尿囊素合成新法研究
作者：张瑞仁 李婉茹 于德成
单位：张瑞仁(佳木斯大学化学与药学院)；李婉茹(鹤岗市医药公司)；于德成(佳木斯大学化学与药学院)
关键词：三氯乙醛；尿囊素；缩合；环合
黑龙江医药科学000613尿囊素的化学名为N-(2,4-二氧代咪唑烷-5-基)脲，其结构式为：
目前，世界上尿囊素的年生产能力约为5万吨，年需求量约为15～20万吨。我国从八十年代开始尿囊素的研究和开发工作，九十年代形成生产力，但生产规模小，我国年生产量在1000～1500吨左右，而其市场需求在万吨以上。
在医药方面，尿囊素是皮肤创伤的良好愈合剂。作为药物添加剂，可用来制造治疗鳞屑性皮肤病、溃疡病等药。此外还用于糖尿病、肝硬化、癌症及骨髓炎的治疗。尿囊素与水杨酸、抗坏血酸、甲醛、氨基乙酸、果胶脱脂剂等制得的复合物已广泛用于医疗、日用化工等行业。尿囊素与氢氧化铝凝胶混合，用于消化道溃疡及炎症。作为植物生长调节剂，作物均有增产、固果、催熟作用。尿囊素与苯酚反应生成的白色5-(4-羟苯基)海因(P-HPH)是生产羟苯基甘氨酸的中间体，而羟苯基甘氨酸又是合成阿莫西林和头孢菌素的一个重要中间体。由此可见，研究和开发生产尿囊素产品前景十分广阔[1]。
, http://www.100md.com
目前，国内外尿囊素的工业生产方法主要有尿酸高锰酸钾氧化法[2]、乙醛酸钙盐酸溶解法[3]和尿素二氯乙酸加热法等。文献[2]原料尿酸为天然化合物，价格昂贵；文献[3]所用的原料乙醛酸钙成本比较高；采用甲醇钠需无水操作，且乙酸氯化难以控制在二氯化阶段。另外，又有文献将三氯乙醛在该类催化剂存在下水解成乙醛酸再与尿素环合成尿囊素的研究。我们经过查阅有关文献[5]，仔细研究后发现如果将三氯乙醛与氨先进行综合反应形成亚胺，所生成的亚胺很容易发生聚合以六元环状结构状态存在，从而增强了醛基的稳定性，使三氯乙醛可以在碱性溶液中顺利地进行水解反应，而该六元环状结构在酸性条件下可以开环恢复成原来的醛基结构。于是，我们设计了如下尿囊素的合成方法：
该合成路线从表面上看，合成步骤较多，但实际上这些反应步骤可以在一锅内连续完成，操作方便，且所用原料、试剂均为价廉易得。
, 百拇医药
实验部分
在装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和球形冷凝管的四口瓶中加入三氯乙醛29.5g(0.2mol)和水30ml，在室温搅拌下由滴液漏斗滴加浓氨水16.7ml(0.25mol)，继续搅拌30min后，升温至60℃，再滴加30%氢氧化钠溶液80ml，溶液颜色变黄，滴加完毕后升温至85℃，保温反应2h。然后，冷却至室温，用浓HCL调溶液pH到1左右，再加热至80℃反应2h后即得乙醛酸溶液。将此溶液降温到70℃，在1h内将尿素48g(0.8mol)分批加入到乙醛酸溶液中，继续反应6h，溶液冷却到室温即有晶体析出，经抽滤、干燥得白色晶体。将所得白色晶体浸泡在300ml蒸馏水中，搅拌、抽滤，用蒸馏水反复洗涤直至滤液与AgNO3溶液反应无白色絮状沉淀为止。将滤饼在红外灯下干燥，得白色固体10.8g，mp:231℃～233℃(文献[2]:233℃～234℃)，收率34.4%(以三氯乙醛计)。
作者简介:张瑞仁(1964-)男,黑龙江佳木斯人,副教授,从事有机化学的教学和药物合成的研究。
, 百拇医药
参考文献
1，吕志平,李福祥,薛建伟,等.利用二氯乙酸合成5-(4-羟苯基)海因.中国抗生素杂志,1997;22(1):78～79
2，Hartman WW. Organic Syntheses, ed by Blatt AH, 1943. Coll wol 2 p21, John Wiley, New York
3，范富龙,杨士英.易腊庚,等.从乙醛酸钙合成芳基乙内酰脲类化合物.化学世界,1994,35(8):418～422
4，毛祥源.尿囊素合成的另一工艺.中国医药工业杂志,1990;21(6):249～250
5，李述文,范如霖编译.实用有机手册.第1版.上海:上海科学技术出版社,1981,12:311～312
(2000-10-18收稿), 百拇医药
单位：张瑞仁(佳木斯大学化学与药学院)；李婉茹(鹤岗市医药公司)；于德成(佳木斯大学化学与药学院)
关键词：三氯乙醛；尿囊素；缩合；环合
黑龙江医药科学000613尿囊素的化学名为N-(2,4-二氧代咪唑烷-5-基)脲，其结构式为：
目前，世界上尿囊素的年生产能力约为5万吨，年需求量约为15～20万吨。我国从八十年代开始尿囊素的研究和开发工作，九十年代形成生产力，但生产规模小，我国年生产量在1000～1500吨左右，而其市场需求在万吨以上。
在医药方面，尿囊素是皮肤创伤的良好愈合剂。作为药物添加剂，可用来制造治疗鳞屑性皮肤病、溃疡病等药。此外还用于糖尿病、肝硬化、癌症及骨髓炎的治疗。尿囊素与水杨酸、抗坏血酸、甲醛、氨基乙酸、果胶脱脂剂等制得的复合物已广泛用于医疗、日用化工等行业。尿囊素与氢氧化铝凝胶混合，用于消化道溃疡及炎症。作为植物生长调节剂，作物均有增产、固果、催熟作用。尿囊素与苯酚反应生成的白色5-(4-羟苯基)海因(P-HPH)是生产羟苯基甘氨酸的中间体，而羟苯基甘氨酸又是合成阿莫西林和头孢菌素的一个重要中间体。由此可见，研究和开发生产尿囊素产品前景十分广阔[1]。
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目前，国内外尿囊素的工业生产方法主要有尿酸高锰酸钾氧化法[2]、乙醛酸钙盐酸溶解法[3]和尿素二氯乙酸加热法等。文献[2]原料尿酸为天然化合物，价格昂贵；文献[3]所用的原料乙醛酸钙成本比较高；采用甲醇钠需无水操作，且乙酸氯化难以控制在二氯化阶段。另外，又有文献将三氯乙醛在该类催化剂存在下水解成乙醛酸再与尿素环合成尿囊素的研究。我们经过查阅有关文献[5]，仔细研究后发现如果将三氯乙醛与氨先进行综合反应形成亚胺，所生成的亚胺很容易发生聚合以六元环状结构状态存在，从而增强了醛基的稳定性，使三氯乙醛可以在碱性溶液中顺利地进行水解反应，而该六元环状结构在酸性条件下可以开环恢复成原来的醛基结构。于是，我们设计了如下尿囊素的合成方法：
该合成路线从表面上看，合成步骤较多，但实际上这些反应步骤可以在一锅内连续完成，操作方便，且所用原料、试剂均为价廉易得。
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实验部分
在装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和球形冷凝管的四口瓶中加入三氯乙醛29.5g(0.2mol)和水30ml，在室温搅拌下由滴液漏斗滴加浓氨水16.7ml(0.25mol)，继续搅拌30min后，升温至60℃，再滴加30%氢氧化钠溶液80ml，溶液颜色变黄，滴加完毕后升温至85℃，保温反应2h。然后，冷却至室温，用浓HCL调溶液pH到1左右，再加热至80℃反应2h后即得乙醛酸溶液。将此溶液降温到70℃，在1h内将尿素48g(0.8mol)分批加入到乙醛酸溶液中，继续反应6h，溶液冷却到室温即有晶体析出，经抽滤、干燥得白色晶体。将所得白色晶体浸泡在300ml蒸馏水中，搅拌、抽滤，用蒸馏水反复洗涤直至滤液与AgNO3溶液反应无白色絮状沉淀为止。将滤饼在红外灯下干燥，得白色固体10.8g，mp:231℃～233℃(文献[2]:233℃～234℃)，收率34.4%(以三氯乙醛计)。
作者简介:张瑞仁(1964-)男,黑龙江佳木斯人,副教授,从事有机化学的教学和药物合成的研究。
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参考文献
1，吕志平,李福祥,薛建伟,等.利用二氯乙酸合成5-(4-羟苯基)海因.中国抗生素杂志,1997;22(1):78～79
2，Hartman WW. Organic Syntheses, ed by Blatt AH, 1943. Coll wol 2 p21, John Wiley, New York
3，范富龙,杨士英.易腊庚,等.从乙醛酸钙合成芳基乙内酰脲类化合物.化学世界,1994,35(8):418～422
4，毛祥源.尿囊素合成的另一工艺.中国医药工业杂志,1990;21(6):249～250
5，李述文,范如霖编译.实用有机手册.第1版.上海:上海科学技术出版社,1981,12:311～312
(2000-10-18收稿), 百拇医药