头孢哌酮中间体7-TMCA合成工艺的改进

http://www.100md.com 《黑龙江医药科学》 2000年第6期

     作者：黄建军 罗春 黄敏康

    单位：广州白云山化学制药厂 510515

    关键词：7-TMCA；BF³·Et²O；合成

    黑龙江医药科学0006121 简介与概述

    头孢哌酮是疗效确切、副作用小的第三代头孢菌素。它的合成是以7-ACA为原料，3位上的乙酰氧基被MMT(甲巯四氮唑)取代，生成7-TMCA(又名7-ACT)，然后7-TMCA的7位-NH₂与OH-EPCP综合得到头孢哌酮酸，最后转钠成盐，合成路线为：

    7-TMCA的合成是头孢哌酮合成的关键性步骤。文献报道的方法有四种：①氨基(包括NH₃H₂O、TEA)催化法，②强酸催化法，③二氯磷酸催化法，④BF₃Et₂O催化法。BF₃Et₂O法较合理，BF₃非强酸强碱且活性强，可以与体系中的溶剂形成溶剂络合物，作为反应介质，有利于反应的进行和杂质的去除，且收率明显比传统的浓H₂SO₄法高，避免了强碱对7-ACA母核的破坏。7-TMCA作为合成Ⅰ的重要中间体，其质量对Ⅰ的收率和质量起着重要的作用。

    2 实验方法、结果及技术指标数据

    2.1 工艺过程

    将2.72g 7-ACA和1.30gMMT在6ml BF₃^.Et₂O催化下，于30ml乙腈中进行反应，反应温度40℃～50℃，反应时间2～5h，反应结束后，用氨水调pH至等电点，析出7-TMCA结晶，溶剂洗涤，常温真空干燥8h，平均得干品重2.87g，平均收率87.85%，mp208℃～212℃，7-ACA含量≤1.0%，IR符合规定。

    表1 7-TMCA制备

    批号

    投料量(g)

    7-TMCA得重(g)

    收率(%)

    熔点(℃)

    7-ACA含量(%)

    7-ACA

    MMT

    961201

    2.72

    1.30

    2.86

    87.46

    208～210

    0.5

    961202

    2.72

    1.30

    2.90

    88.69

    210～212

    0.5

    961203

    2.72

    1.30

    2.85

    87.16

    208～209

    0.7

    961204

    2.72

    1.30

    2.92

    89.30

    208～210

    0.5

    961205

    2.72

    1.30

    2.87

    89.77

    210～212

    0.7

    961206

    2.72

    1.30

    2.87

    87.77

    208～210

    0.6

    961207

    2.72

    1.30

    2.90

    88.69

    210～212

    0.9

    961208

    2.72

    1.30

    2.85

    87.16

    210～212

    0.7

    961209

    2.72

    1.30

    2.87

    87.46

    210～212

    0.8

    961210

    2.72

    1.30

    2.86

    87.72

    210～212

    0.5

    961211

    2.72

    1.30

    2.85

    87.16

    210～212

    0.6

    平均

    -

    -

    2.87

    88.03

    -

    0.64

    2.2 为了验证用此工艺制备的7-TMCA对合成头孢哌酮质量及收率的影响，我们连续进行了9批用本法合成的7-TMCA合成头孢哌酮酸的试验，所有批号的哌酮酸均符合中国药典九五版规定，平均收率为61.07%，达到文献水平(60%～63%)。实验数据见表2。

    表2 头孢哌酮酸的制备

    批号

    7-TMCA投料量(g)

    头孢哌酮酸得重(g)

    收率(%)

    质量标准中国药典95版

    961213A

    10

    12.1

    61.4

    合格

    961213B

    10

    12.4

    62.9

    合格

    961214A

    10

    11.8

    59.9

    合格

    961214B

    10

    11.9

    60.4

    合格

    961215A

    10

    12.0

    60.9

    合格

    961215B

    10

    12.1

    61.4

    合格

    961216A

    10

    12.2

    61.9

    合格

    961216B

    10

    11.9

    60.4

    合格

    961217A

    10

    11.9

    60.4

    合格

    平均

    -

    12.03

    61.07

    合格

    3 结论

    BF₃^.Et₂O催化法制备7-TMCA，收率高，平均为87.85%。用此工艺制备的7-TMCA顺利地合成符合中国药典1995年版规定的头孢哌酮酸。BF₃^.t₂O催化法制备7-TMCA，收率高于浓硫酸催化法、氨类催化法，但未达到文献报道91.5%水平，熔点208℃～212℃偏低(文献为224℃～226℃)。分析原因为该无水反应未能严格控制，原料配比未能达到最佳，应控制7-ACA、MMT等原料的水分，溶剂乙腈须作无水处理，对因存放时间长而变色的BF₃^.Et₂O重蒸，改变原料配比等，进一步完善本工艺。

    作者简介:黄建军,(1963-)男,广东人,工程师,学士。主要从事头孢类抗菌素药物的合成工艺研究。

    (2000-10-18收稿 2000-11-06修回)

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2000/06/01/34/571.htm