胆汁酸对血压影响的多面性及其可能机制
作者：张永生 吴平生 刘伊丽
单位：张永生(解放军第401医院心内科 青岛 266071)；吴平生 刘伊丽(第一军医大学南方医院心内科 广州 510515)
关键词：胆汁酸；血压调节；高血压病
中国现代医学杂志000617 目的：探讨胆汁酸对血压影响的多面性及其可能机制。方法：检测高血压病患者血压控制前后的血浆总胆汁酸水平，给予大鼠小和中等剂量的外源性胆酸，观察动脉血压的变化，以及其心脏超微结构的变化。结果：高血压病患者的血浆总胆汁酸水平升高并随血压的降低而降低；给予大鼠小剂量外源性胆酸血压升高，中等剂量时血压无变化；给予小剂量外源性胆酸大鼠心脏超微结构变化包括肌小节排列紊乱，灶性裂断，线粒体变性及坏死。结论：胆汁酸参与了血压的调节。
分类号 R544.1
, 百拇医药
11β羟化固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11βOHSD)缺陷将导致高血压[1，2]。胆汁酸(bile acid,BA)是11βOHSD的抑制剂[3]。我们曾观察到[4]高血压病患者及自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平升高，肝胆疾病患者尽管血浆TAB水平很高而血压不高，说明了BA对血压影响的多面性。为此，我们进行了临床观察及动物实验。
1 材料和方法
1.1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA
1.1.1 研究对象 高血压病患者30例，男16例，女14例。平均年龄51±7岁。均符合WHO制订的诊断标准[5]。经询问病史，查体及实验室检查已除外继发性高血压。
, 百拇医药
1.1.2 试验方法 所有研究对象治疗前采静脉血一次。随机分为两组：吲达帕胺组12例(男6例，女6例)，2.5mg/d(香港积华公司)；氨氯地平组18例(男10例，女8例)，5mg/d；28d后再采静脉血一次，检测血浆TBA。
1.2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响
1.2.1 实验分组 雄性Wistar大鼠(第一军医大学动物中心提供)21只，体重250～350g，随机分为三组：对照组7只，小剂量胆酸组7只，中等剂量胆酸组7只，自发性高血压大鼠(中国医学科学院动物中心提供)8只，5周龄，随机分为两组：对照组4只，雄雌各2只；小剂量胆酸组4只，雄雌各2只。
1.2.2 实验方法 实验前观察大鼠日饮水量，配给胆酸(cholic acid,Sigma产品)，依小剂量及中等剂量分别给予80mg/kg*d及400mg/kg*d。每日更换1次，于每周末称重，调整下周给药剂量，共5周。对照组只给饮用水。至第5周末，应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹腔后，腹主动脉插管测压(Slrecust961八道生理记录仪，西门子公司)。
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1.3 小剂量胆酸处理Wistar大鼠心脏的透射电镜观察
将1.2.1实验分组中的Wistar大鼠对照组及小剂量胆酸组于5周末处死后，于左室游离壁取1mm3的组织2块。经2.5%戊二醛浸润固定，超薄切片，JEM1800-EX型透射电镜观察。
1.4 统计处理
采用t检验。
2 结果
2.1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA水平
与治疗前比较吲达帕胺组及氨氯地平组治疗后的血浆TBA水平均降低(P<0.01)(表1)。
表1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA水平 组别
, 百拇医药
例数
时间收缩压(kPa)
舒张压(kPa)
TBA(umol/L)
吲达帕胺组
12
治疗前
24.01±4.05
12.60±2.02
8.05±3.41
治疗后
22.26±4.011)
, 百拇医药
11.01±1.991)
5.35±3.251)
氨氯地平组
18
治疗前
24.05±4.16
13.02±2.13
8.00±3.38
治疗后
21.98±3.992)
11.60±1.982)
, http://www.100md.com
5.24±3.222)
注：1)与吲达帕胺组治疗前比较P<0.01
2)与氨氯地平组治疗前比较P<0.01
2.2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响
与对照组比较，小剂量外源性胆酸使正常血压Wistar大鼠血压升高(P<0.01)及自发性高血压升高更明显(P<0.01)；中等剂量外源性胆酸对血压没有影响(P>0.05)(表2)。表2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响 组 别
只数
收缩压(kPa)
舒张压(kPa)
, 百拇医药 Witar大鼠对照组
7
12.71±1.13
9.62±0.73
Witar大鼠小剂量组
7
15.83±1.371)
13.82±1.441)
Witar大鼠中等剂量组
7
13.10±1.32
, 百拇医药 10.54±0.94
自发性高血压大鼠对照组
4
22.92±2.931)
18.54±1.671)
自发性高血压大鼠对照组
4
24.81±3.011)2)
19.98±2.531)2)
注：1)与Wistar大鼠对照组比较P<0.01
, http://www.100md.com
2)与自发性高血压大鼠对照组比较P<0.01
2.3 小剂量胆酸处理Wistar大鼠心脏的透射电镜观察
与对照组比较，小剂量胆酸处理Wistar大鼠心肌细胞肌束间水肿，肌浆网扩张，肌小节排列紊乱，灶性断裂，线粒体肿胀，形态大小不一，基质变淡，嵴变短变小，甚至消失呈空泡状(图1，图2，图3)。
图1 Wistar大鼠对照组，心肌肌原纤维
排列整齐，明暗带清晰(×20000)
图2 Wistar大鼠小剂量胆酸组，心肌肌束间水肿，灶性断裂，肌浆网扩张(×10000)
, 百拇医药
图3 Wistar大鼠小剂量胆酸组，心肌肌小排列紊乱，线粒体肿胀，形态大小不一，基质变淡，嵴变短变小，空泡状(×20000)
3 讨论
11βOHSD缺陷致使皮质醇转化为皮质素减少，过多的皮质醇取代醛固酮占据盐 皮质激素受体，“假性醛固酮增多”；过多的皮质醇占据糖皮质激素受体，“允许作用”病理性增强；两者都使血压升高[1，2，6，7]。
BA是11βOHSD的抑制剂[3]，我们曾观察到BA通过抑制11βOHSDmRNA的表达导致Wistar在大鼠血压升高，高血压病患者血浆TBA水平轻度升高[1，4]。通过本研究，我们观察到使用吲达帕胺或氨氯地平治疗的高血压病患者在血压下降的同时血浆TBA水平亦下降，小剂量外源性胆酸可以导致或加重高血压而中等剂量外源性胆酸则对血压水平无影响；我们亦曾观察到BA对血压影响的“双相作用”[4]；所以BA对血压的影响是复杂的，许多细节需进一步澄清。
, http://www.100md.com
另外，本研究结果表明小剂量外源性胆酸在引起大鼠血压升高的同时，使其心肌肌束间水肿，肌小节排列紊乱，灶性断裂，线粒体变性、坏死。说明小剂量外源性BA能引起血压升高大鼠的心肌细胞损坏，使之发生了形态学变化。然而，在这一现象的背后，有否BA对心肌的直接毒性作用参与?尚待澄清。
参考文献
1，Pingsheng Wu,Yongsheng Zhang,Yili Liu,et al.Effects of cholic acid on blood pressure and production of vascular aldosterone and corticosterone.Steroids,1999;64:291～295
2，Zhang Yongsheng,Wu Pingshen,Liu YiLi,et al.Changes in plasma total bile acid level of patients with essential hypertension and of spontaneously hypertensive rats and the correlation with systolic and diastolic blood pressure.J Med Coll PLA,1998;13(4):276～379
, 百拇医药
3，Helmut B,Frank HP,Rodolf F,et al.Endogenous inhibitors of 11βOHSD：existence and possible significance.Steroids,1994;59:131～135
4，张永生，吴平生，刘伊丽，等.胆汁酸的致高血压作用及其可能机制.中国现代医学杂志，1999；9(4)：18～20
5，江时森主编.经典心脏病学.南京：南京出版社，1992
6，张永生，吴平生，刘伊丽.11β羟化固醇脱氢酶缺陷与高血压.国外医学心血管疾病分册，1998；25(1)：7～9
7，Pingsheng Wu,Yongsheng Zhang,YiLi Liu,et al.Effects of glycyrihizin on production of vascular aldosterone and cortiosterone.Horm Res,1999;51:189～192, http://www.100md.com
单位：张永生(解放军第401医院心内科 青岛 266071)；吴平生 刘伊丽(第一军医大学南方医院心内科 广州 510515)
关键词：胆汁酸；血压调节；高血压病
中国现代医学杂志000617 目的：探讨胆汁酸对血压影响的多面性及其可能机制。方法：检测高血压病患者血压控制前后的血浆总胆汁酸水平，给予大鼠小和中等剂量的外源性胆酸，观察动脉血压的变化，以及其心脏超微结构的变化。结果：高血压病患者的血浆总胆汁酸水平升高并随血压的降低而降低；给予大鼠小剂量外源性胆酸血压升高，中等剂量时血压无变化；给予小剂量外源性胆酸大鼠心脏超微结构变化包括肌小节排列紊乱，灶性裂断，线粒体变性及坏死。结论：胆汁酸参与了血压的调节。
分类号 R544.1
, 百拇医药
11β羟化固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11βOHSD)缺陷将导致高血压[1，2]。胆汁酸(bile acid,BA)是11βOHSD的抑制剂[3]。我们曾观察到[4]高血压病患者及自发性高血压大鼠血浆总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平升高，肝胆疾病患者尽管血浆TAB水平很高而血压不高，说明了BA对血压影响的多面性。为此，我们进行了临床观察及动物实验。
1 材料和方法
1.1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA
1.1.1 研究对象 高血压病患者30例，男16例，女14例。平均年龄51±7岁。均符合WHO制订的诊断标准[5]。经询问病史，查体及实验室检查已除外继发性高血压。
, 百拇医药
1.1.2 试验方法 所有研究对象治疗前采静脉血一次。随机分为两组：吲达帕胺组12例(男6例，女6例)，2.5mg/d(香港积华公司)；氨氯地平组18例(男10例，女8例)，5mg/d；28d后再采静脉血一次，检测血浆TBA。
1.2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响
1.2.1 实验分组 雄性Wistar大鼠(第一军医大学动物中心提供)21只，体重250～350g，随机分为三组：对照组7只，小剂量胆酸组7只，中等剂量胆酸组7只，自发性高血压大鼠(中国医学科学院动物中心提供)8只，5周龄，随机分为两组：对照组4只，雄雌各2只；小剂量胆酸组4只，雄雌各2只。
1.2.2 实验方法 实验前观察大鼠日饮水量，配给胆酸(cholic acid,Sigma产品)，依小剂量及中等剂量分别给予80mg/kg*d及400mg/kg*d。每日更换1次，于每周末称重，调整下周给药剂量，共5周。对照组只给饮用水。至第5周末，应用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，暴露腹腔后，腹主动脉插管测压(Slrecust961八道生理记录仪，西门子公司)。
, http://www.100md.com
1.3 小剂量胆酸处理Wistar大鼠心脏的透射电镜观察
将1.2.1实验分组中的Wistar大鼠对照组及小剂量胆酸组于5周末处死后，于左室游离壁取1mm3的组织2块。经2.5%戊二醛浸润固定，超薄切片，JEM1800-EX型透射电镜观察。
1.4 统计处理
采用t检验。
2 结果
2.1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA水平
与治疗前比较吲达帕胺组及氨氯地平组治疗后的血浆TBA水平均降低(P<0.01)(表1)。
表1 高血压病患者血压控制前后的血浆TBA水平 组别
, 百拇医药
例数
时间收缩压(kPa)
舒张压(kPa)
TBA(umol/L)
吲达帕胺组
12
治疗前
24.01±4.05
12.60±2.02
8.05±3.41
治疗后
22.26±4.011)
, 百拇医药
11.01±1.991)
5.35±3.251)
氨氯地平组
18
治疗前
24.05±4.16
13.02±2.13
8.00±3.38
治疗后
21.98±3.992)
11.60±1.982)
, http://www.100md.com
5.24±3.222)
注：1)与吲达帕胺组治疗前比较P<0.01
2)与氨氯地平组治疗前比较P<0.01
2.2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响
与对照组比较，小剂量外源性胆酸使正常血压Wistar大鼠血压升高(P<0.01)及自发性高血压升高更明显(P<0.01)；中等剂量外源性胆酸对血压没有影响(P>0.05)(表2)。表2 不同剂量外源性胆酸对大鼠血压的影响 组 别
只数
收缩压(kPa)
舒张压(kPa)
, 百拇医药 Witar大鼠对照组
7
12.71±1.13
9.62±0.73
Witar大鼠小剂量组
7
15.83±1.371)
13.82±1.441)
Witar大鼠中等剂量组
7
13.10±1.32
, 百拇医药 10.54±0.94
自发性高血压大鼠对照组
4
22.92±2.931)
18.54±1.671)
自发性高血压大鼠对照组
4
24.81±3.011)2)
19.98±2.531)2)
注：1)与Wistar大鼠对照组比较P<0.01
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2)与自发性高血压大鼠对照组比较P<0.01
2.3 小剂量胆酸处理Wistar大鼠心脏的透射电镜观察
与对照组比较，小剂量胆酸处理Wistar大鼠心肌细胞肌束间水肿，肌浆网扩张，肌小节排列紊乱，灶性断裂，线粒体肿胀，形态大小不一，基质变淡，嵴变短变小，甚至消失呈空泡状(图1，图2，图3)。
图1 Wistar大鼠对照组，心肌肌原纤维
排列整齐，明暗带清晰(×20000)
图2 Wistar大鼠小剂量胆酸组，心肌肌束间水肿，灶性断裂，肌浆网扩张(×10000)
, 百拇医药
图3 Wistar大鼠小剂量胆酸组，心肌肌小排列紊乱，线粒体肿胀，形态大小不一，基质变淡，嵴变短变小，空泡状(×20000)
3 讨论
11βOHSD缺陷致使皮质醇转化为皮质素减少，过多的皮质醇取代醛固酮占据盐 皮质激素受体，“假性醛固酮增多”；过多的皮质醇占据糖皮质激素受体，“允许作用”病理性增强；两者都使血压升高[1，2，6，7]。
BA是11βOHSD的抑制剂[3]，我们曾观察到BA通过抑制11βOHSDmRNA的表达导致Wistar在大鼠血压升高，高血压病患者血浆TBA水平轻度升高[1，4]。通过本研究，我们观察到使用吲达帕胺或氨氯地平治疗的高血压病患者在血压下降的同时血浆TBA水平亦下降，小剂量外源性胆酸可以导致或加重高血压而中等剂量外源性胆酸则对血压水平无影响；我们亦曾观察到BA对血压影响的“双相作用”[4]；所以BA对血压的影响是复杂的，许多细节需进一步澄清。
, http://www.100md.com
另外，本研究结果表明小剂量外源性胆酸在引起大鼠血压升高的同时，使其心肌肌束间水肿，肌小节排列紊乱，灶性断裂，线粒体变性、坏死。说明小剂量外源性BA能引起血压升高大鼠的心肌细胞损坏，使之发生了形态学变化。然而，在这一现象的背后，有否BA对心肌的直接毒性作用参与?尚待澄清。
参考文献
1，Pingsheng Wu,Yongsheng Zhang,Yili Liu,et al.Effects of cholic acid on blood pressure and production of vascular aldosterone and corticosterone.Steroids,1999;64:291～295
2，Zhang Yongsheng,Wu Pingshen,Liu YiLi,et al.Changes in plasma total bile acid level of patients with essential hypertension and of spontaneously hypertensive rats and the correlation with systolic and diastolic blood pressure.J Med Coll PLA,1998;13(4):276～379
, 百拇医药
3，Helmut B,Frank HP,Rodolf F,et al.Endogenous inhibitors of 11βOHSD：existence and possible significance.Steroids,1994;59:131～135
4，张永生，吴平生，刘伊丽，等.胆汁酸的致高血压作用及其可能机制.中国现代医学杂志，1999；9(4)：18～20
5，江时森主编.经典心脏病学.南京：南京出版社，1992
6，张永生，吴平生，刘伊丽.11β羟化固醇脱氢酶缺陷与高血压.国外医学心血管疾病分册，1998；25(1)：7～9
7，Pingsheng Wu,Yongsheng Zhang,YiLi Liu,et al.Effects of glycyrihizin on production of vascular aldosterone and cortiosterone.Horm Res,1999;51:189～192, http://www.100md.com