对急性脑梗死超时间窗溶栓的研究
作者：徐晓云 赵庆杰 王德生 李国霖
单位：徐晓云(上海市东方医院神经内科，200120)；赵庆杰 王德生 李国霖(哈尔滨医科大学第一临床医学院神经内科)
关键词：脑梗死；溶栓；治疗时间窗
中国急救医学000608 [摘 要] 目的 对超过溶栓治疗时间窗的病人，作静脉溶栓疗效和安全性的初步探讨。方法 将94例急性脑梗死病人随机分为溶栓组和对照组。溶栓用国产尿激酶，联合甘露醇、葡萄糖-胰岛素-钾溶液、尼莫地平作为脑保护剂。溶栓组的病人，根据其能够得到溶栓治疗的时间，再分为时间窗内溶栓组(6小时以内)和超时间窗溶栓组(12～24小时)，对其疗效和安全性作对比观察。结果 超时溶栓组起效时间中位数6小时，低于溶栓组，高于对照组(10天)；显效率和有效率明显高于对照组，低于溶栓组；恶化率与溶栓组相比无显著差异，无严重副作用。治疗后脑CT扫描梗死面积大于溶栓组，明显小于对照组。结论 在联合应用脑保护剂，注意治疗时间窗个体化前提下，适当延长溶栓治疗时间窗的超时溶栓是安全有效的。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 743 [文献标识码] A
[文章编号] 1002-1949(2000)06-0337-03
Thrombolytic therapy with broadened therapeutic window for cerebral infarction
XU Xiao-yun
(Department of Neurology,Shanghai East Hospital,Shanghai 200120,China)
ZHAO Qing-jie,WANG De-sheng
[Abstract] Objective To study the curative effect and safety of thrombolytic therapy with broadened therapeutic window for cerebral infarction.Methods Of 94 acute cerebral infarction cases were divided into thrombolytic group(64 cases) and control group(30 cases) randomly.According to the time that the thrombolytict herapy could be given,the patients in thrombolytic therapy group were divided into therapeutic window group(within 6 hours of onset) and broadened therapeutic window group(12～24 hours after ictus),30 and 34 cases respectively.Both thrombolysis groups were treated with intravenous infusion of urokinase,combining with neuroprotective agents,the controls received common therapy.The results of treatment among the three groups were compared.Results The beneficial effect was observed in the earlist effect time,cure and markedly effect rate and the focus size on CT with thrombolytic therapy in broadened therapeutic window.There were no worsen cranial bleeding cases in both thrombolytic therapy groups.Conclusion Combining therapy trials with both neuroprotective drugs and urokinase,thetrombolytic therapy with 12～24 hours theraputic window is beneficial and safe.
, 百拇医药
[Key words] Cerebral infarction； Thromoblysis Therapeutic window▲
溶栓是对急性脑梗死最有效的治疗方法。溶栓治疗的时间窗在6小时以内，这一观点已形成共识。大量病人由于各种原因不能保证在此时间窗内得到治疗。故适当放宽溶栓治疗的时间窗，将对脑梗死病人的预后产生积极的影响，并对保障足够的病例研究来源，以及推广应用溶栓治疗的研究成果，都具有十分重要的现实意义。我们将溶栓治疗时间窗扩延至12～24小时，用尿激酶溶栓同时，联合应用甘露醇、葡萄糖-胰岛素-钾溶液(GIK溶液极化液)，对超时间窗溶栓(以下简称超时溶栓)的疗效和安全性做初步的观察探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选病例94例，男52例，女42例。年龄42～69岁，平均61.4岁。随机分为对照组、溶栓组、超时溶栓组。病例入选标准：①临床确诊的颈内动脉系统急性脑梗死。②无明显意识障碍(昏睡或昏迷)。③脑CT排除颅内出血，且无与神经系统功能缺损相对应的低密度区。④溶栓在6～24小时内进行，患者或其家属签字同意。病例淘汰标准：①75岁以上高龄者；②血压>26.7 kPa(200 mmHg)或舒张压>120 mmHg者；③有出血性疾病或出血倾向者；④有消化性溃疡、感染性心内膜炎、心房纤颤、严重肝肾功能不全者；⑤治疗前已开始好转者。
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1.2 给药方法 6小时以内溶栓组：前30分钟静脉滴注国产尿激酶50万U，若给药中肌力恢复2级以上，此后酌情追加不超过25万U。给药1小时内无明显恢复，追加25～50万U。溶栓后立即给予20%甘露醇250 ml，此后每日2次，3～7天停用。胞二磷胆碱加丹参注射液每日一次静滴，GIK溶液每日一次静滴，共两周。超时溶栓组(12～24小时)：溶栓同时给予20%甘露醇250 ml，GIK溶液静滴，对轻度意识障碍者减慢尿激酶静滴速度。其余治疗同溶栓组。两组均于溶栓后30分钟给予速避凝0.4 ml腹壁皮下注射。对照组：无溶栓治疗，其余治疗同上。三组均给予尼莫地平和小剂量阿司匹林口服。
2 结果
2.1 治疗两周时疗效比较见表1。
2.2 发病24～48小时脑CT扫描梗死面积比较见表2。 表1 发病24～48小时脑CT扫描梗死面积比较 组 别
, 百拇医药
梗死面积(cm2)
平均值(cm2)
溶栓组
0～8.6
5.1±2
超时溶栓组
0～20.8
10.6±6.2
对照组
19.4～80.1
40±20.4
超时溶栓组与溶栓组相比P<0.05，超时溶栓组与对照组相比P<0.01表2 治疗两周时疗效比较 组 别
, http://www.100md.com
n
治 愈
显 效
好 转
无 效
恶 化
溶栓组
30
7(23.3%)
13(43.3)
6(20%)
4(13.3%)
0
, http://www.100md.com
超时溶栓组
34
3(8.8%)
10(29.4)
16(47%)
5(14.7%)
0
对照组
30
0
4(13.3%)
15(50%)
9(30%)
, http://www.100md.com
2(6.6%)
治愈显效率：溶栓组(66.6%)与超时溶栓组(38.2%)、对照组(13.3%)相比P<0.01，超时溶栓组与对照组相比P<0.01。
2.3 副作用 溶栓组和超时溶栓组各发生上消化道出血1例；溶栓组鼻出血1例，皮下淤斑1例；超时溶栓组皮疹1例，鼻出血、齿龈出血各1例，经对症治疗或观察，很快得到控制。对照组上消化道出血2例，积极治疗后得到控制。
3 讨论
急性脑梗死的治疗目标是可逆性缺血脑组织。实验证实缺血时间超过5小时，缺血脑组织中心区即坏死，其周边处于“饥饿状态-半暗区”。持续缺血6小时以上，脑肿胀明显，半暗带开始消失和显示不清，缺血脑组织成为不可逆，任何治疗不再有效。在溶栓时间问题上，自然是越早越好，国内外均将溶栓时间窗界定为6小时。这种严格的时间窗很大地限制了溶栓治疗的研究和应用。国内已有超过时间窗的超时溶栓的临床尝试[1，2]，但尚未见前瞻性对照研究。我们在临床工作中，发现有些病人虽然在时间窗内，但CT上已出现相应部位的低密度影，溶栓效果不理想。而超过6小时，脑CT扫描无责任病灶者，溶栓治疗却安全有效。提示人类溶栓治疗的时间窗存在个体化现象，与动物模型并不完全一致。鉴于脑CT扫描多在12～24小时后出现病灶，我们将溶栓的时间窗延长至24小时，进行临床对照研究。结果表明，在起效时间上，超时溶栓虽然较溶栓组长，但仍然可有即时效应，并且起效时间较对照组明显快。在神经功能的恢复方面，溶栓组最佳，超时溶栓组次之，仍明显好于对照组。三组治疗的副作用无明显差异，对照组的严重并发症和恶化率高于溶栓和超时溶栓组。可见发病时间6小时以内是最佳治疗时机，但24小时内，脑CT示显示责任病灶的患者接受溶栓治疗，仍有令人鼓舞的良好疗效。强调溶栓治疗时间窗的个体化，有条件的放宽溶栓治疗时间窗，对挽救病人生命，改善神经功能，减少并发症，提高生活质量有积极意义。
, 百拇医药
超时溶栓的临床疗效提示，可逆性缺血变为不可逆在时空上是一个动态过程，而不是固定时间内的全或无现象。梗死体积常在血管闭塞后24小时，甚至更长时间内未达到高峰。坏死过程在时空上不是均匀一致的，某一时刻存活的脑组织多少也不是整齐划一的。由三组病人的脑CT结果可以证实，24小时后检查，溶栓组可见无病灶病例，平均梗死面积最小。超时溶栓组除1例外，均有病灶出现，但平均梗死体积明显小于对照组。对照组全部病例显示大面积脑梗死。可以认定在6小时时间窗外，仍然存在通过治疗干预有可能被挽救的，即潜在可逆的缺血脑组织。
尽管超时溶栓的初步尝试已显示出这一研究的积极意义，超时时间窗的溶栓仍然被认为是溶栓治疗出现副作用的主要危险之一，其主要危险是再灌流损伤。在时间窗内，脑组织缺血使电活动停止，但尚能维持跨膜离子平衡的结构上的完整，这种区域即定义为半暗带。随着缺血时间延长，所引发的一系列级联反应和多重病理机制介导半暗带从可逆向不可逆性损伤的进展。在此过程中，能量代谢逐渐衰竭，导致细胞酸中毒和细胞膜的去极化。钙离子通过电压门控钙通道内流，同时伴有兴奋性递质谷氨酸的释放，进一步促进细胞内钙超载，导致自由基生成和脂质过氧化。经溶栓治疗，缺血区出现再灌流，氧供急骤增多，而细胞生物氧化功能已丧失，致使氧自由基更大量生成，引发“瀑布效应”，加重脑损伤，发生脑水肿，脑出血的并发机率增多。针对以上机理，我们用甘露醇抗氧自由基和防治脑水肿，针对细胞内钙超载，并用钙离子拮抗剂尼莫地平。由于梗死周围存在去极化扩散波，且与最终梗死体积显著相关，阻滞神经元去极化，减少梗死周边去极化波，是产生神经保护效应的重要途径。借鉴极化液应用于心肌梗死的治疗经验，我们做了GIK溶液对大鼠局灶性脑缺血保护作用的实验研究[3]，在大鼠大脑中动脉闭塞24小时后，GIK组死亡率低，神经功能评分较高，梗死体积小，超微结构观察缺血边缘区神经元相对完好，线粒体肿胀轻微，无空泡变，核完整，形态正常，染色质分布均匀。提示GIK溶液对缺血脑组织有保护作用，其保护机制可能涉及多个环节，主要是GIK可借钾的细胞内转移作用，驱动钠泵功能，使脑电活动恢复到相对极化状态。另一方面通过其无氧生能作用，减轻细胞内乳酸酸中毒，避免半暗带脑组织发生不可逆损伤，为超过时间窗的延迟溶栓赢得时间，并防治溶栓后的再灌流损伤。
, http://www.100md.com
由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应，我们在临床研究中，除上述针对脑水肿和再灌流损伤的治疗措施外，用速避凝预防再闭塞，用雷尼替丁保护胃黏膜，预防上消化道出血。根据我们以往的溶栓经验[4]，静脉尿激酶用100万以下的安全剂量，并注意剂量个体化，由小剂量开始，可有效控制出血并发症。
总之，溶栓治疗严把时间窗，仍然是十分必要和必须强调的，但将所有病人的治疗时机限制在6小时以内的狭窄时间窗，将影响溶栓治疗的实用化。鉴于以往进行的缺血性卒中临床试验中，为了强调对某一疗法的评价，多数采用单一治疗[5]。我们尝试在溶栓治疗中，在注重时效性、安全性和个体化的同时，将溶栓药与针对缺血性脑损伤不同病理机制的神经保护药联合应用，溶栓使供血动脉开通，神经保护药得以充分到达治疗区而发挥作用，同时，神经保护药可防止或减轻溶栓后的再灌流损伤，扩大治疗时间窗。由此可见，适当超过时间窗的溶栓，在一定条件下是安全有效的，值得继续深入研究。
, http://www.100md.com [参考文献]
[1]石卫晨，曾朝荣，刘映川，等.小剂量UK治疗脑梗死的随机对照研究[J]，四川医学，1997，18：291-292.
[2]马秋兰，王维治，赵立富.尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死41例临床疗效评价[J].脑与神经疾病，1997，5：31-31.
[3]盛雨辰，徐晓云，赵庆杰，等.葡萄糖-胰岛素-钾溶液对大鼠局灶性脑保护作用的实验研究[J].中风与神经疾病杂志，1998，15：159-161.
[4]赵庆杰，徐晓云，代亚美，等.早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的对照研究[J].中国急救医学，1997，17：18-20.
[5]章军建，黄怀均，张晓琴.脑缺血半暗带的病理损伤机制与干预机制[J].国外医学脑血管疾病分册，1999，7：351-353.
[收稿：1999-08-22，修回：1999-12-15], 百拇医药
单位：徐晓云(上海市东方医院神经内科，200120)；赵庆杰 王德生 李国霖(哈尔滨医科大学第一临床医学院神经内科)
关键词：脑梗死；溶栓；治疗时间窗
中国急救医学000608 [摘 要] 目的 对超过溶栓治疗时间窗的病人，作静脉溶栓疗效和安全性的初步探讨。方法 将94例急性脑梗死病人随机分为溶栓组和对照组。溶栓用国产尿激酶，联合甘露醇、葡萄糖-胰岛素-钾溶液、尼莫地平作为脑保护剂。溶栓组的病人，根据其能够得到溶栓治疗的时间，再分为时间窗内溶栓组(6小时以内)和超时间窗溶栓组(12～24小时)，对其疗效和安全性作对比观察。结果 超时溶栓组起效时间中位数6小时，低于溶栓组，高于对照组(10天)；显效率和有效率明显高于对照组，低于溶栓组；恶化率与溶栓组相比无显著差异，无严重副作用。治疗后脑CT扫描梗死面积大于溶栓组，明显小于对照组。结论 在联合应用脑保护剂，注意治疗时间窗个体化前提下，适当延长溶栓治疗时间窗的超时溶栓是安全有效的。
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[中图分类号] R 743 [文献标识码] A
[文章编号] 1002-1949(2000)06-0337-03
Thrombolytic therapy with broadened therapeutic window for cerebral infarction
XU Xiao-yun
(Department of Neurology,Shanghai East Hospital,Shanghai 200120,China)
ZHAO Qing-jie,WANG De-sheng
[Abstract] Objective To study the curative effect and safety of thrombolytic therapy with broadened therapeutic window for cerebral infarction.Methods Of 94 acute cerebral infarction cases were divided into thrombolytic group(64 cases) and control group(30 cases) randomly.According to the time that the thrombolytict herapy could be given,the patients in thrombolytic therapy group were divided into therapeutic window group(within 6 hours of onset) and broadened therapeutic window group(12～24 hours after ictus),30 and 34 cases respectively.Both thrombolysis groups were treated with intravenous infusion of urokinase,combining with neuroprotective agents,the controls received common therapy.The results of treatment among the three groups were compared.Results The beneficial effect was observed in the earlist effect time,cure and markedly effect rate and the focus size on CT with thrombolytic therapy in broadened therapeutic window.There were no worsen cranial bleeding cases in both thrombolytic therapy groups.Conclusion Combining therapy trials with both neuroprotective drugs and urokinase,thetrombolytic therapy with 12～24 hours theraputic window is beneficial and safe.
, 百拇医药
[Key words] Cerebral infarction； Thromoblysis Therapeutic window▲
溶栓是对急性脑梗死最有效的治疗方法。溶栓治疗的时间窗在6小时以内，这一观点已形成共识。大量病人由于各种原因不能保证在此时间窗内得到治疗。故适当放宽溶栓治疗的时间窗，将对脑梗死病人的预后产生积极的影响，并对保障足够的病例研究来源，以及推广应用溶栓治疗的研究成果，都具有十分重要的现实意义。我们将溶栓治疗时间窗扩延至12～24小时，用尿激酶溶栓同时，联合应用甘露醇、葡萄糖-胰岛素-钾溶液(GIK溶液极化液)，对超时间窗溶栓(以下简称超时溶栓)的疗效和安全性做初步的观察探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选病例94例，男52例，女42例。年龄42～69岁，平均61.4岁。随机分为对照组、溶栓组、超时溶栓组。病例入选标准：①临床确诊的颈内动脉系统急性脑梗死。②无明显意识障碍(昏睡或昏迷)。③脑CT排除颅内出血，且无与神经系统功能缺损相对应的低密度区。④溶栓在6～24小时内进行，患者或其家属签字同意。病例淘汰标准：①75岁以上高龄者；②血压>26.7 kPa(200 mmHg)或舒张压>120 mmHg者；③有出血性疾病或出血倾向者；④有消化性溃疡、感染性心内膜炎、心房纤颤、严重肝肾功能不全者；⑤治疗前已开始好转者。
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1.2 给药方法 6小时以内溶栓组：前30分钟静脉滴注国产尿激酶50万U，若给药中肌力恢复2级以上，此后酌情追加不超过25万U。给药1小时内无明显恢复，追加25～50万U。溶栓后立即给予20%甘露醇250 ml，此后每日2次，3～7天停用。胞二磷胆碱加丹参注射液每日一次静滴，GIK溶液每日一次静滴，共两周。超时溶栓组(12～24小时)：溶栓同时给予20%甘露醇250 ml，GIK溶液静滴，对轻度意识障碍者减慢尿激酶静滴速度。其余治疗同溶栓组。两组均于溶栓后30分钟给予速避凝0.4 ml腹壁皮下注射。对照组：无溶栓治疗，其余治疗同上。三组均给予尼莫地平和小剂量阿司匹林口服。
2 结果
2.1 治疗两周时疗效比较见表1。
2.2 发病24～48小时脑CT扫描梗死面积比较见表2。 表1 发病24～48小时脑CT扫描梗死面积比较 组 别
, 百拇医药
梗死面积(cm2)
平均值(cm2)
溶栓组
0～8.6
5.1±2
超时溶栓组
0～20.8
10.6±6.2
对照组
19.4～80.1
40±20.4
超时溶栓组与溶栓组相比P<0.05，超时溶栓组与对照组相比P<0.01表2 治疗两周时疗效比较 组 别
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n
治 愈
显 效
好 转
无 效
恶 化
溶栓组
30
7(23.3%)
13(43.3)
6(20%)
4(13.3%)
0
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超时溶栓组
34
3(8.8%)
10(29.4)
16(47%)
5(14.7%)
0
对照组
30
0
4(13.3%)
15(50%)
9(30%)
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2(6.6%)
治愈显效率：溶栓组(66.6%)与超时溶栓组(38.2%)、对照组(13.3%)相比P<0.01，超时溶栓组与对照组相比P<0.01。
2.3 副作用 溶栓组和超时溶栓组各发生上消化道出血1例；溶栓组鼻出血1例，皮下淤斑1例；超时溶栓组皮疹1例，鼻出血、齿龈出血各1例，经对症治疗或观察，很快得到控制。对照组上消化道出血2例，积极治疗后得到控制。
3 讨论
急性脑梗死的治疗目标是可逆性缺血脑组织。实验证实缺血时间超过5小时，缺血脑组织中心区即坏死，其周边处于“饥饿状态-半暗区”。持续缺血6小时以上，脑肿胀明显，半暗带开始消失和显示不清，缺血脑组织成为不可逆，任何治疗不再有效。在溶栓时间问题上，自然是越早越好，国内外均将溶栓时间窗界定为6小时。这种严格的时间窗很大地限制了溶栓治疗的研究和应用。国内已有超过时间窗的超时溶栓的临床尝试[1，2]，但尚未见前瞻性对照研究。我们在临床工作中，发现有些病人虽然在时间窗内，但CT上已出现相应部位的低密度影，溶栓效果不理想。而超过6小时，脑CT扫描无责任病灶者，溶栓治疗却安全有效。提示人类溶栓治疗的时间窗存在个体化现象，与动物模型并不完全一致。鉴于脑CT扫描多在12～24小时后出现病灶，我们将溶栓的时间窗延长至24小时，进行临床对照研究。结果表明，在起效时间上，超时溶栓虽然较溶栓组长，但仍然可有即时效应，并且起效时间较对照组明显快。在神经功能的恢复方面，溶栓组最佳，超时溶栓组次之，仍明显好于对照组。三组治疗的副作用无明显差异，对照组的严重并发症和恶化率高于溶栓和超时溶栓组。可见发病时间6小时以内是最佳治疗时机，但24小时内，脑CT示显示责任病灶的患者接受溶栓治疗，仍有令人鼓舞的良好疗效。强调溶栓治疗时间窗的个体化，有条件的放宽溶栓治疗时间窗，对挽救病人生命，改善神经功能，减少并发症，提高生活质量有积极意义。
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超时溶栓的临床疗效提示，可逆性缺血变为不可逆在时空上是一个动态过程，而不是固定时间内的全或无现象。梗死体积常在血管闭塞后24小时，甚至更长时间内未达到高峰。坏死过程在时空上不是均匀一致的，某一时刻存活的脑组织多少也不是整齐划一的。由三组病人的脑CT结果可以证实，24小时后检查，溶栓组可见无病灶病例，平均梗死面积最小。超时溶栓组除1例外，均有病灶出现，但平均梗死体积明显小于对照组。对照组全部病例显示大面积脑梗死。可以认定在6小时时间窗外，仍然存在通过治疗干预有可能被挽救的，即潜在可逆的缺血脑组织。
尽管超时溶栓的初步尝试已显示出这一研究的积极意义，超时时间窗的溶栓仍然被认为是溶栓治疗出现副作用的主要危险之一，其主要危险是再灌流损伤。在时间窗内，脑组织缺血使电活动停止，但尚能维持跨膜离子平衡的结构上的完整，这种区域即定义为半暗带。随着缺血时间延长，所引发的一系列级联反应和多重病理机制介导半暗带从可逆向不可逆性损伤的进展。在此过程中，能量代谢逐渐衰竭，导致细胞酸中毒和细胞膜的去极化。钙离子通过电压门控钙通道内流，同时伴有兴奋性递质谷氨酸的释放，进一步促进细胞内钙超载，导致自由基生成和脂质过氧化。经溶栓治疗，缺血区出现再灌流，氧供急骤增多，而细胞生物氧化功能已丧失，致使氧自由基更大量生成，引发“瀑布效应”，加重脑损伤，发生脑水肿，脑出血的并发机率增多。针对以上机理，我们用甘露醇抗氧自由基和防治脑水肿，针对细胞内钙超载，并用钙离子拮抗剂尼莫地平。由于梗死周围存在去极化扩散波，且与最终梗死体积显著相关，阻滞神经元去极化，减少梗死周边去极化波，是产生神经保护效应的重要途径。借鉴极化液应用于心肌梗死的治疗经验，我们做了GIK溶液对大鼠局灶性脑缺血保护作用的实验研究[3]，在大鼠大脑中动脉闭塞24小时后，GIK组死亡率低，神经功能评分较高，梗死体积小，超微结构观察缺血边缘区神经元相对完好，线粒体肿胀轻微，无空泡变，核完整，形态正常，染色质分布均匀。提示GIK溶液对缺血脑组织有保护作用，其保护机制可能涉及多个环节，主要是GIK可借钾的细胞内转移作用，驱动钠泵功能，使脑电活动恢复到相对极化状态。另一方面通过其无氧生能作用，减轻细胞内乳酸酸中毒，避免半暗带脑组织发生不可逆损伤，为超过时间窗的延迟溶栓赢得时间，并防治溶栓后的再灌流损伤。
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由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应，我们在临床研究中，除上述针对脑水肿和再灌流损伤的治疗措施外，用速避凝预防再闭塞，用雷尼替丁保护胃黏膜，预防上消化道出血。根据我们以往的溶栓经验[4]，静脉尿激酶用100万以下的安全剂量，并注意剂量个体化，由小剂量开始，可有效控制出血并发症。
总之，溶栓治疗严把时间窗，仍然是十分必要和必须强调的，但将所有病人的治疗时机限制在6小时以内的狭窄时间窗，将影响溶栓治疗的实用化。鉴于以往进行的缺血性卒中临床试验中，为了强调对某一疗法的评价，多数采用单一治疗[5]。我们尝试在溶栓治疗中，在注重时效性、安全性和个体化的同时，将溶栓药与针对缺血性脑损伤不同病理机制的神经保护药联合应用，溶栓使供血动脉开通，神经保护药得以充分到达治疗区而发挥作用，同时，神经保护药可防止或减轻溶栓后的再灌流损伤，扩大治疗时间窗。由此可见，适当超过时间窗的溶栓，在一定条件下是安全有效的，值得继续深入研究。
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[1]石卫晨，曾朝荣，刘映川，等.小剂量UK治疗脑梗死的随机对照研究[J]，四川医学，1997，18：291-292.
[2]马秋兰，王维治，赵立富.尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死41例临床疗效评价[J].脑与神经疾病，1997，5：31-31.
[3]盛雨辰，徐晓云，赵庆杰，等.葡萄糖-胰岛素-钾溶液对大鼠局灶性脑保护作用的实验研究[J].中风与神经疾病杂志，1998，15：159-161.
[4]赵庆杰，徐晓云，代亚美，等.早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的对照研究[J].中国急救医学，1997，17：18-20.
[5]章军建，黄怀均，张晓琴.脑缺血半暗带的病理损伤机制与干预机制[J].国外医学脑血管疾病分册，1999，7：351-353.
[收稿：1999-08-22，修回：1999-12-15], 百拇医药