肺间质病变。③神经系统病变，中枢神经系统病变发生率少于5%，外周神经病变则较常见。④恶性B细胞淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤并不少见。高球蛋白血症可作为内脏受累的标记，但该指标与病情活动无关。Moutsopoulos对261例希腊pSS患者进行前瞻性研究，结果显示紫癜、混合型冷球蛋白血症以及补体C4水平下降为影响预后的主要因素。去除年龄因素后发现补体C4水平下降是影响死亡率的最强因素。曾小峰等对4例幼年发病的pSS患者进行了观察，同成人患者相比，幼年患者更易出现肾小管受累和腮腺肿大，而口、眼干作为初始症状出现少见。张卓莉等对pSS患者肾小管性酸中毒的临床表现和预后进行了回顾分析，发现在这些患者中肾脏病变包括肾小球和肾小管病变均为常见表现，同以往文献相比，肾衰发生率较高。对肾小球病变则需应用激素和免疫抑制剂治疗以延缓肾小球硬化和肾衰的发生。张文等发现肝脏受累在pSS中很常见，抗线粒体抗体可能参与了对肝脏的损害。张丽君等发现，同女性患者相比，男性pSS患者的口、眼干症状较少见，而肺部受累较多见，尿pH、角膜溃疡、唾液腺流率以及类风湿因子、抗SSA/SSB抗体阳性率在两组病人中均有所不同。美国的Fox认为，新的治疗方法应通过抑制淋巴细胞活化、增强腺体乙酰胆碱M3型受体的反应调节炎症过程。动物模型已显示，TNF-α抑制剂、来氟米特有较理想的治疗作用；临床双盲研究显示，M3受体拮抗剂如匹罗卡品及局部应用环孢素A对腺体分泌有一定的治疗作用。
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3.2 发病机制：pSS为多因素参与发病，如病毒、基因(HLA-B8，DR3，Dw52)、性激素、心理障碍等。最近有文献发现人类T淋巴细胞病毒(HTLV-I)与pSS相关。目前认为产生抗SSA/SSB抗体的B淋巴细胞可能源于外分泌腺。3例血清阳性的pSS患者出现产抗SSA/SSB抗体的B细胞，从而提示外周血中的产SSA/SSB细胞与小唾液腺中的淋巴细胞有关。临床还发现，抗SSA/SSB抗体强阳性的患者易出现反复腮腺肿大、淋巴结肿大和腺外器官受累。外分泌腺上皮细胞在pSS的发病中发挥着重要作用，这些细胞高度表达HLA-DR分子，因此可能作为抗原递呈细胞而在自身免疫中发挥作用。上皮细胞受损的可能原因是：凋亡加剧、自身免疫性炎症、穿孔素、颗粒酶等。因此，SS的免疫反应可能源自上皮细胞与淋巴细胞的相互反应，进而引起外分泌腺受损。希腊的Moutsopoulos阐述了上皮细胞在pSS发病中的作用。上皮损害与持续淋巴细胞浸润密切相关，这些淋巴细胞中70%～80%为T细胞，20%～25%为B细胞；大部分浸润性T细胞为CD4+，各种活性分子，如MHCⅡ类分子、细胞黏附分子和细胞因子表达增加。据信，上述慢性炎症反应导致受累器官功能障碍，正如临床病理学家所描述的那样，pSS损害表现为广泛的上皮组织受累，即自身免疫性上皮炎。腺体功能失调和淋巴细胞浸润的机制尚不清。某些证据显示，上皮细胞在吸引淋巴细胞，促进慢性炎症反应过程中发挥着重要作用，免疫组织化学分析显示上皮细胞表达的许多促活、免疫反应相关分子如HLA-DR蛋白、促炎细胞因子、黏附分子、刺激蛋白、自身抗原和原癌基因c-myc增多。为了解唾液腺上皮在诱导和维持淋巴细胞样炎性反应中的作用，Moutsopoulos应用免疫组织化学技术和流式细胞术对活检标本和细胞系的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)进行分析，发现ICAM-I在浸润的单核细胞中表达明显增加(52%)，在腺泡周围的肌上皮细胞中则为18%，而31%的腺管上皮呈中度表达。培养的唾液腺上皮细胞(SGEC)也有ICAM-1的自发性高表达，表明SGEC出现自发性活化。在用IFN-γ和TNF-α处理后，ICAM-1的自发性高表达，进一步增强。上述研究表明，ICAM-1蛋白上调在pSS发病中具有重要作用，同时内源性的腺上皮和肌上皮细胞活化参与了淋巴细胞浸润状态的诱导和维持。即使在严重的pSS中，仅50%的唾液腺泡或腺管结构遭到破损，提示剩余细胞中存在功能障碍，目前发现pSS腺体的活化淋巴细胞、上皮细胞产生TNF-α和IL-1，而局部的上述细胞因子水平可在体外抑制腺体对乙酰胆碱的分泌反应及转基因小鼠对神经原刺激的反应。另外，针对毒蕈碱M3型乙酰胆碱受体的抗体可抑制腺体对乙酰胆碱的分泌活动。活化的淋巴细胞和基质细胞可分泌高水平金属蛋白酶，从而干扰腺泡细胞与基质的关系，结果导致腺泡细胞的内外信号转导紊乱，导致在分泌过程中起重要作用的ATP酶功能下调。
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一系列神经血管反射参与了唾液腺的刺激性分泌。可溶性、细胞外基质配基-腺泡细胞间的相互作用在唾液腺自稳态和pSS发病过程中可能发挥重要作用。腮腺富含各种整合素受体亚单位，可与Ⅳ型胶原和层黏素反应，唾液腺中整合素受体亚单位表达的高度调节状态极易被干扰。另外，pSS患者中的几种蛋白酶亦呈异常表达。Konttinen发现，pSS患者中相对分子质量92 000的Ⅳ型胶原酶或MMP-9以及胰蛋白酶原高度表达，在TNF和一氧化氮的作用下可进一步引起腺泡细胞的凋亡和坏死。瑞典的Mandl对31例pSS患者的自主神经功能进行了检测，结果提示pSS患者可能同时存在交感和副交感神经异常，但反应自主神经功能的指标与pSS患者的口、眼检查以及雷诺现象无相关性。周炜等发现SS患者唇腺组织中趋化因子IP-10的表达水平明显高于非SS患者，提示SS中以Thl型反应为主，该趋化因子在SS的发病中可能发挥重要作用。以色列Yaron发现在腺泡、腺管、上皮及单个核细胞中CA199过度表达，但同正常对照组无明显差别。羟氯喹治疗后，pSS患者唾液腺中CA199浓度明显下降，而血清中浓度则变化不明显。目前缺乏对pSS患者进行长期观察的大样本研究报告。
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4 强直性脊柱炎等脊柱关节病
4.1 遗传学研究：美国的Khan教授介绍了HLA-B27基因在全世界人群的广泛分布，目前发现的HLA-B27亚型已达20个，对其中的B2701至B2712进行了广泛、深入的研究。不同基因型的分布频率不一样，且不同人种中的疾病相关基因有所不同。有研究发现，虽然印尼本地人的HLA-B27阳性率是当地华人的2倍，但印尼人发生强直性脊柱炎(AS)的机率却较华人为低。进一步对两个人群的HLA-B27亚型研究后发现，印尼人中HLA-B27阳性人群中约20%为B2706，而华人主要为B2704。目前认为B2706和B2709与脊柱关节病的发生不相关，虽然该基因并不能阻止脊柱关节病的发生。据推测，在不同的人群、不同的病种中，基因的相关性可能存在差别。
4.2 HLA-B27参与发病的机制：芬兰Granfors的研究显示HLA-B27对沙门菌感染并无影响，但B27与沙门菌诱发的关节症状的发生、严重程度和病程明显相关，HLA-B27阳性和有关节症状者更易出现严重的沙门菌感染。细胞学试验显示，转染了HLA-B27的单核细胞中沙门菌存活的可能性增加，进一步分析发现，这些细胞产生一氧化氮的能力下降，提示其抗菌力减低。而转染B27的细胞在沙门菌感染后某些多肽的递呈增多。吕厚山等在国内成功建立了HLA-B2705转基因小鼠，并首次观察到含HLA-B2705、鼠β2微球蛋白(β2-MG)的小鼠在无菌环境中出现了脊柱关节病症状。王国春等发现ATP-Ub蛋白酶参与了HLA-B27抗原的处理；高雄的蔡文展等应用单克隆抗体HC10发现AS患者外周血中单核细胞表面的游离HLA Ⅰ类分子重链呈高水平表达，并与红细胞沉降率(ESR)有高度相关性，提示游离HLA class Ⅰ重链在脊柱关节病的发病中可能发挥重要作用。B27并非参与脊柱关节病发病的唯一基因，英国的基因组初步研究显示B27仅是AS中有影响的基因之一；和其他慢性疾病一样，AS为多基因遗传病。黄烽与美国的Yu等应用cDNA阵列(microarray)技术研究显示，参与单核细胞分化的基因在AS患者中高水平表达，同时有多种炎症趋化因子明显升高，经反应停治疗后，AS患者的多种炎症因子的表达较治疗前有明显下降。通过TNF-α拮抗剂Infliximab治疗，TNF-α的表达水平明显下降。cDNA阵列技术将为AS基因水平的研究开拓广阔前景。
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单核因子与脊柱关节病发病的相关性受到广泛重视。赵伟等对幼年脊柱关节病患者的外周血和滑液中的IL-6、IL-8、TNF-α等单核因子的mRNA及其蛋白质表达进行了检测，发现患者外周血和滑液中的上述指标均明显高于正常对照，滑液较外周血升高更为显著，同时IL-6水平与ESR存在明显正相关。德国的Sieper等研究发现，反应性关节炎患者滑液和滑膜中IFN-γ/IL-4阳性细胞比约为1～1.5，而类风湿关节炎中这一比例约为1∶4.5。Th1反应在清除ReA的细菌感染中发挥重要作用，而在ReA中表现为的相对缺乏；应用从耶尔森菌和沙眼衣原体得到的重组蛋白对细胞系进行刺激后显示IL-10(Th2型细胞因子)与反应性关节炎时细菌的持续存在有关。朱剑等应用三色流式细胞分析术对强直性脊柱炎患者外周血T淋巴细胞亚群进行了检测。同正常组相比，患者的T淋巴细胞亚群百分比无明显变化，但Th1和Tc1细胞比例均随着炎症的加重呈减少趋势。对T淋巴细胞亚群的进一步研究可能有助于理解AS的发病机制。
4.3 临床研究：吴贤仁对86例炎性下腰痛患者的10年随访发现，20.9%发展为AS，34.9%仍为分类未定脊柱关节病(uSpAs)。张文等对116例分类未定脊柱关节病的随访发现，uSpA是脊柱关节病的主要组群，临床上非常多见。Lee对韩国97名符合ESSG标准的uSpA患者随访1～7年发现其中89%出现外周关节炎，仅28%在随访(2.7±1.7)年后关节炎持续存在。张江林对190例uSpA患者进行分析后认为幼年脊柱关节病与成人不同，幼年脊柱关节病特征性地表现为非对称性、以下肢为主的寡关节炎，有多种关节外症状，绝大多数为HLA-B27阳性，有脊柱关节病或银屑病家族史等。嘉义的魏正宗应用动态MRI发现20例早期脊柱关节病患者中，4例只有肌腱端炎，随访中出现了骶髂关节炎，因此在某些患者中肌腱端炎先于骶髂关节炎发生。Lee对181名AS患者的放射学研究发现，48.6%出现与病程有关的颈椎X线改变，寰枢关节受累达22.1%，而寰枢关节半脱位为13.8%，病程、炎性下腰痛及颈椎症状的持续时间、骶髂关节炎、腰椎和髋关节的BASRI积分均与颈椎的影像学改变有关。目前的临床研究并未发现SSZ对中轴关节有疗效，为此人们正致力于寻找新的改善病程的药物。解放军总医院与香港、高雄三地进行了小剂量MTX治疗强直性脊柱炎的开放临床研究发现，MTX对早期AS的某些炎性指标的改善有好处，但对脊柱、髋关节病变无明显疗效。德国Sieper应用TNF-α拮抗剂Infliximab对10例难治性AS患者进行了治疗，病人在第一次注射后BASDFI指数即明显下降，症状显著改善，且持续到注射3次后的6周。
除上述内容外，本次大会包括骨关节炎、血管炎、痛风、软组织风湿病等，由于篇幅有限，不能在文中一一概述。
第九届APLAR大会的召开正值WHO提出“骨与关节10年(2000-2010)”这个对风湿病学界具有重大影响力策略的第一年，也是2000年举办的第一个国际风湿病大会，因此受到全球风湿病专业人士的广泛重视。本次大会的学术水平受到与会者的普遍赞赏，希望我国从事风湿病专业和对风湿病专业感兴趣的人士能充分利用这一机遇，在普及风湿病知识的基础上迅速向国际水平攀登。
(收稿日期：2000-07-25), 百拇医药
单位：黄烽(100853 北京，解放军总医院风湿科)；朱剑(100853 北京，解放军总医院风湿科)；张卓莉(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)；董怡(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000526 由中华医学会风湿病学分会主办的第九届亚太风湿病学学会联盟(APLAR)大会于2000年5月21日至5月26日在中国北京召开。本次会议共收到亚太地区及世界各地的论文760余篇，来自全球60多个国家、地区及国内28个省、市、自治区。2 000余位代表参加了会议，其中来自其他国家和地区(包括中国香港和台湾地区)的代表约1 400人，国内代表600余人。这次会议交流的内容从深度和广度较前几届会议有明显提高。会议期间除邀请国内外著名专家做共同感兴趣的专题报告外，还通过专题分组发言、专题讨论、自选题报告以及卫星会议等多种形式表述各自的研究工作和临床经验，相互进行交流讨论，气氛热烈，效果良好。现将本次会议中有关系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、干燥综合征及脊柱关节病的主要学术内容简要介绍如下。
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1 系统性红斑狼疮
1.1 遗传学研究：美国的Hahn与Tsao阐述了SLE的免疫遗传学研究现状。动物试验表明SLE存在多种致病基因和保护基因。已在小鼠模型中发现三个基因，并建立了某些转基因和基因敲除小鼠模型。人类研究中显示MHC等位基因、Fc受体基因、各种细胞因子、补体成分及凋亡相关蛋白都参与SLE的发病；第1条染色体的q41～q42与SLE密切相关，可能占其发病危险性的20%。最近应用连锁分析技术找到了许多新的区域，并正在对这些区域的基因进行分析。人类基因组研究发现，几条染色体上的多个区域都可能参与发病。上海第二医科大学附属仁济医院在中国人类基因组计划中应用多种新技术发现某些凋亡相关基因改变了狼疮患者淋巴细胞的程序性死亡过程；IL-10G的138 bp的等位基因在狼疮患者中的阳性率较对照组明显升高，同时该基因对后代具有下传优势；Dls 2795可能与染色体lp36附近的狼疮致病基因存在连锁不平衡；而TNFRSF12可能也是这一区域的疾病相关基因。韩国的Lee分析了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的第1外显子和促进子的多态性，发现在患者中增高，并与抗dsDNA抗体、C3水平有一定相关性。新加坡的Fong认为在中国人中，HLA-DR2(DRB115)与SLE相关，与黑人相似，而高加索人为HLA-DR3(DRB103)；在非MHC基因中，TNF2等位基因不与SLE相关，可能是由于TNF2与HLA-DR3存在连锁不平衡。韩国的Song对73例SLE患者Fc受体的等位基因Ⅱa和Ⅲa分析后发现，SLE尤其是肾炎患者的FcγR Ⅱa-H/H31基因型频率下降，而FcγRⅢa-F/F176频率升高，FcγRⅡa多态性可能是比FcγRⅢa更敏感的韩国人SLE标志。
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1.2 免疫发病机制：MBL为肝脏分泌的急性期蛋白，属C型凝集素，与感染的关系密切，近期发现它与自身免疫性疾病也有重要联系。中国香港的刘泽星发现在中国人、黑人和西斑牙人中血清MBL水平降低，MBL第54位外显子的突变增多，而促进子的基因多态性下降，这些均与SLE的发病有关。MBL参与发病的机制可能是MBL功能不全导致不能有效消除免疫复合物。新加坡的一项158名华人狼疮患者的分析显示，MBL基因促进子的多态性与患者有很强的相关性，但MBL基因的第1外显子的突变与患者没有相关性。Zouali在会上就抗原受体信号传导进行了探讨。许多研究主要针对B细胞受体和T细胞受体的信号传导，发现SLE患者存在T细胞内在缺陷。目前的主要研究方向在于找出SLE中B细胞和T细胞的缺陷表位及自身反应性淋巴细胞的命运。在人体中生成的自身抗体特异性地针对某些自身抗原，而自身反应性B细胞为自身抗原所诱发。SLE时由于B细胞耐受机制缺陷，导致高亲合力的自身抗体过度生成。可能原因为Fas相关机制使超敏B细胞的清除减少。赵丽娟发现狼疮患者外周血单个核细胞的Fas抗原表达增多，而紫外线照射后进一步增强，提示其可能加速了T淋巴细胞的凋亡。日本的Muruta观察了狼疮肾炎患者肾脏T细胞的TCR谱。在对12个肾穿标本进行检测并与外周血中的淋巴细胞进行了比较后，发现肾脏中的浸润T细胞的TCR Vβ基因库明显受限，提示肾脏中的T细胞可能识别有限的自身抗原决定簇，从而在狼疮肾炎中发挥致病作用。Hirohora发现中枢神经系统的免疫系统被激活，导致脑脊液中抗神经元抗体增多，在神经狼疮中发挥作用。
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1.3 诊断：英国Axford应用1H核磁扫描长期观察SLE的中期神经系统损害，发现生化水平的N-乙酰天冬氨酸和肌醇的波动可有助于了解神经系统病变的活动。仇佳晶等应用经颅超声多普勒(TCD)对儿童狼疮患者的脑血管血流动力学进行分析，发现TCD结果与临床表现、病情活动度及预后有关，提示监测皮质血流有助于诊断狼疮神经系统损害。新加坡Chng主要依靠临床、实验室及放射学检查对狼疮精神病进行诊断，抗核糖体P蛋白、神经细胞膜抗体与CNS表现有关，而抗dsDNA抗体和补体水平作用不大；抗磷脂抗体与局灶性中枢病灶有关。CT、MRI、PET甚至单光子扫描可发现局部血流的变化，在功能水平了解脑的变化。目前治疗措施多为经验性的，缺乏临床对照研究，首选大剂量激素和甲基强的松龙冲击，如反应不好则加用细胞毒药物。
1.4 治疗：新加坡Feng回顾了40年来狼疮治疗的变化。由于抗生素、降压药及激素和免疫抑制剂的合理应用，在过去40年里，SLE患者的5年存活率从57%升至超过90%，在发达国家，10年存活率已接近90%。SLE预后情况包括三个方面：生活质量、病情活动度和器官损害指数。激素治疗仍在SLE的治疗中占有重要地位，环磷酰胺(CTX)于1966年开始用于治疗SLE，近几年又联合使用大剂量丙种球蛋白(IVIG)、甲氨蝶呤(MTX)和硫唑嘌呤。最近正在对一些新疗法如环孢素、去氢表雄酮(DHEA)、麦考酚酸酯(MMF，商品名骁悉)、B细胞耐受原、抗CD40L和干细胞移植的疗效进行评价。一些基因治疗和疫苗已在动物模型上进行观察。陈顺乐就中国SLE治疗策略进行了回顾。上海SLE 5、10、15、18年生存率分别为98%、84%、76%、70%，感染是最常见的死亡原因。他认为对轻、中度SLE应采用鸡尾酒方案，即小剂量激素、氯喹和(或)MTX；对于狼疮肾炎特别是Ⅳ型狼疮肾炎，静脉用CTX是治疗的金标准。SLE患者在病情稳定1年以上、强的松量<10 mg/d时可考虑妊娠；肾脏受累并非绝对不能妊娠；80%的患者在妊娠进程中病情稳定，而另外20%病情恶化，需积极治疗。戴岷观察了静脉用环磷酰胺的长期疗效及卵巢毒副作用，患者的蛋白尿从(4.5±3.0) g/d降至(1.5±1.3) g/d，经过1～9年随访，96.9%血肌酐维持在正常水平。主要不良反应为脱发、胃肠道反应、感染和可逆性白细胞下降，未出现肿瘤和出血性膀胱炎。有14.9%的患者在治疗后停经6个月以上，2/13例患者泌乳素高峰消失。Malaviya就预防狼疮后期并发症提出如下建议：①抗疟药可用于预防SLE患者的高脂血症、糖尿病、肝功能异常和血栓形成。②尽量减少皮质激素的用量以减少骨质疏松，可同时使用MTX和小剂量氯喹以更快地减量。对于女性患者应行钙剂和性激素替代治疗，间歇服用双磷酸盐。③终末期肾衰，根据NIH的治疗原则，首先考虑激素加CTX，但这种疗法的用药期限和毒副作用仍很难确定。而近期研究发现IVIG对于增生性肾炎有确切疗效。对于其他并发症尚缺乏确切有效的治疗方法。他同时强调：尽量减少皮质激素的用量，同时合理使用抗疟药可有助于防止某些并发症的发生。美国Hahn提出目前对于是否采用性激素替代疗法以控制SLE的骨质疏松尚有争论。Shoenfeld回顾了IVIG的作用，IVIG已有效用于ITP、SLE、多发性硬化及RA等，最近发现对抗磷脂抗体综合征也有较好的疗效。中国台中的蓝忠亮发表了MMF治疗狼疮肾炎为期(15.8±1.9)个月的开放研究，结果发现MMF的副作用很小，对纳入研究的Ⅳ、Ⅴ型狼疮肾炎均有不同程度的疗效。性激素可能在SLE的发病中发挥作用，同时女性SLE患者尤其是病情活动者的雄激素水平下降。中国台北林孝义等和美国的多中心、双盲、随机Ⅲ期研究显示DHEA治疗组的疗效明显优于安慰剂，而且病情复发率低，生活指数明显提高。澳大利亚的Brooks对干细胞移植(HSCT)进行了回顾。早期资料显示，HSCT是对其他治疗无效的严重结缔组织病的一种有效方法。在用免疫抑制剂和干细胞移植后，RA、系统性硬化症和SLE患者的病情得到明显缓解，但这种方法的死亡率在相当程度上与移植物的来源相关，只有自体、同种移植的死亡率较低。目前进行临床观察的病例已超过200例，需要在将来开展标准的临床观察以比较HSCT与普通疗法的差别。CTX可引起恶性肿瘤、生殖功能受损等问题，但随着静脉CTX技术的改善，长期使用CTX的毒性已进一步下降。Lehman指出，治疗成功的关键在于早期用药，治疗延误者预后显然较差。对于就诊晚、病情重的幼年患者，推荐联合应用CTX和MTX，疗效较单独用药有所提高。他认为儿童SLE患者的预后在近几年明显改善，很大部分原因在于抗生素和ICU病房中支持治疗的改善，而并非风湿病治疗措施有明显的改善。何晓琥等观察了儿童SLE的精神/神经病变，发现其中1/3的病人有精神/神经异常，而这些异常在发病早期常常不被认识，诊断往往很困难。抗磷脂抗体、抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体和抗神经节抗体(AGA)可进入大脑组织并发挥损伤作用。脑脊液中的AGA抗体水平升高说明其可能参与了神经狼疮的发病。
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2 类风湿关节炎
2.1 遗传学研究：HLA-DR各亚型与RA相关性的研究：其中高加索人RA与DRB10401和0405有关，日本人、中国人与DRB10405有关，而Mody的研究显示非洲黑人RA只与DRB10401、0405和0408三者同时存在有关，并与DQB0302有关。Yoon等发现DRB10405是新加坡华人RA的易感基因，但与疾病严重程度无关，同时TNF1等位基因和IL-1β限制性片段长度多态性等位基因2与RA呈正相关。Chopra等则认为印度RA患者与DRB1基因型的关系不大。
2.2 发病机制：各种蛋白酶在RA中所起的作用：杨春花等研究了尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体在RA基质降解中所发挥的作用；栗占国等研究了酪氨酸蛋白激酶及其抑制剂在RA中的作用。由HLA-DRβ1衍生的0401和0404多肽可抑制M1纤维母细胞腺苷环化酶-蛋白激酶A的信号转导，提示与RA相关的HLA-DRβ1抗原表位在RA的蛋白激酶A的信号转导过程中发挥重要作用。孙铁铮等发现RA纤维母细胞样滑膜细胞的酪氨酸磷酸化水平较骨关节炎为高。多名学者探讨了钙依赖中性蛋白酶(calpain)和其抑制剂(calpastatin)mRNA在RA滑膜上的表达和calpastatin的抗原表位。结果提示calpain-calpastatin系统参与了RA的发病，而calpastatin在RA中可能作用攻击的靶位；合成的calpastatin不仅可用于治疗RA，还可作为诊断RA的工具。国外有多位作者报道了基质金属蛋白酶及其抑制剂表达水平的不平衡导致了RA软骨和骨基质的降解。Maini介绍了细胞因子在RA发病中的作用。一系列细胞因子在RA的炎症、组织损害和修复过程中发挥着重要作用。其中尤以TNF-α作用突出；RA炎症局部产生的细胞因子以Th1为主。李忆农的研究显示RA滑膜组织和外周血单个核细胞中Th2型细胞因子高表达IL-18可能参与了IFN-γ主导的Th1型炎症反应，同时与病情活动有关。几种血管生成因子如碱性纤维母细胞生长因子(b-FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)在RA的血管发生中起重要作用。日本的Nagashima发现RA中外周血和滑膜组织中的血管生长因子有明显不同，提示RA中的血管发生可能是血管生长因子与抑制因子失衡的结果，淋巴管的生成和血管一样参与了RA滑膜组织的炎症。
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RA特征性表现为滑膜增生，同时有大量炎性细胞参与发病。日本Miyasaka探讨了滑膜增生的分子机制。CDK家族控制着细胞周期的逆转，其中的p16在RA纤维母细胞中高度诱生，而诱导型p16的持续表达与滑膜组织反应性下降有关，提示p16抑制了细胞周期的进展。将p16基因转入佐剂关节炎大鼠后，动物的膝关节滑膜增生、淋巴细胞浸润和软骨破坏明显受抑。p16可能成为新的治疗手段。部分RA患者的滑膜增生可出现自发性中止，这一现象促使人们寻找滑膜增生和抑制失衡的机制。Nishioka报道了Fas/FADD在严重RA动物模型中的潜在作用，表明诱导RA滑膜细胞凋亡可能成为一种新的治疗措施。作者采用抗Fas抗体和adeno FADD基因对动物进行了治疗。Sakane研究显示，许多神经肽在基因和蛋白水平抑制了RA滑膜细胞促增生和促炎因子的表达，而某些神经肽则有上调作用。北京人民医院的研究发现Vimantin、laminin受体、TGF-β、IFN诱生蛋白、HSP等与RA滑膜增生有关。Lin等发现滑液中大部分B细胞和单核细胞表达CD40，培养的滑膜纤维母细胞呈CD40阳性，少量T、B细胞表达CD40L。RA关节淋巴细胞中CD40L表达持续升高，纤维母细胞可通过增强TNF-α产量而导致关节炎症，这一过程部分由CD40/CD40L介导。
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2.3 诊断和病情评价：唐福林等研究发现，抗核周因子(APF)、抗角质蛋白抗体(AFA)、抗RA-33和抗Sa抗体可提高诊断RA的特异性，并可作为类风湿因子阴性时的重要辅助诊断手段。美国UCSF的蒋业斌等将传统的放射学方法与MRI在观察慢性RA患者手、腕和足关节的骨侵蚀和关节面狭窄方面进行了比较，结果显示，MRI能更敏感地识别和反映骨的侵蚀性改变。日本的Matsui等认为MRI能够在普通X线尚未显示出病变时发现RA患者上颈椎早期改变。Genan等比较了传统的放射学方法与激光数字减影技术在检测RA骨侵蚀方面的改变时的作用，显示Genant计分方法重复性好，同时发现IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)治疗后手关节的损害显著减轻。
2.4 治疗：本次大会涉及RA治疗方面内容广泛，Mansharamani等在单用某一改变病情药物治疗RA无效后联合应用几种药物，取得了明显疗效，而副作用并未增加。Azra等对难治性RA患者试用环孢素A，取得了一定的疗效。Kim对用MTX治疗效果不好的RA患者用环孢素A治疗24周后转为羟氯喹治疗，显示了明显疗效，病人耐受性好。Fleischmann等阐述了来氟米特的作用机制，该药主要通过抑制细胞黏附和酪氨酸激酶的活性来影响细胞激活过程中的信息的传导和抑制二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶核苷酸从头合成途径，最终显著抑制淋巴细胞的激活及增生，从而起到免疫调节剂的作用。国内多家医院观察了来氟米特治疗RA的情况，显示来氟米特与甲氨蝶呤的疗效相当，而其不良反应主要表现为胃肠道不适、皮疹、脱发、神经系统症状及白细胞下降、肝酶升高等，程度多较轻。德国Kalden等比较来氟米特和柳氮磺吡啶(SSZ)治疗RA，结果发现治疗2年后，来氟米特组的RA患者关节功能改善明显比SSZ组高。
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滑膜增生部分由细胞因子如IL-1，TNF-α的过度产生所致。用抗TNF-α抗体或可溶性TNF-α受体阻断TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合可缓解RA病情。三个RA动物模型显示，联合应用IL-1ra和重组人sTNF-Rl，大鼠的关节炎表现明显减轻。Moreland等报道，Ⅲ期临床研究显示了Enbrel(TNF受体P75与Fc的融合蛋白)对于DMARD治疗无效的RA患者可产生快速、持续、显著的疗效。Weinblatt等联合应用Enbrel和MTX治疗，疗效较单用MTX好，且安全、耐受性好。德国和瑞士学者Ⅱ期临床研究发现抗TNF抗体D2E7可缓解RA的病情进展。Gay报告了RA的基因治疗研究情况。在SCID小鼠植入类风湿关节炎滑膜组织，发现转入IL-1受体拮抗剂基因可显著影响类风湿关节炎滑膜组织的侵蚀能力，而抑制Ras-Raf-MAPK信号转导可改变但不能完全抑制滑膜组织的侵蚀能力对软骨的侵蚀。最近，应用整合了与牛胰蛋白酶抑制剂结合的尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物基因的腺病毒进行基因转移，在离体和在体动物试验中均可显著抑制类风湿关节炎滑膜组织的侵蚀能力。在Fas基因介导细胞凋亡机制的启示下，日本学者Nishioka等已在多种RA的动物模型中证实Fas/FADD能够诱导RA滑膜细胞产生凋亡，并期望能进一步设计出抗Fas抗体来治疗RA。而Zhang等将FasL基因转入植有人类风湿关节炎滑膜组织SCID小鼠，发现滑膜组织的体积和重量明显减小，两个月后滑膜细胞和单个核细胞大量减少，FasL基因因而起到了基因剃刀的作用。一项随机、双盲研究发现口服软骨素Ⅱ治疗RA效果不理想，但该疗法可部分减轻病情活动度及抗软骨素Ⅱ的IgG抗体滴度。韩国的Kim等采用新剂型使口服CII后在1个月内缓慢释放，使耐受性大大增强。
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一项多中心的随机、双盲研究显示正清风痛宁治疗RA与MTX疗效相当。基础研究显示雷公藤的有效成分Triptolide可抑制活性纤维母细胞增生和IL-6的产生，雷公藤在体内/体外实验中发挥抗炎和免疫抑制作用，多种炎性因子水平下降。用针灸治疗早期RA取得较好的疗效，但机制不清，尚需系统观察。香港的Chu等联合心理和职业治疗，RA患者的疼痛、焦虑及功能活动情况均得到改善。来自日本和中国大陆等地的学者对严重RA患者出现的各种关节畸形进行手术治疗，包括全髋、全膝、全肩置换和颈椎固定等，均取得了很好的疗效，患者的生活质量获得明显提高。
3 干燥综合征
3.1 临床表现：董怡就原发性干燥综合征(pSS)的临床表现和发病机制在大会上作了专题报告。pSS是一个相对预后较好的自身免疫病，以下因素对预后产生重要影响：①肾小管酸中毒，在中国的pSS患者中发生率达26.6%～36.2%；临床上肾小球病变的发病率为8.3%，病理活检发现的肾小球受累达19.2%。②肺脏受累，在中国的发生率达39.0%，较国外报道(13%～28.6%)高，其中最常见的为肺间质病变。③神经系统病变，中枢神经系统病变发生率少于5%，外周神经病变则较常见。④恶性B细胞淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤并不少见。高球蛋白血症可作为内脏受累的标记，但该指标与病情活动无关。Moutsopoulos对261例希腊pSS患者进行前瞻性研究，结果显示紫癜、混合型冷球蛋白血症以及补体C4水平下降为影响预后的主要因素。去除年龄因素后发现补体C4水平下降是影响死亡率的最强因素。曾小峰等对4例幼年发病的pSS患者进行了观察，同成人患者相比，幼年患者更易出现肾小管受累和腮腺肿大，而口、眼干作为初始症状出现少见。张卓莉等对pSS患者肾小管性酸中毒的临床表现和预后进行了回顾分析，发现在这些患者中肾脏病变包括肾小球和肾小管病变均为常见表现，同以往文献相比，肾衰发生率较高。对肾小球病变则需应用激素和免疫抑制剂治疗以延缓肾小球硬化和肾衰的发生。张文等发现肝脏受累在pSS中很常见，抗线粒体抗体可能参与了对肝脏的损害。张丽君等发现，同女性患者相比，男性pSS患者的口、眼干症状较少见，而肺部受累较多见，尿pH、角膜溃疡、唾液腺流率以及类风湿因子、抗SSA/SSB抗体阳性率在两组病人中均有所不同。美国的Fox认为，新的治疗方法应通过抑制淋巴细胞活化、增强腺体乙酰胆碱M3型受体的反应调节炎症过程。动物模型已显示，TNF-α抑制剂、来氟米特有较理想的治疗作用；临床双盲研究显示，M3受体拮抗剂如匹罗卡品及局部应用环孢素A对腺体分泌有一定的治疗作用。
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3.2 发病机制：pSS为多因素参与发病，如病毒、基因(HLA-B8，DR3，Dw52)、性激素、心理障碍等。最近有文献发现人类T淋巴细胞病毒(HTLV-I)与pSS相关。目前认为产生抗SSA/SSB抗体的B淋巴细胞可能源于外分泌腺。3例血清阳性的pSS患者出现产抗SSA/SSB抗体的B细胞，从而提示外周血中的产SSA/SSB细胞与小唾液腺中的淋巴细胞有关。临床还发现，抗SSA/SSB抗体强阳性的患者易出现反复腮腺肿大、淋巴结肿大和腺外器官受累。外分泌腺上皮细胞在pSS的发病中发挥着重要作用，这些细胞高度表达HLA-DR分子，因此可能作为抗原递呈细胞而在自身免疫中发挥作用。上皮细胞受损的可能原因是：凋亡加剧、自身免疫性炎症、穿孔素、颗粒酶等。因此，SS的免疫反应可能源自上皮细胞与淋巴细胞的相互反应，进而引起外分泌腺受损。希腊的Moutsopoulos阐述了上皮细胞在pSS发病中的作用。上皮损害与持续淋巴细胞浸润密切相关，这些淋巴细胞中70%～80%为T细胞，20%～25%为B细胞；大部分浸润性T细胞为CD4+，各种活性分子，如MHCⅡ类分子、细胞黏附分子和细胞因子表达增加。据信，上述慢性炎症反应导致受累器官功能障碍，正如临床病理学家所描述的那样，pSS损害表现为广泛的上皮组织受累，即自身免疫性上皮炎。腺体功能失调和淋巴细胞浸润的机制尚不清。某些证据显示，上皮细胞在吸引淋巴细胞，促进慢性炎症反应过程中发挥着重要作用，免疫组织化学分析显示上皮细胞表达的许多促活、免疫反应相关分子如HLA-DR蛋白、促炎细胞因子、黏附分子、刺激蛋白、自身抗原和原癌基因c-myc增多。为了解唾液腺上皮在诱导和维持淋巴细胞样炎性反应中的作用，Moutsopoulos应用免疫组织化学技术和流式细胞术对活检标本和细胞系的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)进行分析，发现ICAM-I在浸润的单核细胞中表达明显增加(52%)，在腺泡周围的肌上皮细胞中则为18%，而31%的腺管上皮呈中度表达。培养的唾液腺上皮细胞(SGEC)也有ICAM-1的自发性高表达，表明SGEC出现自发性活化。在用IFN-γ和TNF-α处理后，ICAM-1的自发性高表达，进一步增强。上述研究表明，ICAM-1蛋白上调在pSS发病中具有重要作用，同时内源性的腺上皮和肌上皮细胞活化参与了淋巴细胞浸润状态的诱导和维持。即使在严重的pSS中，仅50%的唾液腺泡或腺管结构遭到破损，提示剩余细胞中存在功能障碍，目前发现pSS腺体的活化淋巴细胞、上皮细胞产生TNF-α和IL-1，而局部的上述细胞因子水平可在体外抑制腺体对乙酰胆碱的分泌反应及转基因小鼠对神经原刺激的反应。另外，针对毒蕈碱M3型乙酰胆碱受体的抗体可抑制腺体对乙酰胆碱的分泌活动。活化的淋巴细胞和基质细胞可分泌高水平金属蛋白酶，从而干扰腺泡细胞与基质的关系，结果导致腺泡细胞的内外信号转导紊乱，导致在分泌过程中起重要作用的ATP酶功能下调。
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一系列神经血管反射参与了唾液腺的刺激性分泌。可溶性、细胞外基质配基-腺泡细胞间的相互作用在唾液腺自稳态和pSS发病过程中可能发挥重要作用。腮腺富含各种整合素受体亚单位，可与Ⅳ型胶原和层黏素反应，唾液腺中整合素受体亚单位表达的高度调节状态极易被干扰。另外，pSS患者中的几种蛋白酶亦呈异常表达。Konttinen发现，pSS患者中相对分子质量92 000的Ⅳ型胶原酶或MMP-9以及胰蛋白酶原高度表达，在TNF和一氧化氮的作用下可进一步引起腺泡细胞的凋亡和坏死。瑞典的Mandl对31例pSS患者的自主神经功能进行了检测，结果提示pSS患者可能同时存在交感和副交感神经异常，但反应自主神经功能的指标与pSS患者的口、眼检查以及雷诺现象无相关性。周炜等发现SS患者唇腺组织中趋化因子IP-10的表达水平明显高于非SS患者，提示SS中以Thl型反应为主，该趋化因子在SS的发病中可能发挥重要作用。以色列Yaron发现在腺泡、腺管、上皮及单个核细胞中CA199过度表达，但同正常对照组无明显差别。羟氯喹治疗后，pSS患者唾液腺中CA199浓度明显下降，而血清中浓度则变化不明显。目前缺乏对pSS患者进行长期观察的大样本研究报告。
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4 强直性脊柱炎等脊柱关节病
4.1 遗传学研究：美国的Khan教授介绍了HLA-B27基因在全世界人群的广泛分布，目前发现的HLA-B27亚型已达20个，对其中的B2701至B2712进行了广泛、深入的研究。不同基因型的分布频率不一样，且不同人种中的疾病相关基因有所不同。有研究发现，虽然印尼本地人的HLA-B27阳性率是当地华人的2倍，但印尼人发生强直性脊柱炎(AS)的机率却较华人为低。进一步对两个人群的HLA-B27亚型研究后发现，印尼人中HLA-B27阳性人群中约20%为B2706，而华人主要为B2704。目前认为B2706和B2709与脊柱关节病的发生不相关，虽然该基因并不能阻止脊柱关节病的发生。据推测，在不同的人群、不同的病种中，基因的相关性可能存在差别。
4.2 HLA-B27参与发病的机制：芬兰Granfors的研究显示HLA-B27对沙门菌感染并无影响，但B27与沙门菌诱发的关节症状的发生、严重程度和病程明显相关，HLA-B27阳性和有关节症状者更易出现严重的沙门菌感染。细胞学试验显示，转染了HLA-B27的单核细胞中沙门菌存活的可能性增加，进一步分析发现，这些细胞产生一氧化氮的能力下降，提示其抗菌力减低。而转染B27的细胞在沙门菌感染后某些多肽的递呈增多。吕厚山等在国内成功建立了HLA-B2705转基因小鼠，并首次观察到含HLA-B2705、鼠β2微球蛋白(β2-MG)的小鼠在无菌环境中出现了脊柱关节病症状。王国春等发现ATP-Ub蛋白酶参与了HLA-B27抗原的处理；高雄的蔡文展等应用单克隆抗体HC10发现AS患者外周血中单核细胞表面的游离HLA Ⅰ类分子重链呈高水平表达，并与红细胞沉降率(ESR)有高度相关性，提示游离HLA class Ⅰ重链在脊柱关节病的发病中可能发挥重要作用。B27并非参与脊柱关节病发病的唯一基因，英国的基因组初步研究显示B27仅是AS中有影响的基因之一；和其他慢性疾病一样，AS为多基因遗传病。黄烽与美国的Yu等应用cDNA阵列(microarray)技术研究显示，参与单核细胞分化的基因在AS患者中高水平表达，同时有多种炎症趋化因子明显升高，经反应停治疗后，AS患者的多种炎症因子的表达较治疗前有明显下降。通过TNF-α拮抗剂Infliximab治疗，TNF-α的表达水平明显下降。cDNA阵列技术将为AS基因水平的研究开拓广阔前景。
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单核因子与脊柱关节病发病的相关性受到广泛重视。赵伟等对幼年脊柱关节病患者的外周血和滑液中的IL-6、IL-8、TNF-α等单核因子的mRNA及其蛋白质表达进行了检测，发现患者外周血和滑液中的上述指标均明显高于正常对照，滑液较外周血升高更为显著，同时IL-6水平与ESR存在明显正相关。德国的Sieper等研究发现，反应性关节炎患者滑液和滑膜中IFN-γ/IL-4阳性细胞比约为1～1.5，而类风湿关节炎中这一比例约为1∶4.5。Th1反应在清除ReA的细菌感染中发挥重要作用，而在ReA中表现为的相对缺乏；应用从耶尔森菌和沙眼衣原体得到的重组蛋白对细胞系进行刺激后显示IL-10(Th2型细胞因子)与反应性关节炎时细菌的持续存在有关。朱剑等应用三色流式细胞分析术对强直性脊柱炎患者外周血T淋巴细胞亚群进行了检测。同正常组相比，患者的T淋巴细胞亚群百分比无明显变化，但Th1和Tc1细胞比例均随着炎症的加重呈减少趋势。对T淋巴细胞亚群的进一步研究可能有助于理解AS的发病机制。
4.3 临床研究：吴贤仁对86例炎性下腰痛患者的10年随访发现，20.9%发展为AS，34.9%仍为分类未定脊柱关节病(uSpAs)。张文等对116例分类未定脊柱关节病的随访发现，uSpA是脊柱关节病的主要组群，临床上非常多见。Lee对韩国97名符合ESSG标准的uSpA患者随访1～7年发现其中89%出现外周关节炎，仅28%在随访(2.7±1.7)年后关节炎持续存在。张江林对190例uSpA患者进行分析后认为幼年脊柱关节病与成人不同，幼年脊柱关节病特征性地表现为非对称性、以下肢为主的寡关节炎，有多种关节外症状，绝大多数为HLA-B27阳性，有脊柱关节病或银屑病家族史等。嘉义的魏正宗应用动态MRI发现20例早期脊柱关节病患者中，4例只有肌腱端炎，随访中出现了骶髂关节炎，因此在某些患者中肌腱端炎先于骶髂关节炎发生。Lee对181名AS患者的放射学研究发现，48.6%出现与病程有关的颈椎X线改变，寰枢关节受累达22.1%，而寰枢关节半脱位为13.8%，病程、炎性下腰痛及颈椎症状的持续时间、骶髂关节炎、腰椎和髋关节的BASRI积分均与颈椎的影像学改变有关。目前的临床研究并未发现SSZ对中轴关节有疗效，为此人们正致力于寻找新的改善病程的药物。解放军总医院与香港、高雄三地进行了小剂量MTX治疗强直性脊柱炎的开放临床研究发现，MTX对早期AS的某些炎性指标的改善有好处，但对脊柱、髋关节病变无明显疗效。德国Sieper应用TNF-α拮抗剂Infliximab对10例难治性AS患者进行了治疗，病人在第一次注射后BASDFI指数即明显下降，症状显著改善，且持续到注射3次后的6周。
除上述内容外，本次大会包括骨关节炎、血管炎、痛风、软组织风湿病等，由于篇幅有限，不能在文中一一概述。
第九届APLAR大会的召开正值WHO提出“骨与关节10年(2000-2010)”这个对风湿病学界具有重大影响力策略的第一年，也是2000年举办的第一个国际风湿病大会，因此受到全球风湿病专业人士的广泛重视。本次大会的学术水平受到与会者的普遍赞赏，希望我国从事风湿病专业和对风湿病专业感兴趣的人士能充分利用这一机遇，在普及风湿病知识的基础上迅速向国际水平攀登。
(收稿日期：2000-07-25), 百拇医药