HLAⅡ类基因与类风湿性关节炎的相关性
作者：袁玉华 齐文成
单位：(300411 天津市血液中心)
关键词：
江苏医药000616 1978年Stastny[1]首先报道类风湿性关节炎(RA)和HLA-Dw4抗原相关性后，随着分子生物学的发展，有关此研究已深入到以PCR为核心的基因分型研究，通过对HLA抗原等位基因多态性研究，阐明RA的遗传背景。
一、HLAⅡ类抗原等位基因与RA的易感性
1.HLA-DR基因与RA的易感性
此位点以DRB1基因的DRB04家族研究的最早、最系统。Nepom等[2]首先把HLA与RA相关性研究从血清和细胞学水平深入到编码HLA抗原的等位基因的研究，他们发现白人编码HLA-w14抗原的等位基因DRB10404/0408频率升高。继而在更多地区、种族发现了RA与其他DRB1基因的关联[3，4]。这些基因包括HLA-DRB11001、0101、0401、0405、0408、1402等。
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假设上述所有和RA相关的HLA等位基因都通过共同途径起易感性作用，那么这些等位基因所编码的HLA抗原就应有共同的特点。氨基酸序列分析表明，与RA相关的DRB1基因所编码的HLA抗原的β链第三高变区(HVR3)70到74位氨基酸具有较高的遗传保守性，即QKRAA或QRRAA。
从HLA-DR分子的主体结构看，该区氨基酸恰好构成由β链α螺旋形成的“分子袋”侧壁的一部分，该“分子袋”即MHC分子的抗原结合位点。与RA相关的HLA-DR分子该区(70-74)的氨基酸残基为碱性氨基酸，若被酸性氨基酸所取代，势必使DR分子主体结构发生改变，从而改变其与多肽结合的亲和力或影响其与T细胞抗原受体的结合。以上即为“共表位”学说，由Gregersen等[5]最先提出，并被许多学者证实。
共表位在RA易感性中的作用机理目前尚不清楚。Albani等[6]在EB病毒糖蛋白gp110和大肠艾希氏菌DNAJ热休克蛋白中分别发现一种同源的QKRAA序列，提示这些微生物成分对宿主HLA的分子模拟可能引起宿主免疫细胞对自身细胞产生免疫应答。同时他们在大多数RA患者血清中均检测到这种微生物的抗原存在。
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2.HLA-DR、DP基因与RA的易感性
许多研究报道了HLA-DR、DP基因与RA的易感性，但由于DQ等位基因与某些DR基因的连锁不平衡，使其与RA的相关性变的较为复杂。一般认为DQ基因与RA的相关性不如DR重要。在不同种族、人群中发现DRB1基因分别与DQA1010103010501，DQB10302存在连锁不平衡。Zanelli等[7]通过研究HLA-DR8(DQA10301/DQB10302)转基因鼠对RA易感DR抗原第三超变区肽的免疫应答，模拟了HLA-DR8与HLA-DRB1在RA形成中的相互作用，证实DQ基因在RA的发生、发展中与DR基因同等重要并协同发挥作用。
DP与DR等位基因之间几乎无连锁不平衡，因而较容易检测DP等位基因与RA的相关性。不同种族、地区人群与RA相关的DP基因包括DPB10201030104010402[3]。
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3.HLA-DR基因与RA的负相关性
一些DRB等位基因表现出与RA呈负相关，其机理一般认为这些基因对某些保护性基因起辅助作用，或与这些保护性基因呈连锁不平衡。这方面最明显的例子是DR2，这已在许多人群中证实。在这些保护性DRB等位基因中，同样发现一个RA保护性共表位。在67～70位置上呈现一个FLED序列，这一序列在保护性基因1601、1101、1103、1104、1202、1305、0801、0802、0804和DRB50101、0102被发现，同样位于β链的α螺旋形成的抗原结合区[3]。
二、HLAⅡ类抗原等位基因与RA进程和严重性的关系
多数学者认为HLA-DRB1等位基因在预测RA的进程和严重性方面有一定作用，只是各家观察的角度和方式不尽相同，因此结果并不一致。而其它Ⅱ类抗原等位基因的作用报道的不多。
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有关DRB1等位基因与Felty′s综合征的关系多数学者报道一致，Felty′s综合征病人几乎100%呈DRB104阳性[8～9]。
Wagner和Boki等[10，11]发现DRB104阳性病人比阴性病人更容易发展成为侵袭性RA，并有一个更高的Larser指数及更严重的病程。Boki与Flipo等[11，12]均发现DRB104基因阳性病人有更多的关节外表现。Eberhardt等[13]发现DRB104纯合子RA病人2年后有更严重的X线变化。Seitz等[14]分别发现DRB104纯合子病人表现出更早的发病时间、更多的关节外表现(如Felty′s综合征)。
综上所述，HLA基因对RA的重要性是明显的，但许多病例的家族分析显示由HLA基因所决定的遗传因素只占37%[4]。这提示RA可能是多因素致病的，除遗传因素外还可能存在环境或其他相关致病因素，这些致病因素可能包括以下几个方面：(1)存在与HLA-DR易感基因紧密连锁的其他致病基因。(2)HLAⅡ类基因表达产物本身作为自身免疫原在RA致病过程中起作用。(3)性质不明的感染因子作用[3，4]。
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参 考 文 献
1，Stastny P.Association of the B-cell alloantigen DR-W4 with rheumatoid arthritis.N Engl J Med，1978，298：869-871.
2，Nepom GT，Seyfried CE，Holbeck SL，et al.Identification of HLA-Dw14 genes in DR4+ rheumatoid arthritis.Lancet，1986，2：1002-1005.
3，Ollier W，Thomson W.Population genetics of rheumatoid arthritis.Rheumatic Disease Clinics Of North America，1992，18：741-759.
, 百拇医药
4，Winchester R，Dwyer R，Rose S.The genetic basis of rheumatoid arthritis.Rheumatic Disease Clinics Of North America，1992，18：761-788.
5，Gregersen PK，Silver J，Winchester RJ.The shared epitope hypothesis：An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1987，30：1205-1211.
6，Albani S，Tuckwell JE，Esparzal Carson D，et al.The susceptibility sequence to rheumatoid arthritis is a cross-reactive B cell epitope shared by the escherichia coli heat shock protein dna J and the histocompatibility leukocyte antigen DRB10401.J Clin Invest，1992，89：327-331.
, 百拇医药
7，Zanelli E，Krco CJ，Baisch，et al.Immune response of HLA-DQ8 transgenic mice to peptides from the hypervariable region of HLA-DRB1 correlates with predisposition to rheumatoid arthritis.Proc Natl Acad Sci USA，1996，93：1814-1821.
8，Klouda PT，Corbin SA，Bidwell JL，et al.Felty′ s syndrome and HLA-DR antigens.Tissue Antigens，1986，27：112-113.
9，Hillarby MC，Hopkins J，Grennan DM.A re-analysis of the association between rheumatoid arthritis and without extra-articular features，HLA-DR4 and DR4 subtypes.Tissue Antigens，1991，37：39-41.
, http://www.100md.com
10，Wagner U，Kaltenhauser S，Arnold S.HLA markers and predictin of clinical course and outcome in RA.Arthritis Rheum，1997，40：341-351.
11，Boki KA，Drosos AA，Tzioufas AG.Examination of HLA-DR4 as a severity marker for rheumatoid arthritis in Greek patients.Ann Rheum Dis，1993，52：517-519.
12，Flipo RM，Danze PM，Castelain V.Systemic manifestation of rheumatoid arthritis：prognostic value of the HLA-DRB10405 alleles.Rev Med Interne，1993，14：1014-1021.
, 百拇医药
13，Eberhardt K，Fex E，Johnson U.Association of HLA-DRB and HLA-DQB genes with two and five year outcome in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis，1996，55：34-39.
14，Seitz M，Perler M，Pichler W.Only weak association between disease severity and HLA-DRB1 genes in a swiss population of rheumatoid arthritis patients.Rheumatoid Int，1996，16：9-13., http://www.100md.com
单位：(300411 天津市血液中心)
关键词：
江苏医药000616 1978年Stastny[1]首先报道类风湿性关节炎(RA)和HLA-Dw4抗原相关性后，随着分子生物学的发展，有关此研究已深入到以PCR为核心的基因分型研究，通过对HLA抗原等位基因多态性研究，阐明RA的遗传背景。
一、HLAⅡ类抗原等位基因与RA的易感性
1.HLA-DR基因与RA的易感性
此位点以DRB1基因的DRB04家族研究的最早、最系统。Nepom等[2]首先把HLA与RA相关性研究从血清和细胞学水平深入到编码HLA抗原的等位基因的研究，他们发现白人编码HLA-w14抗原的等位基因DRB10404/0408频率升高。继而在更多地区、种族发现了RA与其他DRB1基因的关联[3，4]。这些基因包括HLA-DRB11001、0101、0401、0405、0408、1402等。
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假设上述所有和RA相关的HLA等位基因都通过共同途径起易感性作用，那么这些等位基因所编码的HLA抗原就应有共同的特点。氨基酸序列分析表明，与RA相关的DRB1基因所编码的HLA抗原的β链第三高变区(HVR3)70到74位氨基酸具有较高的遗传保守性，即QKRAA或QRRAA。
从HLA-DR分子的主体结构看，该区氨基酸恰好构成由β链α螺旋形成的“分子袋”侧壁的一部分，该“分子袋”即MHC分子的抗原结合位点。与RA相关的HLA-DR分子该区(70-74)的氨基酸残基为碱性氨基酸，若被酸性氨基酸所取代，势必使DR分子主体结构发生改变，从而改变其与多肽结合的亲和力或影响其与T细胞抗原受体的结合。以上即为“共表位”学说，由Gregersen等[5]最先提出，并被许多学者证实。
共表位在RA易感性中的作用机理目前尚不清楚。Albani等[6]在EB病毒糖蛋白gp110和大肠艾希氏菌DNAJ热休克蛋白中分别发现一种同源的QKRAA序列，提示这些微生物成分对宿主HLA的分子模拟可能引起宿主免疫细胞对自身细胞产生免疫应答。同时他们在大多数RA患者血清中均检测到这种微生物的抗原存在。
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2.HLA-DR、DP基因与RA的易感性
许多研究报道了HLA-DR、DP基因与RA的易感性，但由于DQ等位基因与某些DR基因的连锁不平衡，使其与RA的相关性变的较为复杂。一般认为DQ基因与RA的相关性不如DR重要。在不同种族、人群中发现DRB1基因分别与DQA1010103010501，DQB10302存在连锁不平衡。Zanelli等[7]通过研究HLA-DR8(DQA10301/DQB10302)转基因鼠对RA易感DR抗原第三超变区肽的免疫应答，模拟了HLA-DR8与HLA-DRB1在RA形成中的相互作用，证实DQ基因在RA的发生、发展中与DR基因同等重要并协同发挥作用。
DP与DR等位基因之间几乎无连锁不平衡，因而较容易检测DP等位基因与RA的相关性。不同种族、地区人群与RA相关的DP基因包括DPB10201030104010402[3]。
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3.HLA-DR基因与RA的负相关性
一些DRB等位基因表现出与RA呈负相关，其机理一般认为这些基因对某些保护性基因起辅助作用，或与这些保护性基因呈连锁不平衡。这方面最明显的例子是DR2，这已在许多人群中证实。在这些保护性DRB等位基因中，同样发现一个RA保护性共表位。在67～70位置上呈现一个FLED序列，这一序列在保护性基因1601、1101、1103、1104、1202、1305、0801、0802、0804和DRB50101、0102被发现，同样位于β链的α螺旋形成的抗原结合区[3]。
二、HLAⅡ类抗原等位基因与RA进程和严重性的关系
多数学者认为HLA-DRB1等位基因在预测RA的进程和严重性方面有一定作用，只是各家观察的角度和方式不尽相同，因此结果并不一致。而其它Ⅱ类抗原等位基因的作用报道的不多。
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有关DRB1等位基因与Felty′s综合征的关系多数学者报道一致，Felty′s综合征病人几乎100%呈DRB104阳性[8～9]。
Wagner和Boki等[10，11]发现DRB104阳性病人比阴性病人更容易发展成为侵袭性RA，并有一个更高的Larser指数及更严重的病程。Boki与Flipo等[11，12]均发现DRB104基因阳性病人有更多的关节外表现。Eberhardt等[13]发现DRB104纯合子RA病人2年后有更严重的X线变化。Seitz等[14]分别发现DRB104纯合子病人表现出更早的发病时间、更多的关节外表现(如Felty′s综合征)。
综上所述，HLA基因对RA的重要性是明显的，但许多病例的家族分析显示由HLA基因所决定的遗传因素只占37%[4]。这提示RA可能是多因素致病的，除遗传因素外还可能存在环境或其他相关致病因素，这些致病因素可能包括以下几个方面：(1)存在与HLA-DR易感基因紧密连锁的其他致病基因。(2)HLAⅡ类基因表达产物本身作为自身免疫原在RA致病过程中起作用。(3)性质不明的感染因子作用[3，4]。
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1，Stastny P.Association of the B-cell alloantigen DR-W4 with rheumatoid arthritis.N Engl J Med，1978，298：869-871.
2，Nepom GT，Seyfried CE，Holbeck SL，et al.Identification of HLA-Dw14 genes in DR4+ rheumatoid arthritis.Lancet，1986，2：1002-1005.
3，Ollier W，Thomson W.Population genetics of rheumatoid arthritis.Rheumatic Disease Clinics Of North America，1992，18：741-759.
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4，Winchester R，Dwyer R，Rose S.The genetic basis of rheumatoid arthritis.Rheumatic Disease Clinics Of North America，1992，18：761-788.
5，Gregersen PK，Silver J，Winchester RJ.The shared epitope hypothesis：An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1987，30：1205-1211.
6，Albani S，Tuckwell JE，Esparzal Carson D，et al.The susceptibility sequence to rheumatoid arthritis is a cross-reactive B cell epitope shared by the escherichia coli heat shock protein dna J and the histocompatibility leukocyte antigen DRB10401.J Clin Invest，1992，89：327-331.
, 百拇医药
7，Zanelli E，Krco CJ，Baisch，et al.Immune response of HLA-DQ8 transgenic mice to peptides from the hypervariable region of HLA-DRB1 correlates with predisposition to rheumatoid arthritis.Proc Natl Acad Sci USA，1996，93：1814-1821.
8，Klouda PT，Corbin SA，Bidwell JL，et al.Felty′ s syndrome and HLA-DR antigens.Tissue Antigens，1986，27：112-113.
9，Hillarby MC，Hopkins J，Grennan DM.A re-analysis of the association between rheumatoid arthritis and without extra-articular features，HLA-DR4 and DR4 subtypes.Tissue Antigens，1991，37：39-41.
, http://www.100md.com
10，Wagner U，Kaltenhauser S，Arnold S.HLA markers and predictin of clinical course and outcome in RA.Arthritis Rheum，1997，40：341-351.
11，Boki KA，Drosos AA，Tzioufas AG.Examination of HLA-DR4 as a severity marker for rheumatoid arthritis in Greek patients.Ann Rheum Dis，1993，52：517-519.
12，Flipo RM，Danze PM，Castelain V.Systemic manifestation of rheumatoid arthritis：prognostic value of the HLA-DRB10405 alleles.Rev Med Interne，1993，14：1014-1021.
, 百拇医药
13，Eberhardt K，Fex E，Johnson U.Association of HLA-DRB and HLA-DQB genes with two and five year outcome in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis，1996，55：34-39.
14，Seitz M，Perler M，Pichler W.Only weak association between disease severity and HLA-DRB1 genes in a swiss population of rheumatoid arthritis patients.Rheumatoid Int，1996，16：9-13., http://www.100md.com