头孢哌酮中间体7-TMCA合成工艺的改进
作者：黄建军 罗春 黄敏康
单位：广州白云山化学制药厂 510515
关键词：7-TMCA；BF3·Et2O；合成
黑龙江医药科学0006121 简介与概述
头孢哌酮是疗效确切、副作用小的第三代头孢菌素。它的合成是以7-ACA为原料，3位上的乙酰氧基被MMT(甲巯四氮唑)取代，生成7-TMCA(又名7-ACT)，然后7-TMCA的7位-NH2与OH-EPCP综合得到头孢哌酮酸，最后转钠成盐，合成路线为：
7-TMCA的合成是头孢哌酮合成的关键性步骤。文献报道的方法有四种：①氨基(包括NH3H2O、TEA)催化法，②强酸催化法，③二氯磷酸催化法，④BF3Et2O催化法。BF3Et2O法较合理，BF3非强酸强碱且活性强，可以与体系中的溶剂形成溶剂络合物，作为反应介质，有利于反应的进行和杂质的去除，且收率明显比传统的浓H2SO4法高，避免了强碱对7-ACA母核的破坏。7-TMCA作为合成Ⅰ的重要中间体，其质量对Ⅰ的收率和质量起着重要的作用。
, 百拇医药
2 实验方法、结果及技术指标数据
2.1 工艺过程
将2.72g 7-ACA和1.30gMMT在6ml BF3.Et2O催化下，于30ml乙腈中进行反应，反应温度40℃～50℃，反应时间2～5h，反应结束后，用氨水调pH至等电点，析出7-TMCA结晶，溶剂洗涤，常温真空干燥8h，平均得干品重2.87g，平均收率87.85%，mp208℃～212℃，7-ACA含量≤1.0%，IR符合规定。
表1 7-TMCA制备
批号
投料量(g)
7-TMCA得重(g)
, 百拇医药
收率(%)
熔点(℃)
7-ACA含量(%)
7-ACA
MMT
961201
2.72
1.30
2.86
87.46
208～210
0.5
961202
, 百拇医药
2.72
1.30
2.90
88.69
210～212
0.5
961203
2.72
1.30
2.85
87.16
208～209
0.7
, 百拇医药
961204
2.72
1.30
2.92
89.30
208～210
0.5
961205
2.72
1.30
2.87
89.77
210～212
, 百拇医药
0.7
961206
2.72
1.30
2.87
87.77
208～210
0.6
961207
2.72
1.30
2.90
88.69
, 百拇医药
210～212
0.9
961208
2.72
1.30
2.85
87.16
210～212
0.7
961209
2.72
1.30
2.87
, 百拇医药
87.46
210～212
0.8
961210
2.72
1.30
2.86
87.72
210～212
0.5
961211
2.72
1.30
, http://www.100md.com
2.85
87.16
210～212
0.6
平均
-
-
2.87
88.03
-
0.64
2.2 为了验证用此工艺制备的7-TMCA对合成头孢哌酮质量及收率的影响，我们连续进行了9批用本法合成的7-TMCA合成头孢哌酮酸的试验，所有批号的哌酮酸均符合中国药典九五版规定，平均收率为61.07%，达到文献水平(60%～63%)。实验数据见表2。
, 百拇医药
表2 头孢哌酮酸的制备
批号
7-TMCA投料量(g)
头孢哌酮酸得重(g)
收率(%)
质量标准中国药典95版
961213A
10
12.1
61.4
合格
961213B
, http://www.100md.com
10
12.4
62.9
合格
961214A
10
11.8
59.9
合格
961214B
10
11.9
60.4
, 百拇医药
合格
961215A
10
12.0
60.9
合格
961215B
10
12.1
61.4
合格
961216A
10
, http://www.100md.com
12.2
61.9
合格
961216B
10
11.9
60.4
合格
961217A
10
11.9
60.4
合格
, 百拇医药
平均
-
12.03
61.07
合格
3 结论
BF3.Et2O催化法制备7-TMCA，收率高，平均为87.85%。用此工艺制备的7-TMCA顺利地合成符合中国药典1995年版规定的头孢哌酮酸。BF3.t2O催化法制备7-TMCA，收率高于浓硫酸催化法、氨类催化法，但未达到文献报道91.5%水平，熔点208℃～212℃偏低(文献为224℃～226℃)。分析原因为该无水反应未能严格控制，原料配比未能达到最佳，应控制7-ACA、MMT等原料的水分，溶剂乙腈须作无水处理，对因存放时间长而变色的BF3.Et2O重蒸，改变原料配比等，进一步完善本工艺。
作者简介:黄建军,(1963-)男,广东人,工程师,学士。主要从事头孢类抗菌素药物的合成工艺研究。
(2000-10-18收稿 2000-11-06修回), 百拇医药
单位：广州白云山化学制药厂 510515
关键词：7-TMCA；BF3·Et2O；合成
黑龙江医药科学0006121 简介与概述
头孢哌酮是疗效确切、副作用小的第三代头孢菌素。它的合成是以7-ACA为原料，3位上的乙酰氧基被MMT(甲巯四氮唑)取代，生成7-TMCA(又名7-ACT)，然后7-TMCA的7位-NH2与OH-EPCP综合得到头孢哌酮酸，最后转钠成盐，合成路线为：
7-TMCA的合成是头孢哌酮合成的关键性步骤。文献报道的方法有四种：①氨基(包括NH3H2O、TEA)催化法，②强酸催化法，③二氯磷酸催化法，④BF3Et2O催化法。BF3Et2O法较合理，BF3非强酸强碱且活性强，可以与体系中的溶剂形成溶剂络合物，作为反应介质，有利于反应的进行和杂质的去除，且收率明显比传统的浓H2SO4法高，避免了强碱对7-ACA母核的破坏。7-TMCA作为合成Ⅰ的重要中间体，其质量对Ⅰ的收率和质量起着重要的作用。
, 百拇医药
2 实验方法、结果及技术指标数据
2.1 工艺过程
将2.72g 7-ACA和1.30gMMT在6ml BF3.Et2O催化下，于30ml乙腈中进行反应，反应温度40℃～50℃，反应时间2～5h，反应结束后，用氨水调pH至等电点，析出7-TMCA结晶，溶剂洗涤，常温真空干燥8h，平均得干品重2.87g，平均收率87.85%，mp208℃～212℃，7-ACA含量≤1.0%，IR符合规定。
表1 7-TMCA制备
批号
投料量(g)
7-TMCA得重(g)
, 百拇医药
收率(%)
熔点(℃)
7-ACA含量(%)
7-ACA
MMT
961201
2.72
1.30
2.86
87.46
208～210
0.5
961202
, 百拇医药
2.72
1.30
2.90
88.69
210～212
0.5
961203
2.72
1.30
2.85
87.16
208～209
0.7
, 百拇医药
961204
2.72
1.30
2.92
89.30
208～210
0.5
961205
2.72
1.30
2.87
89.77
210～212
, 百拇医药
0.7
961206
2.72
1.30
2.87
87.77
208～210
0.6
961207
2.72
1.30
2.90
88.69
, 百拇医药
210～212
0.9
961208
2.72
1.30
2.85
87.16
210～212
0.7
961209
2.72
1.30
2.87
, 百拇医药
87.46
210～212
0.8
961210
2.72
1.30
2.86
87.72
210～212
0.5
961211
2.72
1.30
, http://www.100md.com
2.85
87.16
210～212
0.6
平均
-
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2.87
88.03
-
0.64
2.2 为了验证用此工艺制备的7-TMCA对合成头孢哌酮质量及收率的影响，我们连续进行了9批用本法合成的7-TMCA合成头孢哌酮酸的试验，所有批号的哌酮酸均符合中国药典九五版规定，平均收率为61.07%，达到文献水平(60%～63%)。实验数据见表2。
, 百拇医药
表2 头孢哌酮酸的制备
批号
7-TMCA投料量(g)
头孢哌酮酸得重(g)
收率(%)
质量标准中国药典95版
961213A
10
12.1
61.4
合格
961213B
, http://www.100md.com
10
12.4
62.9
合格
961214A
10
11.8
59.9
合格
961214B
10
11.9
60.4
, 百拇医药
合格
961215A
10
12.0
60.9
合格
961215B
10
12.1
61.4
合格
961216A
10
, http://www.100md.com
12.2
61.9
合格
961216B
10
11.9
60.4
合格
961217A
10
11.9
60.4
合格
, 百拇医药
平均
-
12.03
61.07
合格
3 结论
BF3.Et2O催化法制备7-TMCA，收率高，平均为87.85%。用此工艺制备的7-TMCA顺利地合成符合中国药典1995年版规定的头孢哌酮酸。BF3.t2O催化法制备7-TMCA，收率高于浓硫酸催化法、氨类催化法，但未达到文献报道91.5%水平，熔点208℃～212℃偏低(文献为224℃～226℃)。分析原因为该无水反应未能严格控制，原料配比未能达到最佳，应控制7-ACA、MMT等原料的水分，溶剂乙腈须作无水处理，对因存放时间长而变色的BF3.Et2O重蒸，改变原料配比等，进一步完善本工艺。
作者简介:黄建军,(1963-)男,广东人,工程师,学士。主要从事头孢类抗菌素药物的合成工艺研究。
(2000-10-18收稿 2000-11-06修回), 百拇医药