肺泡上皮钠水转运功能在肺损伤后肺水肿发病机制中作用的研究进展
作者：陶军 杨宗城
单位：陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科 重庆 400037)杨宗城(第三军医大学西南医院烧伤研究所 重庆 400038)
关键词：肺泡上皮；钠水转运；肺水肿；急性肺损伤
中国现代医学杂志000611 分类号 R563.2
近年来一系列研究表明，肺泡上皮钠水主动转运功能在肺损伤后肺水肿病理中起着重要的作用[1]。
1 肺泡上皮钠水的主动转运机制
肺泡上皮由Ⅰ型细胞和Ⅱ型细胞组成。Ⅰ型细胞较少，数量只有Ⅱ型细胞的一半，却覆盖着肺泡总面积的95%。肺泡上皮细胞间的连接极其紧密(称为紧密连接)，限制了液体由细胞间通过，有利于保持肺泡相对干燥的环境[2]。因此液体通过肺泡上皮是经跨细胞膜的转运。80年代中期以前，液体通过上皮细胞的运动被认为是完全依赖静力的被动变化。但在Goodman等发现肺泡上皮细胞存在Na+主动转运方式后，这一传统观点被完全打破了[3]。
, 百拇医药
1994年Folkesson又发现肺泡上皮细胞存在水通道[4]。随后一些研究表明肺泡上皮钠水主动转运系统由钠通道、Na+-K+-ATPase和水通道组成，即由肺泡上皮Ⅱ型细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经基底侧表面的Na+-K+-ATPase将Na+排出，同时伴随水的被动吸收。而水除伴随钠的主动转运外，还经肺泡上皮细胞表面的水通道排出[1，2]。
1.1 钠通道、水通道和Na+-K+-ATPase在上皮细胞上的分布
1.1.1 钠通道(ENaC) ENaC是一种跨膜蛋白，目前发现有三个同源的亚单位：α、β和γ-ENaC，仅分布于肺泡上皮Ⅱ型细胞[5]。Ⅱ型细胞上的钠通道以α-ENaC为主；β和γ亚单位可能是附属亚单位，其主要作用为调节钠通道的活性-组织内在调节机制，即通过β和γ亚单位mRNA或蛋白水平的变化，调节Na+的转动速率[6]。
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1.1.2 Na+-K+-ATPase Na+-K+-ATPase是镶嵌在细胞膜上的一种ATP酶，由一个α亚单位和一个β亚单位构成。α亚单位为跨膜催化亚单位，β亚单位是一种糖蛋白。β亚单位在酶活性调节中具有重要的地位，但其机制目前仍不清楚[7]。
在肺泡上皮Ⅱ型细胞上已发现α亚单位有三个亚型：α1、α2和α3，以α1为主，低水平的α2和α3在肺泡上皮也有表达。肺泡上皮Ⅱ型细胞膜上的β亚单位为β1型，是否还存在其他亚型尚不清楚[8]。
1.1.3 水通道(AQP) AQP是一种糖蛋白，分子量30KDa在右。水通道在肺泡上皮Ⅰ型和Ⅱ型细胞上均有分布。AQP分布于Ⅱ型细胞膜上，AQP5分布于Ⅰ型细胞膜。Ⅱ型细胞膜上虽有AQP1，但其数目较少。单以数目而论，Ⅰ型细胞膜上的水通道远多于Ⅱ型细胞[9]。
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1.2 钠水转运的调节[1，8]
肺泡上皮钠水转运功能的调节分为儿茶酚胺依赖性和非儿茶酚胺依赖性调节机制。
1.2.1 儿茶酚胺依赖性调节 儿茶酚胺特别是β2-受体激动剂可明显增强钠水转运能力。β2-受体激动剂作用于肺泡上皮细胞β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+-K+-ATPase活性。β2-受体激动剂还可诱导ENaC和Na+-K+-ATPase mRNA表达，增加通道蛋白和酶蛋白的合成。
1.2.2 非儿茶酚胺依赖性调节 地塞米松诱导α-ENaC mRNA表达和增加钠通道摄取Na+的能力；同时增加Na+-K+-ATPase β1 mRNA的转录水平。皮质类固醇可使AQP1 mRNA表达增加6倍；并在AQP1启动子中发现糖皮质激素反应元件[10]。
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表皮生长因子(EGF)、角朊细胞生长因子(KGF)和转换生长因子-α(TGF-α)也有上调肺泡上皮钠水转运功能的作用。EGF可增强培养的肺泡Ⅱ型细胞转运钠的能力，增加Na+-K+-ATPase活性。KGF增加Na+-K+-ATPase和Na+-K+-ATPase mRNA的表达。TGF-α通过非cAMP途径增强肺泡Ⅱ型细胞钠通道摄取Na+的能力。
2 急性肺损伤时钠水转运机能的变化
急性肺损伤后，肺上皮钠水转运机能呈现异常变化，而这种变化与肺水肿的产生和程度紧密相关[1，2]。
鼠暴露于高氧环境中60h后，造成肺血管内皮和肺泡上皮损伤，上皮细胞钠通道摄取Na+能力明显降低，膜Na+-K+-ATPase最大水解速度显著下降。分子杂交显示Na+-K+-ATPase α-亚单位蛋白总量明显减少[11]，AQP1和AQP5 mRNA表达下调[10]，出现肺水肿。
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缺氧显著抑制钠通道和Na+-K+-ATPase的活性，抑制钠通道蛋白合成[12]；而此时细胞内ATP水平仅有轻微的降低，揭示细胞内ATP减少并非是Na+-K+-ATPase活性降低的主要原因[13]。
急性肺损伤时，肺泡上皮钠水转运功能障碍的原因尚不十分清楚。除肺泡上皮细胞直接受损外，机体还可能产生某些抑制因子，抑制钠水转运功能[14]。将肺泡上皮细胞、内毒素和巨噬细胞一起培养，发现钠通道离子流降低60%，上皮细胞膜阳离子通道密度减少60%[14]。Compeau认为内毒素激活巨噬细胞，后者通过某些因子使钠通道失活[14]。Ding认为巨噬细胞激活肺泡上皮细胞诱导型一氧化氮合成酶,使NO增加，抑制钠通道的活性[15]。
伤后肺泡上皮钠水转运功能变化与肺泡上皮损伤程度有关。在轻、中度肺泡上皮损伤时，钠水转运功能无显著的变化，也不产生明显的肺水肿；但肺泡上皮严重损伤时，钠水转运能力显著降低，很快出现肺泡内水肿。说明肺泡上皮钠水转运功能在肺损伤后肺水肿发病机制中占有一定的地位[1]。
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值得注意的是，肺泡上皮细胞较肺血管内皮细胞更具有抗损伤的能力，而且损伤后修复和功能恢复也较血管内皮细胞快。即使是中、重度损伤，肺泡上皮仍可保存部分转运钠水的能力，这就为调节钠水转运功能治疗肺水肿奠定了基础[1，2]。
3 调节肺泡上皮钠水转运机能对肺水肿的影响
肺水肿是急性肺损伤后并发急性呼吸功能衰竭的主要病理基础，因此上调肺泡上皮钠水转运功能，对促进肺泡腔内水肿液的吸收具有重要的意义。
大鼠在100%氧气中暴露40h造成中度肺损伤模型。40h后，肺含水量显著增加，肺泡-动脉血氧分压差增大，但肺泡内液体清除与对照组无显著差异；给予β-受体激动剂特普他林后，肺泡内液体清除增加67%，肺含水量明显减少，肺泡-动脉血氧分压差减少[16]。同样的结果出现在另一高氧肺损伤模型。大鼠伤后出现明显的肺水肿，使用特普他林后，肺泡内液体清除增加70%，肺含水量明显减少[17]。
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大鼠注射α-萘硫脲后出现通透性肺水肿，气管内注射KGF(5mg/kg)后，Na+-K+-ATPase活性明显增高，肺水肿显著减轻，阿咪洛利或哇巴因可以逆转KGF的作用[18]。
Chesnutt检测了一组急性肺损伤病人肺水肿液中TGF-α的含量。伤后第1天肺水肿液中就出现较高浓度的TGF-α；此种浓度的TGF-α在体内外均可增加肺泡上皮钠水转运的能力[19]。提示急性肺损伤后，机体通过某种调节途径增加TGF-α分泌，促进肺水肿液的吸收和上皮细胞的修复。
Matthay分析了一组急性肺损伤病例，发现伤后12h内，在其它临床因素相同的情况下，肺泡上皮钠水转运功能较强者，呼吸功能衰竭能很快纠正，死亡率低；反之，出现顽固的低氧血症，死亡率高[1]。
上述研究结果表明急性肺损伤后，上调肺泡上皮液体转运功能促进肺泡腔内水肿液的清除，加速恢复正常的气体交换功能。这无疑将为治疗急性肺损伤后肺水肿提供新的思路。
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然而，肺泡上皮钠水转运机制尚未彻底明了，目前的研究也仅限于动物。进一步研究病理状态上肺泡上皮钠水转运机能的调节机制和β-受体激动剂、生长因子等对其影响及其机制，探索新的治疗手段，对治疗急性肺损伤后水肿将具有重要的临床意义。
参考文献
1，Matthay MA,Flori HR,Conner ER,et al.Alveolar epithelical fluid transport:basie mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians,1998;10:496～505
2，O’Brodovich HM.The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearane of airspace fluid.New Horiz,1995;3:240～247
, 百拇医药
3，Goodman BE,Crandall ED.Dome formation in primary cultured monolayers of alveolar epithelial cells.Am J Physiol,1982;243:96～100
4，Folkesson HG,Matthay MA,Hasegawa H,et al.Transcellular water transport in lung alveolar epithelium through mercury-sensitive water channels.Proc Nalt Acad Sci USA,1994;91:4970～4974
5，Matsushita K,McCray PB,Sigmund RD,et al.Localization of epithelial sodium channel subunit mRNAs in adult rat lung by in situ hybridization.Am J Physiol,1996;271:332～339
, http://www.100md.com
6，Awayda MS,Tousson A,Benos DJ.Regulation of a cloned Na+ channel y its β-and γ-subunits.Am J Physiol,1997;273:1889～1899
7，Pressley TA.Structure and function of the Na,K pump:ten years of molecular biology.Miner Electrolyte Metab,1996;22:264～271
8，Borok Z,Danto SI,Dimen L,et al.Na-K-ATPase expression in alveolar epithelial cells:upregulation of active ion transport by KGF.Am J Physiol,1998;274:149～158
, 百拇医药
9，Verkman AS.Role of aquaporin water channels in kindey and lung.Am J Med Sci,1998;316:310～320
10，King LS,Agre P.Pathophysiology of the aquaporin water channels.Annu Rev Physiol,1996;58:619～648
11，Carter EP,Wangensteen OD,O'Corady Sm,et al.Effects of hyperoxia on type Ⅱ cell Na-K-ATPase function and expression.Am J Physiol,1997;272:542～551
12，Planes C,Escoubet B,Blot-Chabaud M,et al.Hypoxia downregulates expression and activity of epithelial sodium channels in rat alveolar epithelial cells.Am J Respir Cell Mol Biol,1997;17:508～518
, 百拇医药
13，Planes C,Friedlander G,Loiseau A,et al.Inhibition of Na-K-ATPase activity after prolonged hypoxia in an alveolar epithelial cell line.Am J Physiol,1996;271:70～78
14，Compeau CG,Rostein OD,Tohda H,et al.Endotoxin-stimulated alveolar macrophages impair lung epithelial Na+ transport by an L-Arg-dependent mechanism.Am J Physiol,1994;266:133～1341
15，Ding JW,Dickie J,O'Brodovich H,et al.Inhibiton of amilorde-sensitive sodium-channel activity in distal lung epithelial cells by nitric oxide.Am J Physiol,1998;274:378～387
, 百拇医药
16，Garat C,Meignan M,Matthay MA,et al.Inhibiton of amiloride-sensitive sodium-channel activity in distal lung epithelial cells by nitric oxide.Am J Physiol,1998;274:378～387
17，Lasnier JM,Wangensteen OD,Schmitz LS,et al.Terbutaline stimulates alveolar fluid resorption in hyperoxic lung injury. J Appl Physiol,1996;81:1723～1729
18，Guery BPH,Mason CM,Dobard EP,et al.KGF increases transalveolar sodium reabsorption in normal and injured rat lungs.Am J Respir Crit Care Med,1997;155:1777～1784
19，Chesnutt AN,Kheradmand F,Folkesson HG,et al.Soluble transforming growth factor-allpha is present in the pulmonary edema fluid of patients with acute lung injury.Chest,1997;111:652～656, 百拇医药
单位：陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科 重庆 400037)杨宗城(第三军医大学西南医院烧伤研究所 重庆 400038)
关键词：肺泡上皮；钠水转运；肺水肿；急性肺损伤
中国现代医学杂志000611 分类号 R563.2
近年来一系列研究表明，肺泡上皮钠水主动转运功能在肺损伤后肺水肿病理中起着重要的作用[1]。
1 肺泡上皮钠水的主动转运机制
肺泡上皮由Ⅰ型细胞和Ⅱ型细胞组成。Ⅰ型细胞较少，数量只有Ⅱ型细胞的一半，却覆盖着肺泡总面积的95%。肺泡上皮细胞间的连接极其紧密(称为紧密连接)，限制了液体由细胞间通过，有利于保持肺泡相对干燥的环境[2]。因此液体通过肺泡上皮是经跨细胞膜的转运。80年代中期以前，液体通过上皮细胞的运动被认为是完全依赖静力的被动变化。但在Goodman等发现肺泡上皮细胞存在Na+主动转运方式后，这一传统观点被完全打破了[3]。
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1994年Folkesson又发现肺泡上皮细胞存在水通道[4]。随后一些研究表明肺泡上皮钠水主动转运系统由钠通道、Na+-K+-ATPase和水通道组成，即由肺泡上皮Ⅱ型细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经基底侧表面的Na+-K+-ATPase将Na+排出，同时伴随水的被动吸收。而水除伴随钠的主动转运外，还经肺泡上皮细胞表面的水通道排出[1，2]。
1.1 钠通道、水通道和Na+-K+-ATPase在上皮细胞上的分布
1.1.1 钠通道(ENaC) ENaC是一种跨膜蛋白，目前发现有三个同源的亚单位：α、β和γ-ENaC，仅分布于肺泡上皮Ⅱ型细胞[5]。Ⅱ型细胞上的钠通道以α-ENaC为主；β和γ亚单位可能是附属亚单位，其主要作用为调节钠通道的活性-组织内在调节机制，即通过β和γ亚单位mRNA或蛋白水平的变化，调节Na+的转动速率[6]。
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1.1.2 Na+-K+-ATPase Na+-K+-ATPase是镶嵌在细胞膜上的一种ATP酶，由一个α亚单位和一个β亚单位构成。α亚单位为跨膜催化亚单位，β亚单位是一种糖蛋白。β亚单位在酶活性调节中具有重要的地位，但其机制目前仍不清楚[7]。
在肺泡上皮Ⅱ型细胞上已发现α亚单位有三个亚型：α1、α2和α3，以α1为主，低水平的α2和α3在肺泡上皮也有表达。肺泡上皮Ⅱ型细胞膜上的β亚单位为β1型，是否还存在其他亚型尚不清楚[8]。
1.1.3 水通道(AQP) AQP是一种糖蛋白，分子量30KDa在右。水通道在肺泡上皮Ⅰ型和Ⅱ型细胞上均有分布。AQP分布于Ⅱ型细胞膜上，AQP5分布于Ⅰ型细胞膜。Ⅱ型细胞膜上虽有AQP1，但其数目较少。单以数目而论，Ⅰ型细胞膜上的水通道远多于Ⅱ型细胞[9]。
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1.2 钠水转运的调节[1，8]
肺泡上皮钠水转运功能的调节分为儿茶酚胺依赖性和非儿茶酚胺依赖性调节机制。
1.2.1 儿茶酚胺依赖性调节 儿茶酚胺特别是β2-受体激动剂可明显增强钠水转运能力。β2-受体激动剂作用于肺泡上皮细胞β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+-K+-ATPase活性。β2-受体激动剂还可诱导ENaC和Na+-K+-ATPase mRNA表达，增加通道蛋白和酶蛋白的合成。
1.2.2 非儿茶酚胺依赖性调节 地塞米松诱导α-ENaC mRNA表达和增加钠通道摄取Na+的能力；同时增加Na+-K+-ATPase β1 mRNA的转录水平。皮质类固醇可使AQP1 mRNA表达增加6倍；并在AQP1启动子中发现糖皮质激素反应元件[10]。
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表皮生长因子(EGF)、角朊细胞生长因子(KGF)和转换生长因子-α(TGF-α)也有上调肺泡上皮钠水转运功能的作用。EGF可增强培养的肺泡Ⅱ型细胞转运钠的能力，增加Na+-K+-ATPase活性。KGF增加Na+-K+-ATPase和Na+-K+-ATPase mRNA的表达。TGF-α通过非cAMP途径增强肺泡Ⅱ型细胞钠通道摄取Na+的能力。
2 急性肺损伤时钠水转运机能的变化
急性肺损伤后，肺上皮钠水转运机能呈现异常变化，而这种变化与肺水肿的产生和程度紧密相关[1，2]。
鼠暴露于高氧环境中60h后，造成肺血管内皮和肺泡上皮损伤，上皮细胞钠通道摄取Na+能力明显降低，膜Na+-K+-ATPase最大水解速度显著下降。分子杂交显示Na+-K+-ATPase α-亚单位蛋白总量明显减少[11]，AQP1和AQP5 mRNA表达下调[10]，出现肺水肿。
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缺氧显著抑制钠通道和Na+-K+-ATPase的活性，抑制钠通道蛋白合成[12]；而此时细胞内ATP水平仅有轻微的降低，揭示细胞内ATP减少并非是Na+-K+-ATPase活性降低的主要原因[13]。
急性肺损伤时，肺泡上皮钠水转运功能障碍的原因尚不十分清楚。除肺泡上皮细胞直接受损外，机体还可能产生某些抑制因子，抑制钠水转运功能[14]。将肺泡上皮细胞、内毒素和巨噬细胞一起培养，发现钠通道离子流降低60%，上皮细胞膜阳离子通道密度减少60%[14]。Compeau认为内毒素激活巨噬细胞，后者通过某些因子使钠通道失活[14]。Ding认为巨噬细胞激活肺泡上皮细胞诱导型一氧化氮合成酶,使NO增加，抑制钠通道的活性[15]。
伤后肺泡上皮钠水转运功能变化与肺泡上皮损伤程度有关。在轻、中度肺泡上皮损伤时，钠水转运功能无显著的变化，也不产生明显的肺水肿；但肺泡上皮严重损伤时，钠水转运能力显著降低，很快出现肺泡内水肿。说明肺泡上皮钠水转运功能在肺损伤后肺水肿发病机制中占有一定的地位[1]。
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值得注意的是，肺泡上皮细胞较肺血管内皮细胞更具有抗损伤的能力，而且损伤后修复和功能恢复也较血管内皮细胞快。即使是中、重度损伤，肺泡上皮仍可保存部分转运钠水的能力，这就为调节钠水转运功能治疗肺水肿奠定了基础[1，2]。
3 调节肺泡上皮钠水转运机能对肺水肿的影响
肺水肿是急性肺损伤后并发急性呼吸功能衰竭的主要病理基础，因此上调肺泡上皮钠水转运功能，对促进肺泡腔内水肿液的吸收具有重要的意义。
大鼠在100%氧气中暴露40h造成中度肺损伤模型。40h后，肺含水量显著增加，肺泡-动脉血氧分压差增大，但肺泡内液体清除与对照组无显著差异；给予β-受体激动剂特普他林后，肺泡内液体清除增加67%，肺含水量明显减少，肺泡-动脉血氧分压差减少[16]。同样的结果出现在另一高氧肺损伤模型。大鼠伤后出现明显的肺水肿，使用特普他林后，肺泡内液体清除增加70%，肺含水量明显减少[17]。
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大鼠注射α-萘硫脲后出现通透性肺水肿，气管内注射KGF(5mg/kg)后，Na+-K+-ATPase活性明显增高，肺水肿显著减轻，阿咪洛利或哇巴因可以逆转KGF的作用[18]。
Chesnutt检测了一组急性肺损伤病人肺水肿液中TGF-α的含量。伤后第1天肺水肿液中就出现较高浓度的TGF-α；此种浓度的TGF-α在体内外均可增加肺泡上皮钠水转运的能力[19]。提示急性肺损伤后，机体通过某种调节途径增加TGF-α分泌，促进肺水肿液的吸收和上皮细胞的修复。
Matthay分析了一组急性肺损伤病例，发现伤后12h内，在其它临床因素相同的情况下，肺泡上皮钠水转运功能较强者，呼吸功能衰竭能很快纠正，死亡率低；反之，出现顽固的低氧血症，死亡率高[1]。
上述研究结果表明急性肺损伤后，上调肺泡上皮液体转运功能促进肺泡腔内水肿液的清除，加速恢复正常的气体交换功能。这无疑将为治疗急性肺损伤后肺水肿提供新的思路。
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然而，肺泡上皮钠水转运机制尚未彻底明了，目前的研究也仅限于动物。进一步研究病理状态上肺泡上皮钠水转运机能的调节机制和β-受体激动剂、生长因子等对其影响及其机制，探索新的治疗手段，对治疗急性肺损伤后水肿将具有重要的临床意义。
参考文献
1，Matthay MA,Flori HR,Conner ER,et al.Alveolar epithelical fluid transport:basie mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians,1998;10:496～505
2，O’Brodovich HM.The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearane of airspace fluid.New Horiz,1995;3:240～247
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3，Goodman BE,Crandall ED.Dome formation in primary cultured monolayers of alveolar epithelial cells.Am J Physiol,1982;243:96～100
4，Folkesson HG,Matthay MA,Hasegawa H,et al.Transcellular water transport in lung alveolar epithelium through mercury-sensitive water channels.Proc Nalt Acad Sci USA,1994;91:4970～4974
5，Matsushita K,McCray PB,Sigmund RD,et al.Localization of epithelial sodium channel subunit mRNAs in adult rat lung by in situ hybridization.Am J Physiol,1996;271:332～339
, http://www.100md.com
6，Awayda MS,Tousson A,Benos DJ.Regulation of a cloned Na+ channel y its β-and γ-subunits.Am J Physiol,1997;273:1889～1899
7，Pressley TA.Structure and function of the Na,K pump:ten years of molecular biology.Miner Electrolyte Metab,1996;22:264～271
8，Borok Z,Danto SI,Dimen L,et al.Na-K-ATPase expression in alveolar epithelial cells:upregulation of active ion transport by KGF.Am J Physiol,1998;274:149～158
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11，Carter EP,Wangensteen OD,O'Corady Sm,et al.Effects of hyperoxia on type Ⅱ cell Na-K-ATPase function and expression.Am J Physiol,1997;272:542～551
12，Planes C,Escoubet B,Blot-Chabaud M,et al.Hypoxia downregulates expression and activity of epithelial sodium channels in rat alveolar epithelial cells.Am J Respir Cell Mol Biol,1997;17:508～518
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13，Planes C,Friedlander G,Loiseau A,et al.Inhibition of Na-K-ATPase activity after prolonged hypoxia in an alveolar epithelial cell line.Am J Physiol,1996;271:70～78
14，Compeau CG,Rostein OD,Tohda H,et al.Endotoxin-stimulated alveolar macrophages impair lung epithelial Na+ transport by an L-Arg-dependent mechanism.Am J Physiol,1994;266:133～1341
15，Ding JW,Dickie J,O'Brodovich H,et al.Inhibiton of amilorde-sensitive sodium-channel activity in distal lung epithelial cells by nitric oxide.Am J Physiol,1998;274:378～387
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16，Garat C,Meignan M,Matthay MA,et al.Inhibiton of amiloride-sensitive sodium-channel activity in distal lung epithelial cells by nitric oxide.Am J Physiol,1998;274:378～387
17，Lasnier JM,Wangensteen OD,Schmitz LS,et al.Terbutaline stimulates alveolar fluid resorption in hyperoxic lung injury. J Appl Physiol,1996;81:1723～1729
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19，Chesnutt AN,Kheradmand F,Folkesson HG,et al.Soluble transforming growth factor-allpha is present in the pulmonary edema fluid of patients with acute lung injury.Chest,1997;111:652～656, 百拇医药