同型半胱氨酸与血管性疾病
作者：朱志刚 张颖冬
单位：朱志刚(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)；张颖冬(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)
关键词：
脑与神经疾病杂志000530
1969年McCully[1]针对1例患同型半胱氨酸尿症婴儿有严重弥漫性AS病理表现，提出高同型半胱氨酸血症可导致AS的假说，激起了学者们对Hcy与AS联系的研究兴趣。越来越多的研究结论表明血Hcy升高是心脑血管及周围血管疾病的重要危险因素之一。
一、Hcy的代谢： Hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，来源于蛋氨酸的分解代谢。Hcy是包括同型半胱氨酸、双硫同型半胱氨酸和混合同型半胱氨酸-半胱氨酸三种形式的总称，正常人体内游离Hcy很少，70%～80%是以蛋白结合形式存在。Hcy的代谢包括甲基化(remethylation)和转硫化(thansulfuration)两途径。再甲基化途径中，N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作为关键酶将N5，N10-亚基四氢叶酸还原为N5-亚四基四氢叶酸，为Hcy转变成蛋氨酸参与代谢提供甲基； 同时，Hcy可在胱硫醚-β-合成酶(CBS)作用下转化为胱硫醚，再裂解为半胱氨酸参与代谢，形成转硫化途径。禁食状态下，人血Hcy水平正常在5～15μmol/L间。Kang[2]等将高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcyM)按浓度分为： 轻度15～30μmol/L、中度30～100μmol/L、重度>100μmol/L。
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二、导致HHcyM的因素
1.遗传性代谢障碍： 胱硫醚β-合成酶(cystathione β-synthase,CBS)缺陷[3]，CBS基因缺陷致CBS活性低下而影响Hcy转硫化代谢，引起严重的HHcyM。CBS基因缺陷可导致先天性Hcy尿症，多为纯合子患者，禁食下血Hcy水平可高达400μmol/L，但本病在新生儿中发生率仅为1/20万。这类患者大多在青少年发生血栓性疾病，若不治疗，50%患者30岁前出现血管栓塞，死亡率近20%。CBS基因的杂合子血Hcy轻度增高，多为20～40μmol/L。
N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5，N10-methlenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)缺陷[4]。MTHFR是Hcy再甲基化代谢径路中一个重要的还原酶，其基因缺陷可导致酶活性障碍。现发现其至少有16种突变形式，其中C667(Aal→Val)点突变可使之产生一个Hinfl-RFLP酶切位点，至MTHFR热敏感性改变，其突变纯合子酶活性在正常酶活性的50%以下，而杂合子酶活性为正常65%左右，为不完全显性遗传。此种基因突变所致的酶缺陷是HHcyM常见的遗传因素，与临床早发生AS脑及血栓性疾病发生有关。
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2.获得性代谢障碍[5]： VitB6、B12和叶酸是Hcy两代谢途径的必需辅基，其摄入不足所致血Hcy水平升高占所有HHcyM发病者的2/3。VitB6是胱硫醚B-合成酶和胱硫醚λ裂解酶的辅基，当VitB6缺乏时，必致此两代谢步骤障碍，引起Hcy在体内蓄积； VitB12及叶酸是Hcy再甲基代谢途径的酶辅基、供体，两者任一不足都会影响Hcy再甲基化转化为蛋氨酸的代谢，造成Hcy的蓄积。流行病学研究表明，饮食中VitB6、B12或叶酸摄入不足，可致血Hcy水平升高； 而以高VitB6、B12或叶酸钙的饮食干预，可起到降低血浆Hcy水平的作用。
3.其它原因[6]： 在对Hcy与其他生理、病理因素的相关性研究中发现，体力运动有助于血Hcy水平的降低，而吸烟可致血Hcy水平升高，在女性尤为明显。饮食中，长期饮用绿茶可一定程度降低血Hcy水平，而红茶及咖啡可致血Hcy水平升高。一些机体疾病如慢性肾衰、甲状腺功能减低、以及部分药物如苯妥英等可导致血Hcy水平升高。
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三、HHcyM与血管性疾病
1.HHcyM与AS： 众所周知，AS是闭塞性血管疾病的主要原因。Graham等[6]对欧洲多个国家中年AS性血管病患者和健康对照者进行空腹及蛋氨酸负荷试验后检测血Hcy水平得出，空腹时患者血Hcy水平显著高于对照者； 对照者中无论空腹还是负荷试验后，均有30.1%(241/800)受试者血Hcy水平高于正常值的95%上限，而患者空腹时有50%(375/750)血Hcy水平高于此限，蛋氨酸负荷试验后，其中375例中又有101例(26.9%)对老年人颈动脉AS程度与血Hcy水平关联研究后提出颈AS的发生同HHcyM密切相关，且此关联非仅为域值关系，存在明显量效关系。
2.HHcyM与冠心病： Stampfer等[8]对14916名健康受试者大样本随访5年研究发现，有12%血Hcy水平超过正常值上限的受试者发生心肌梗死，校正其他危险因素后，此人群心肌梗死发生率为其余的3倍，其中7%可能与HHcyM有直接关系。Nygard等[9]对587例确诊冠心病患者前瞻性随访4.6年，发现血Hcy水平与总死亡率存在显著量效关系，尤其是血Hcy水平>15μmol/L的患者。这些研究均证实HHcyM致冠心病发生发展的作用。
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3.HHcyM与脑血管疾病： 鉴于Hcy致AS的作用，Coll等[3]对41例急性脑梗死患者，27例TIAs患者及31例存在脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、AS征象)受试者检测血Hcy水平研究认为，血Hcy水平中度升高(正常的1.5～5倍)可能是脑血管病独立危险因素，且血Hcy水平升高与卒中类型无关。Verhoef等[10]对血Hcy水平与缺血性脑血管病(ICVD)关联性研究发现，血Hcy水平轻度增高即可致ICVD发病危险性增加1.4倍，所以提出血Hcy水平升高可能是ICVD患者的弱危险因素，对血压正常的ICVD发病者更为明显。对于东方人，Yoo等[11]以韩国140名健康男性与78例脑梗死患者对照研究血Hcy水平与脑梗死及脑AS关联性指出，患者血Hcy水平显著高于对照者，且患者中血Hcy水平中度升高者的比例(16.7%)亦显著高于对照者(50%)，此水平血Hcy致脑梗死的危险性为4.17； 他们同时以MRA检测患者脑血管狭窄程度，分析与血Hcy水平关系发现，患者狭窄脑血管数量与血Hcy水平正相关，即血Hcy越高，狭窄血管处越多，提出血Hcy水平升高不仅是脑梗死的独立危险因素，亦可预测脑梗死患者脑AS的严重程度。Giles等[12]对不同种族人群脑卒中与血Hcy水平关系长达7年研究指出，高水平血Hcy者发生脑卒中的危险性比低水平者多2倍，无论白人黑人均有此现象，且不受性别、教育程度、血压、血脂、血糖及吸咽与否的影响。所以，已有足够研究资料证实，血Hcy水平高是ICVD的独立危险因素，而与脑出血的关系如何，尚须进一步研究确定。
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4.HHcyM与周围血管性疾病： Heijer等[13]对确诊深静脉血栓病例和健康对照者按年龄、性别配比后检测血Hcy水平指出，血Hcy水平升高是深静脉栓塞的独立危险因素。
四、HHcyM的发生机制： 人类和动物实验证实，Hcy致AS主要以血管内皮受损及血小板血栓形成为特征。①Hcy自氧化(auto-oxidation)Hcy进血浆后，很快发生自氧化，生成Hcy二硫化物、Hcy混合二硫化物及Hcy硫乳酯(HTL)，并伴随大量超氧化物阴离子(O2-)及过氧化氢(H2O2)等氧自由基生成。这些产物对血管内皮细胞形态和功能产生破坏性影响，形成Hcy的细胞毒性作用[14]。同时内皮功能受损致一氧化氮(NO)生成减少，削弱了NO对血管内皮的保护作用[15]。Harker[16]等在狒狒血管内灌注Hcy后发现其可致血管内皮细胞片状脱失，血小板生存时间短，内皮细胞再殖加剧，以及内皮损伤引起的内皮下结缔组织暴露而致血小板聚集。②对凝血机制的影响： 血管内皮与高血Hcy长久接触可使内皮功能失调，致包括凝血因子V、XⅡ因子活化凝血调节蛋白和蛋白C活化抑制，使血栓调控子(thrombomodulin)产生受阻、内皮细胞屏障功能障碍、细胞因子活性减少、硫酸肝素表达受抑，以上使得正常抗血栓内皮细胞转变为更易促血栓形成的类型[15]。Haijjar等[17]对体外研究得出内皮细胞受体AnnexinⅡ可与纤溶酶原或组织性纤溶酶原激活剂(t-PA)独立性结合。Hcy直接衍化AnnexinⅡ结合位点后，使后者t-PA结合受阻，致血液中纤溶系统活性下降，导致易发生血栓性疾病。③对血管平滑肌细胞(VSMCs)的作用： VSMCs的增殖是高血压、AS等血管疾病显著的病理学特征之一。HHcyM患者及Hcy处理的离体培养细胞显示是VSMCs明显增殖。Tsai等[18]用与临床HHcyM对应的剂量作用于离体培养的兔主动脉VSMCs，结果示Hcy可明显促进其DNA合成，最大程度可达4.5倍； 同时可促使细胞周期相关的cyclin A和cyclin D mRNA过度表达，促使细胞由静止期进入细胞周期，导致VSMCs发生增殖。④对血管舒张功能的影响： Lents等[19]以高Hcy饮食致HHcyM猴模型试验指出，中度HHcyM可致血管舒缩功能障碍，动物肢体血管对乙酰胆碱、硝普钠等舒血管药物的反应低下，而正常饮食则无此现象。Tawakol等[20]用高分辨率血管描记仪对26例HHcy老年人和15名正常者对照外周动脉舒张功能进行测定，且两组舒张功能再分为非内皮依赖和内皮依赖(NO调控)，结果示病例组中内皮依赖的血管舒张功能明显受损，提出HHcyM可致内皮依赖血管舒张功能损害，可能与NO生物利用率下降有关。
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五、HHcyM的治疗
环境因素所致HHcyM的治疗方面，Selhub等[6]对1160名老年人采用现况调查分析血Hcy水平与维生素摄入关系认为，HHcyM多因叶酸、VitB6、B12摄入不足引起。Brouwer等[21]采用安慰剂-对照方法分析144名健康中青年妇女服用叶酸四周后血Hcy水平变化情况后认为，每天服用低至250mg可显著降低血Hcy水平。因此在治疗上应强调对其的添加，但最小有效剂量仍未确定。一般认为，小剂量叶酸(15mg/d)或/和VitB6、B12联用4～6周可降低血Hcy水平。而对遗传性因素所致Hcy代谢酶功能缺陷引起的HhcyM的治疗尚待探讨。
6、结论和展望
到目前为止，很多人已接受Hcy是心脑血管疾病的一个重要、独立的危险因素的观点。但其具体作用机制仍须进一步明确。
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参考文献
1，McCully KS.Am J Pathol.1996,56∶111～128.
2，Kang SS.Ann Kev Nutr,1992,12∶279～298.
3，Coull BM,Malionow MR,Beamer N,et la.Stroke 1990,21∶572～576.
4，Frosst P,Blom HJ,Milos R,et al.Nat Genet,1995,10∶111～113.
5，Selhub J,Jacques PF,Wilson PW,et al.JAMA,1993,270∶693～698.
6，Graham IM,Daly LE,Refsum HM,et al.JAMA 1997,227∶1175～1181.
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7，Selhub J,Jacques PF,Bostom AG,et al.N Engl J Med 1995,331∶286～291.
8，Stampfer MJ,Malinow MR,Beamer N,et al.JAMA,1992,268∶877～881.
9，Nygard O,Nordrehaug JE,Refsum H,et al.N Engl J Med 1997,337∶230～236.
10，Verhoef P,Hennekens CH,Malinow MR,et al.Stroke 1994,25∶1924～1930.
11，Yoo JH,chung ChS,Kang SS.Stroke,1998,29∶2478～2483.
, http://www.100md.com 12，Giles WH,Croft JB,Greenlund KJ,et al.Stroke 1998,29∶2473～2477.
13，Heijer MD,Koster T,Blom HJ,et al.N Eng J Med 1996,334∶759～762.
14，Stampler JS,Osbome JA,Jaraki O,et al.J Clin Invest 1996,91∶308～318.
15，Losealzo J.The oxidant stress of hyperhomocysteinemia.J Clin Invest 1996,98∶5～7.
16，Harker LA,Harlan JM,Ross R.Circ Res 1983,53∶731～739.
, http://www.100md.com
17，Hajjar KA,Jacorina AT.J Investig Med 1998,46(8)∶364～369.
18，Tsai JC,Perrella MA,Yoshizumi M,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1994,91∶6369～6373.
19，Lentz SR,Sobey CG,Plegors DJ,et al.J Clin Icvest 1996,98∶24～29.
20，Tawakol A.Omland T,Gerhard M.Circulation.1997,95(5)∶1119～1121.
21，Brouwer IA,van Dusseldorp M,Thromas CM,et al.Am J Clin Nutr 1999,69(1)∶99～104.
收稿日期：1999-11-30, http://www.100md.com
单位：朱志刚(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)；张颖冬(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)
关键词：
脑与神经疾病杂志000530
1969年McCully[1]针对1例患同型半胱氨酸尿症婴儿有严重弥漫性AS病理表现，提出高同型半胱氨酸血症可导致AS的假说，激起了学者们对Hcy与AS联系的研究兴趣。越来越多的研究结论表明血Hcy升高是心脑血管及周围血管疾病的重要危险因素之一。
一、Hcy的代谢： Hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，来源于蛋氨酸的分解代谢。Hcy是包括同型半胱氨酸、双硫同型半胱氨酸和混合同型半胱氨酸-半胱氨酸三种形式的总称，正常人体内游离Hcy很少，70%～80%是以蛋白结合形式存在。Hcy的代谢包括甲基化(remethylation)和转硫化(thansulfuration)两途径。再甲基化途径中，N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作为关键酶将N5，N10-亚基四氢叶酸还原为N5-亚四基四氢叶酸，为Hcy转变成蛋氨酸参与代谢提供甲基； 同时，Hcy可在胱硫醚-β-合成酶(CBS)作用下转化为胱硫醚，再裂解为半胱氨酸参与代谢，形成转硫化途径。禁食状态下，人血Hcy水平正常在5～15μmol/L间。Kang[2]等将高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcyM)按浓度分为： 轻度15～30μmol/L、中度30～100μmol/L、重度>100μmol/L。
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二、导致HHcyM的因素
1.遗传性代谢障碍： 胱硫醚β-合成酶(cystathione β-synthase,CBS)缺陷[3]，CBS基因缺陷致CBS活性低下而影响Hcy转硫化代谢，引起严重的HHcyM。CBS基因缺陷可导致先天性Hcy尿症，多为纯合子患者，禁食下血Hcy水平可高达400μmol/L，但本病在新生儿中发生率仅为1/20万。这类患者大多在青少年发生血栓性疾病，若不治疗，50%患者30岁前出现血管栓塞，死亡率近20%。CBS基因的杂合子血Hcy轻度增高，多为20～40μmol/L。
N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5，N10-methlenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)缺陷[4]。MTHFR是Hcy再甲基化代谢径路中一个重要的还原酶，其基因缺陷可导致酶活性障碍。现发现其至少有16种突变形式，其中C667(Aal→Val)点突变可使之产生一个Hinfl-RFLP酶切位点，至MTHFR热敏感性改变，其突变纯合子酶活性在正常酶活性的50%以下，而杂合子酶活性为正常65%左右，为不完全显性遗传。此种基因突变所致的酶缺陷是HHcyM常见的遗传因素，与临床早发生AS脑及血栓性疾病发生有关。
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2.获得性代谢障碍[5]： VitB6、B12和叶酸是Hcy两代谢途径的必需辅基，其摄入不足所致血Hcy水平升高占所有HHcyM发病者的2/3。VitB6是胱硫醚B-合成酶和胱硫醚λ裂解酶的辅基，当VitB6缺乏时，必致此两代谢步骤障碍，引起Hcy在体内蓄积； VitB12及叶酸是Hcy再甲基代谢途径的酶辅基、供体，两者任一不足都会影响Hcy再甲基化转化为蛋氨酸的代谢，造成Hcy的蓄积。流行病学研究表明，饮食中VitB6、B12或叶酸摄入不足，可致血Hcy水平升高； 而以高VitB6、B12或叶酸钙的饮食干预，可起到降低血浆Hcy水平的作用。
3.其它原因[6]： 在对Hcy与其他生理、病理因素的相关性研究中发现，体力运动有助于血Hcy水平的降低，而吸烟可致血Hcy水平升高，在女性尤为明显。饮食中，长期饮用绿茶可一定程度降低血Hcy水平，而红茶及咖啡可致血Hcy水平升高。一些机体疾病如慢性肾衰、甲状腺功能减低、以及部分药物如苯妥英等可导致血Hcy水平升高。
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三、HHcyM与血管性疾病
1.HHcyM与AS： 众所周知，AS是闭塞性血管疾病的主要原因。Graham等[6]对欧洲多个国家中年AS性血管病患者和健康对照者进行空腹及蛋氨酸负荷试验后检测血Hcy水平得出，空腹时患者血Hcy水平显著高于对照者； 对照者中无论空腹还是负荷试验后，均有30.1%(241/800)受试者血Hcy水平高于正常值的95%上限，而患者空腹时有50%(375/750)血Hcy水平高于此限，蛋氨酸负荷试验后，其中375例中又有101例(26.9%)对老年人颈动脉AS程度与血Hcy水平关联研究后提出颈AS的发生同HHcyM密切相关，且此关联非仅为域值关系，存在明显量效关系。
2.HHcyM与冠心病： Stampfer等[8]对14916名健康受试者大样本随访5年研究发现，有12%血Hcy水平超过正常值上限的受试者发生心肌梗死，校正其他危险因素后，此人群心肌梗死发生率为其余的3倍，其中7%可能与HHcyM有直接关系。Nygard等[9]对587例确诊冠心病患者前瞻性随访4.6年，发现血Hcy水平与总死亡率存在显著量效关系，尤其是血Hcy水平>15μmol/L的患者。这些研究均证实HHcyM致冠心病发生发展的作用。
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3.HHcyM与脑血管疾病： 鉴于Hcy致AS的作用，Coll等[3]对41例急性脑梗死患者，27例TIAs患者及31例存在脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、AS征象)受试者检测血Hcy水平研究认为，血Hcy水平中度升高(正常的1.5～5倍)可能是脑血管病独立危险因素，且血Hcy水平升高与卒中类型无关。Verhoef等[10]对血Hcy水平与缺血性脑血管病(ICVD)关联性研究发现，血Hcy水平轻度增高即可致ICVD发病危险性增加1.4倍，所以提出血Hcy水平升高可能是ICVD患者的弱危险因素，对血压正常的ICVD发病者更为明显。对于东方人，Yoo等[11]以韩国140名健康男性与78例脑梗死患者对照研究血Hcy水平与脑梗死及脑AS关联性指出，患者血Hcy水平显著高于对照者，且患者中血Hcy水平中度升高者的比例(16.7%)亦显著高于对照者(50%)，此水平血Hcy致脑梗死的危险性为4.17； 他们同时以MRA检测患者脑血管狭窄程度，分析与血Hcy水平关系发现，患者狭窄脑血管数量与血Hcy水平正相关，即血Hcy越高，狭窄血管处越多，提出血Hcy水平升高不仅是脑梗死的独立危险因素，亦可预测脑梗死患者脑AS的严重程度。Giles等[12]对不同种族人群脑卒中与血Hcy水平关系长达7年研究指出，高水平血Hcy者发生脑卒中的危险性比低水平者多2倍，无论白人黑人均有此现象，且不受性别、教育程度、血压、血脂、血糖及吸咽与否的影响。所以，已有足够研究资料证实，血Hcy水平高是ICVD的独立危险因素，而与脑出血的关系如何，尚须进一步研究确定。
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4.HHcyM与周围血管性疾病： Heijer等[13]对确诊深静脉血栓病例和健康对照者按年龄、性别配比后检测血Hcy水平指出，血Hcy水平升高是深静脉栓塞的独立危险因素。
四、HHcyM的发生机制： 人类和动物实验证实，Hcy致AS主要以血管内皮受损及血小板血栓形成为特征。①Hcy自氧化(auto-oxidation)Hcy进血浆后，很快发生自氧化，生成Hcy二硫化物、Hcy混合二硫化物及Hcy硫乳酯(HTL)，并伴随大量超氧化物阴离子(O2-)及过氧化氢(H2O2)等氧自由基生成。这些产物对血管内皮细胞形态和功能产生破坏性影响，形成Hcy的细胞毒性作用[14]。同时内皮功能受损致一氧化氮(NO)生成减少，削弱了NO对血管内皮的保护作用[15]。Harker[16]等在狒狒血管内灌注Hcy后发现其可致血管内皮细胞片状脱失，血小板生存时间短，内皮细胞再殖加剧，以及内皮损伤引起的内皮下结缔组织暴露而致血小板聚集。②对凝血机制的影响： 血管内皮与高血Hcy长久接触可使内皮功能失调，致包括凝血因子V、XⅡ因子活化凝血调节蛋白和蛋白C活化抑制，使血栓调控子(thrombomodulin)产生受阻、内皮细胞屏障功能障碍、细胞因子活性减少、硫酸肝素表达受抑，以上使得正常抗血栓内皮细胞转变为更易促血栓形成的类型[15]。Haijjar等[17]对体外研究得出内皮细胞受体AnnexinⅡ可与纤溶酶原或组织性纤溶酶原激活剂(t-PA)独立性结合。Hcy直接衍化AnnexinⅡ结合位点后，使后者t-PA结合受阻，致血液中纤溶系统活性下降，导致易发生血栓性疾病。③对血管平滑肌细胞(VSMCs)的作用： VSMCs的增殖是高血压、AS等血管疾病显著的病理学特征之一。HHcyM患者及Hcy处理的离体培养细胞显示是VSMCs明显增殖。Tsai等[18]用与临床HHcyM对应的剂量作用于离体培养的兔主动脉VSMCs，结果示Hcy可明显促进其DNA合成，最大程度可达4.5倍； 同时可促使细胞周期相关的cyclin A和cyclin D mRNA过度表达，促使细胞由静止期进入细胞周期，导致VSMCs发生增殖。④对血管舒张功能的影响： Lents等[19]以高Hcy饮食致HHcyM猴模型试验指出，中度HHcyM可致血管舒缩功能障碍，动物肢体血管对乙酰胆碱、硝普钠等舒血管药物的反应低下，而正常饮食则无此现象。Tawakol等[20]用高分辨率血管描记仪对26例HHcy老年人和15名正常者对照外周动脉舒张功能进行测定，且两组舒张功能再分为非内皮依赖和内皮依赖(NO调控)，结果示病例组中内皮依赖的血管舒张功能明显受损，提出HHcyM可致内皮依赖血管舒张功能损害，可能与NO生物利用率下降有关。
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五、HHcyM的治疗
环境因素所致HHcyM的治疗方面，Selhub等[6]对1160名老年人采用现况调查分析血Hcy水平与维生素摄入关系认为，HHcyM多因叶酸、VitB6、B12摄入不足引起。Brouwer等[21]采用安慰剂-对照方法分析144名健康中青年妇女服用叶酸四周后血Hcy水平变化情况后认为，每天服用低至250mg可显著降低血Hcy水平。因此在治疗上应强调对其的添加，但最小有效剂量仍未确定。一般认为，小剂量叶酸(15mg/d)或/和VitB6、B12联用4～6周可降低血Hcy水平。而对遗传性因素所致Hcy代谢酶功能缺陷引起的HhcyM的治疗尚待探讨。
6、结论和展望
到目前为止，很多人已接受Hcy是心脑血管疾病的一个重要、独立的危险因素的观点。但其具体作用机制仍须进一步明确。
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1，McCully KS.Am J Pathol.1996,56∶111～128.
2，Kang SS.Ann Kev Nutr,1992,12∶279～298.
3，Coull BM,Malionow MR,Beamer N,et la.Stroke 1990,21∶572～576.
4，Frosst P,Blom HJ,Milos R,et al.Nat Genet,1995,10∶111～113.
5，Selhub J,Jacques PF,Wilson PW,et al.JAMA,1993,270∶693～698.
6，Graham IM,Daly LE,Refsum HM,et al.JAMA 1997,227∶1175～1181.
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7，Selhub J,Jacques PF,Bostom AG,et al.N Engl J Med 1995,331∶286～291.
8，Stampfer MJ,Malinow MR,Beamer N,et al.JAMA,1992,268∶877～881.
9，Nygard O,Nordrehaug JE,Refsum H,et al.N Engl J Med 1997,337∶230～236.
10，Verhoef P,Hennekens CH,Malinow MR,et al.Stroke 1994,25∶1924～1930.
11，Yoo JH,chung ChS,Kang SS.Stroke,1998,29∶2478～2483.
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13，Heijer MD,Koster T,Blom HJ,et al.N Eng J Med 1996,334∶759～762.
14，Stampler JS,Osbome JA,Jaraki O,et al.J Clin Invest 1996,91∶308～318.
15，Losealzo J.The oxidant stress of hyperhomocysteinemia.J Clin Invest 1996,98∶5～7.
16，Harker LA,Harlan JM,Ross R.Circ Res 1983,53∶731～739.
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18，Tsai JC,Perrella MA,Yoshizumi M,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1994,91∶6369～6373.
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收稿日期：1999-11-30, http://www.100md.com