血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液治疗大鼠百草枯中毒的效应研究
作者：许鸿举 陈韩秋 陈穗 陈晴晖 郑鸿翱 谢仰民
单位：汕头大学医学院病理生理教研室，广东 汕头 515031
关键词：中毒；百草枯；血液稀释；复方丹参注射液；生脉注射液；中西医结合
血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液 治疗大鼠百草枯中毒的效应研究 摘要：目的：观察血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液对百草枯中毒大鼠的治疗效应。方法：采用20% 百草枯以25 mg/kg使大鼠中毒，中毒后8～9小时分别进行常规激素(C组，n=20)、复方丹参注射液加山莨菪碱(D组，n=20)、血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液(E组，n=20)治疗。结果：与实验中毒(B组，n=20)对比，存活率以E组最高(80%)，肺系数及伊文思蓝含量也以E组显著降低(P<0.05或P<0.01)。病理改变呈显著肺瘀血、肺水肿、肺组织炎症，大部分死亡鼠的肺实质呈肝样变性，而E组病变改善最明显。结论：控制性血液稀释加复方丹参注射液与生脉注射液对百草枯中毒大鼠治疗有显著效果。
, 百拇医药
中图分类号：R285.5;R457 文献标识码：A
文章编号：1008-9691(2000)06-0370-02
Effects of hemodilution combined with Shengmai injection(生脉注射液) and composite salvia miltiorrhiza injection on treatment for paraguat poisoning in rat models
XU Hongju,CHEN Hanqiu,CHEN Sui,et al.
(Medical College of Shantou University,Shantou Guangdong 515031)
Abstract:Objective:To observe the therapeutic effects of hemodilution combined with Shengmai injection(生脉注射液) and composite salvia miltiorrhiza injection on treating paraguat poisoning in rat models.Methods:The rat models of paraguat poisoning were established by 20% paraguat in dosage of 25 mg/kg and divided into several groups to treat with different ways.The therapy was begun 8-9 hours after poisoning.Group C (n=20) was treated with conventional dexamethasone,group D (n=20) with composite salvia miltiorrhiza and anisodamine,and group E(n=20) with hemodilution combined with Shengmai injection and composite salvia miltiorrhiza injection.Results:In comparison with poisoning group (group B,n=20) the surival rate (80%) in group E was the highest meanwhile the pulmonary index and cotent of Evans blue in group E were significantly decreased (P<0.05 or P<0.01).The pathological changes in lungs in group B were obvious congestion,edema,and inflammation and the hepatoshape denaturations of pulmonary parenchyma were developed,however the improvements of pathological changes in group E were most marked.Conclusions:The treatment with controlled hemodilution combined with Shengmai injection and composite salvia miltiorrhiza injection for paraguat poisoning possesses significant effects.
, 百拇医药
Key words:paraguat poisoning;hemodilution;composite salvia miltiorrhiza injection;Shengmai injection;integrated traditional Chinese medicine and western medicine
百草枯(克芜踪，paraguant)中毒患者损害严重，常引起呼吸衰竭，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，病死率极高。我们在血液稀释防治肺瘀血、肺水肿的基础上用活血化瘀药生脉注射液、复方丹参注射液治疗百草枯中毒大鼠，为临床抢救百草枯中毒提供参考。
1 材料与方法
1.1 动物分组：实验采用150～280 g Wastar大鼠，雌雄不拘，由中山医科大学动物中心提供，分设空白对照组(A组，n=15)、实验中毒组(B组，n=20)、常规激素治疗组(C组，n=20)、复方丹参加山莨菪碱组(D组，n=20)、血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液组(E组，n=20)。
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1.2 实验方法：除实验中毒组不做任何治疗外，其它治疗组均在中毒后8～9小时进行相应治疗。C组以地塞米松0.5 mg加入1 ml生理盐水，每日腹腔内注射，共7日；D组以复方丹参注射液0.5 ml加山莨菪碱1 ml腹腔内注射，共7日；E组放鼠尾血[放血量(ml)＝体重(kg)×6%×20%，鼠尾血约30滴为1 ml计]，放血后，分别从鼠尾静脉注入约2倍放血量的低分子右旋糖酐、生脉注射液0.4 ml、复方丹参注射液0.3 ml及5%NaHCO3 0.2～0.3 ml(注意注射速度宜慢)，并用微量法测定[1]检测稀释前后血细胞比容(HCT),使稀释度在中度稀释范围(血液稀释前HCT为0.489±0.032,血液稀释后为0.284±0.025)。实验后动物分别放入鼠笼正常饲养,观察10日以上存活率。死亡鼠及处死鼠测肺系数[肺湿重(g)/体重(g)×100%]，各组在第3及第7日各抽出8只大鼠进行肺血管通透性实验(伊文思蓝实验)[2]，伊文思蓝含量以μg/g肺重表示，并做病理形态学检查。
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1.3 统计学方法：计量资料以均数±标准差(
±s)表示，采用配对t检验。
2 结 果
动物中毒后6小时开始呼吸急促，先后出现松毛，倦缩，食少，稀便，活动能力降低，抓捕时动物的攻击性降低，个别鼠步态不稳，实验后3日内死亡动物占动物总数的80%。除E组2只死亡动物仅见部分肺瘀血、肺水肿外，多数动物出现肺体积增大，普遍性肺瘀血、肺水肿，甚至肺实质肝样变性；肺呈暗红色，质地中等偏硬，部分可见胸腔渗出液。镜下肺组织可见肺泡壁毛细血管扩张、充血、水肿，肺泡腔内大量红细胞渗出，并可见浆细胞渗出；普遍性中性粒细胞和巨噬细胞浸润，中毒后期动物肺泡壁部分纤维素增生和上皮细胞增生。C组动物病理变化类似B组，病变改善不明显，而D组病理变化略有改善，程度减轻。最明显改善是E组，肺呈近正常的粉红色，柔软，肺瘀血、肺水肿明显减轻，仅个别大鼠存留约占肺15%面积的小灶性病变，炎症细胞渗出量少。见表1。
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表1 百草枯中毒大鼠实验结果(x±s)
组别
动物数(只)
肺系数
肺伊文思蓝含量(μg/g)
存活数[例(%)]
A组
15
0.73±0.08
4.62±1.96
15(100)
B组
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20
1.59±0.44*
22.34±6.83**
8( 40)
C组
20
1.48±0.56*
18.56±4.24**
11( 55)
D组
20
, 百拇医药
1.50±0.43*
16.20±4.97*
12( 60)
E组
20
0.75±0.15△
5.80±2.30△△
16( 80)
注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.01；与B、C、D组比较：
△ P<0.05，△△P<0.01
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3 讨 论
百草枯半致死量(LD50)50 mg/kg,主要以肺为靶器官。因肺含氧丰富，百草枯可由肺泡Ⅰ、Ⅱ型细胞主动摄取并与肺线粒体黄素蛋白作用，底物NADH作为电子供体，经还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C还原酶的催化，被还原的百草枯在含氧丰富的肺组织中再氧化，产生大量氧自由基。而且由于阻碍并趋化游走聚集于肺泡毛细血管壁的中性粒细胞被激活也产生大量氧自由基，氧自由基导致脂质过氧化损伤，产生肺泡毛细血管膜损伤并导致严重肺瘀血、肺水肿、肺组织感染，肺内弥散性血管内凝血 (DIC)和透明膜形成等一系列特征性ARDS的改变，严重影响肺的通气和换气功能[3]，使病死率增加。B组存活率仅40%。3日内动物死亡占动物总数的80%，并出现肺体积增大，肺暗红色，质中度偏硬，严重肺瘀血、肺水肿，更甚者肺实质肝样变性。临床治疗多以及时洗胃、常规使用激素加维生素为主要治疗方法，但存活率不高，夏敏[4]报道16例患者仅存活9例，存活率56.3%，与本组存活率55.0%(11/20)相吻合。我们曾成功应用中度血液稀释防治肺瘀血、肺水肿，血液稀释能降低血液粘滞度，减轻血循环阻力，避免无复流现象发生，改善肺部微循环[5]。在此基础上，加用生脉注射液能升高超氧化物歧化酶(SOD)含量，诱导SOD合成，具有抗氧化能力，清除氧自由基损伤，改善血液流变性，提高心输出量，改善心功能的作用，其抗心力衰竭总有效率达92%[6]。实验结果表明，生脉注射液及复方丹参注射液也能减轻氧自由基损伤，提高存活率，降低肺系数及肺血管通透性[7]。肺病理变化的明显改善，说明控制性中度血液稀释加生脉注射液和复方丹参注射液治疗百草枯中毒有一定临床应用价值。但实验过程中有个别动物推注0.4 ml生脉注射液后会立即出现呼吸急促、全身紫绀、四肢抽搐，继而呼吸、心跳相继停止，经抢救无效死亡，这与临床报道1例注射生脉注射液引起过敏性休克[8]相似，故在应用中成药生脉注射液时应严密观察防止过敏反应。
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作者简介：许鸿举(1939-)，男(汉族)，广东省汕头市人，副教授。获省市级科技进步三等奖各1项，省级优秀教学成果二等奖2项。发表论文30余篇。
参考文献：
[1]陈晴晖，林悦理，陈韩秋，等.改良微量血细胞比积测定法.实用医学杂志，1985，1(3)：47.
[2]戴顺玲，薛全福，王树山，等.山莨菪碱及川芎嗪预防大鼠肺水肿的实验研究.中国病理生理杂志，1989，5(6)：354-357.
[3]张富成，马德忠，刘景兰.百草枯中毒1例.中国中西医结合急救杂志，1998，5(5)：214.
[4]夏敏.急性百草枯中毒58例.中华劳动卫生职业病杂志，1997，15(6)：368-369.
, 百拇医药
[5]Chen shaoru,Zheng hongao,Zhang shaomin，et al .Effects of intentional hemadilution on pulmarary stasis and edema in patients and experimental animals.Chinese Medical Joural，1993，106(1):17-21.
[6]田更存，王爱香.生脉散的制剂，药理与临床应用.中成药，2000，22(2)：162-165.
[7]赵汝菊，尹新中，李艳梅，等.生脉和复方丹参注射液对心力衰竭患者心功能影响的临床观察与机理探讨.中国中医急症，1998，7(6)：261-262.
[8]辛复兵.生脉注射液致过敏反应1例.中药新药与临床药理，1999，10(2)：115.
(收稿日期：2000-06-21 修回日期：2000-10-18), 百拇医药
单位：汕头大学医学院病理生理教研室，广东 汕头 515031
关键词：中毒；百草枯；血液稀释；复方丹参注射液；生脉注射液；中西医结合
血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液 治疗大鼠百草枯中毒的效应研究 摘要：目的：观察血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液对百草枯中毒大鼠的治疗效应。方法：采用20% 百草枯以25 mg/kg使大鼠中毒，中毒后8～9小时分别进行常规激素(C组，n=20)、复方丹参注射液加山莨菪碱(D组，n=20)、血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液(E组，n=20)治疗。结果：与实验中毒(B组，n=20)对比，存活率以E组最高(80%)，肺系数及伊文思蓝含量也以E组显著降低(P<0.05或P<0.01)。病理改变呈显著肺瘀血、肺水肿、肺组织炎症，大部分死亡鼠的肺实质呈肝样变性，而E组病变改善最明显。结论：控制性血液稀释加复方丹参注射液与生脉注射液对百草枯中毒大鼠治疗有显著效果。
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中图分类号：R285.5;R457 文献标识码：A
文章编号：1008-9691(2000)06-0370-02
Effects of hemodilution combined with Shengmai injection(生脉注射液) and composite salvia miltiorrhiza injection on treatment for paraguat poisoning in rat models
XU Hongju,CHEN Hanqiu,CHEN Sui,et al.
(Medical College of Shantou University,Shantou Guangdong 515031)
Abstract:Objective:To observe the therapeutic effects of hemodilution combined with Shengmai injection(生脉注射液) and composite salvia miltiorrhiza injection on treating paraguat poisoning in rat models.Methods:The rat models of paraguat poisoning were established by 20% paraguat in dosage of 25 mg/kg and divided into several groups to treat with different ways.The therapy was begun 8-9 hours after poisoning.Group C (n=20) was treated with conventional dexamethasone,group D (n=20) with composite salvia miltiorrhiza and anisodamine,and group E(n=20) with hemodilution combined with Shengmai injection and composite salvia miltiorrhiza injection.Results:In comparison with poisoning group (group B,n=20) the surival rate (80%) in group E was the highest meanwhile the pulmonary index and cotent of Evans blue in group E were significantly decreased (P<0.05 or P<0.01).The pathological changes in lungs in group B were obvious congestion,edema,and inflammation and the hepatoshape denaturations of pulmonary parenchyma were developed,however the improvements of pathological changes in group E were most marked.Conclusions:The treatment with controlled hemodilution combined with Shengmai injection and composite salvia miltiorrhiza injection for paraguat poisoning possesses significant effects.
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Key words:paraguat poisoning;hemodilution;composite salvia miltiorrhiza injection;Shengmai injection;integrated traditional Chinese medicine and western medicine
百草枯(克芜踪，paraguant)中毒患者损害严重，常引起呼吸衰竭，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，病死率极高。我们在血液稀释防治肺瘀血、肺水肿的基础上用活血化瘀药生脉注射液、复方丹参注射液治疗百草枯中毒大鼠，为临床抢救百草枯中毒提供参考。
1 材料与方法
1.1 动物分组：实验采用150～280 g Wastar大鼠，雌雄不拘，由中山医科大学动物中心提供，分设空白对照组(A组，n=15)、实验中毒组(B组，n=20)、常规激素治疗组(C组，n=20)、复方丹参加山莨菪碱组(D组，n=20)、血液稀释加复方丹参注射液和生脉注射液组(E组，n=20)。
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1.2 实验方法：除实验中毒组不做任何治疗外，其它治疗组均在中毒后8～9小时进行相应治疗。C组以地塞米松0.5 mg加入1 ml生理盐水，每日腹腔内注射，共7日；D组以复方丹参注射液0.5 ml加山莨菪碱1 ml腹腔内注射，共7日；E组放鼠尾血[放血量(ml)＝体重(kg)×6%×20%，鼠尾血约30滴为1 ml计]，放血后，分别从鼠尾静脉注入约2倍放血量的低分子右旋糖酐、生脉注射液0.4 ml、复方丹参注射液0.3 ml及5%NaHCO3 0.2～0.3 ml(注意注射速度宜慢)，并用微量法测定[1]检测稀释前后血细胞比容(HCT),使稀释度在中度稀释范围(血液稀释前HCT为0.489±0.032,血液稀释后为0.284±0.025)。实验后动物分别放入鼠笼正常饲养,观察10日以上存活率。死亡鼠及处死鼠测肺系数[肺湿重(g)/体重(g)×100%]，各组在第3及第7日各抽出8只大鼠进行肺血管通透性实验(伊文思蓝实验)[2]，伊文思蓝含量以μg/g肺重表示，并做病理形态学检查。
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1.3 统计学方法：计量资料以均数±标准差(
±s)表示，采用配对t检验。2 结 果
动物中毒后6小时开始呼吸急促，先后出现松毛，倦缩，食少，稀便，活动能力降低，抓捕时动物的攻击性降低，个别鼠步态不稳，实验后3日内死亡动物占动物总数的80%。除E组2只死亡动物仅见部分肺瘀血、肺水肿外，多数动物出现肺体积增大，普遍性肺瘀血、肺水肿，甚至肺实质肝样变性；肺呈暗红色，质地中等偏硬，部分可见胸腔渗出液。镜下肺组织可见肺泡壁毛细血管扩张、充血、水肿，肺泡腔内大量红细胞渗出，并可见浆细胞渗出；普遍性中性粒细胞和巨噬细胞浸润，中毒后期动物肺泡壁部分纤维素增生和上皮细胞增生。C组动物病理变化类似B组，病变改善不明显，而D组病理变化略有改善，程度减轻。最明显改善是E组，肺呈近正常的粉红色，柔软，肺瘀血、肺水肿明显减轻，仅个别大鼠存留约占肺15%面积的小灶性病变，炎症细胞渗出量少。见表1。
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表1 百草枯中毒大鼠实验结果(x±s)
组别
动物数(只)
肺系数
肺伊文思蓝含量(μg/g)
存活数[例(%)]
A组
15
0.73±0.08
4.62±1.96
15(100)
B组
, http://www.100md.com
20
1.59±0.44*
22.34±6.83**
8( 40)
C组
20
1.48±0.56*
18.56±4.24**
11( 55)
D组
20
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1.50±0.43*
16.20±4.97*
12( 60)
E组
20
0.75±0.15△
5.80±2.30△△
16( 80)
注：与A组比较：*P<0.05，**P<0.01；与B、C、D组比较：
△ P<0.05，△△P<0.01
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3 讨 论
百草枯半致死量(LD50)50 mg/kg,主要以肺为靶器官。因肺含氧丰富，百草枯可由肺泡Ⅰ、Ⅱ型细胞主动摄取并与肺线粒体黄素蛋白作用，底物NADH作为电子供体，经还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C还原酶的催化，被还原的百草枯在含氧丰富的肺组织中再氧化，产生大量氧自由基。而且由于阻碍并趋化游走聚集于肺泡毛细血管壁的中性粒细胞被激活也产生大量氧自由基，氧自由基导致脂质过氧化损伤，产生肺泡毛细血管膜损伤并导致严重肺瘀血、肺水肿、肺组织感染，肺内弥散性血管内凝血 (DIC)和透明膜形成等一系列特征性ARDS的改变，严重影响肺的通气和换气功能[3]，使病死率增加。B组存活率仅40%。3日内动物死亡占动物总数的80%，并出现肺体积增大，肺暗红色，质中度偏硬，严重肺瘀血、肺水肿，更甚者肺实质肝样变性。临床治疗多以及时洗胃、常规使用激素加维生素为主要治疗方法，但存活率不高，夏敏[4]报道16例患者仅存活9例，存活率56.3%，与本组存活率55.0%(11/20)相吻合。我们曾成功应用中度血液稀释防治肺瘀血、肺水肿，血液稀释能降低血液粘滞度，减轻血循环阻力，避免无复流现象发生，改善肺部微循环[5]。在此基础上，加用生脉注射液能升高超氧化物歧化酶(SOD)含量，诱导SOD合成，具有抗氧化能力，清除氧自由基损伤，改善血液流变性，提高心输出量，改善心功能的作用，其抗心力衰竭总有效率达92%[6]。实验结果表明，生脉注射液及复方丹参注射液也能减轻氧自由基损伤，提高存活率，降低肺系数及肺血管通透性[7]。肺病理变化的明显改善，说明控制性中度血液稀释加生脉注射液和复方丹参注射液治疗百草枯中毒有一定临床应用价值。但实验过程中有个别动物推注0.4 ml生脉注射液后会立即出现呼吸急促、全身紫绀、四肢抽搐，继而呼吸、心跳相继停止，经抢救无效死亡，这与临床报道1例注射生脉注射液引起过敏性休克[8]相似，故在应用中成药生脉注射液时应严密观察防止过敏反应。
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作者简介：许鸿举(1939-)，男(汉族)，广东省汕头市人，副教授。获省市级科技进步三等奖各1项，省级优秀教学成果二等奖2项。发表论文30余篇。
参考文献：
[1]陈晴晖，林悦理，陈韩秋，等.改良微量血细胞比积测定法.实用医学杂志，1985，1(3)：47.
[2]戴顺玲，薛全福，王树山，等.山莨菪碱及川芎嗪预防大鼠肺水肿的实验研究.中国病理生理杂志，1989，5(6)：354-357.
[3]张富成，马德忠，刘景兰.百草枯中毒1例.中国中西医结合急救杂志，1998，5(5)：214.
[4]夏敏.急性百草枯中毒58例.中华劳动卫生职业病杂志，1997，15(6)：368-369.
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[5]Chen shaoru,Zheng hongao,Zhang shaomin，et al .Effects of intentional hemadilution on pulmarary stasis and edema in patients and experimental animals.Chinese Medical Joural，1993，106(1):17-21.
[6]田更存，王爱香.生脉散的制剂，药理与临床应用.中成药，2000，22(2)：162-165.
[7]赵汝菊，尹新中，李艳梅，等.生脉和复方丹参注射液对心力衰竭患者心功能影响的临床观察与机理探讨.中国中医急症，1998，7(6)：261-262.
[8]辛复兵.生脉注射液致过敏反应1例.中药新药与临床药理，1999，10(2)：115.
(收稿日期：2000-06-21 修回日期：2000-10-18), 百拇医药