静脉溶栓治疗对血小板和内皮细胞功能的影响
作者：张萍 高秉新 范军▲
单位：北京积水潭医院内科，100035
关键词：
中国急救医学000613 血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)失衡与急性心肌梗死密切相关，国内外已报道甚多。但静脉溶栓后对其影响国内报道罕见，本文探讨18例溶栓治疗与18例保守治疗中上述二项指标的变化。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择发病在24小时以内，符合1979年WHO诊断标准的急性心肌梗死患者36例，分为两组：①溶栓组18例，男16例，女2例，年龄平均为59.57±7.02岁，发病6小时内给予短程注射尿激酶(UK，100～150 U/30～60 min)，入院后给予口服阿斯匹林0.3 qd×3 d；②对照组18例，男14例，女4例，平均年龄为62.75±7.41岁，入院后接受常规治疗，阿斯匹林服用同上。尽量避免用钙拮抗剂和β-受体阻制剂。两组病人年龄、性别及合并症、伴发症及梗死范围相似，具有可比性。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法 分别在患者入院即刻及发病后24小时患者卧位，用一次性注射器一次穿刺成功取血样3 ml，立即沿管壁注入预先浸泡在冰水浴中含肝素—吲哆美辛湿润过的试管内，即刻摇匀离心以分离血浆，然后取1 ml血浆备检。全部样品收集完后用放免法一次测定。
1.3 统计学处理 本文数据用
±s表示，组间及组内均数比较用t检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 溶栓组与未溶栓组入院即刻及发病24小时TXB2，6-Keto-PGFla水平及二者比值的变化：实验显示溶栓后24小时TXB2明显升高，其比值TXB2/6-Keto-PGFla亦升高(P<0.05)，详见表1。
, 百拇医药
表1 两组患者不同时间(A)、(B)及(C)的变化 组别 指标时间
入院即刻(治疗前)
发病后24小时(治疗后)
对照组(A)
309.56±79.79
336.72±71.70
(n=18)(B)
137.77±60.17
133.33±46.55
(C)
2.78±1.32
, 百拇医药
2.70±0.98
溶栓组(A)
308.95±70.08
357.33±90.89*
(n=18)(B)
126.56±49.97
122.33±53.51
(C)
2.70±0.85
3.39±1.30*▲
*组内比较P<0.05 ▲组间比较P<0.05
, 百拇医药
(A)：TXB2 (B)：6-Keto-PGFla (C)：TXB2/6-Keto-PGFla
2.2 溶栓组18例中临床判定10例再通，8例未通。再通组与未通组上述各指标的变化：未通组24小时与入院即刻相比明显升高，再通组24小时6-Keto-PGFla水平较未通组有所下降，如表2示。
表2 再通组与未通组(A)、(B)及(C)的变化
入院即刻(治疗前)
发病后24小时(治疗后)
再通组(A)
339.40±81.93
322.90±72.31
, 百拇医药
(n=10)(B)
123.67±55.11
109.33±27.48
(C)
2.73±0.90
3.12±1.06
未通组(A)
288.38±58.67
400.38±97.00**▲
(n=8)(B)
130.50±50.36
, 百拇医药
138.62±72.70▲
(C)
2.58±0.83
3.72±1.02*
*组内比较P<0.05 **P<0.01 ▲组间比较P<0.05
(A)：TXB2 (B)：6-Keto-PGFla (C)：TXB2/6-Keto-PGFla
3 讨论
急性心肌梗死溶栓治疗可以缩小梗死面积，降低死亡率[3]。然而，令人遗憾的是当今常用的溶栓药物仅能使50%～70%梗死区相关冠脉再通，而且再灌注后尚有约20%的患者还可发生血管再闭塞[4]。因此，学者们不得不再次研究溶栓后纤溶系统、凝血系统及血小板活性状态。本文研究结果显示：急性心肌梗死就诊即刻TXB2水平较正常人就有明显升高，持续到发病后24小时。因患者就诊过程常在发病后数小时，心肌数分钟内变化难以测定。动物实验显示心梗发生30 min内就可以有明显的TXB2水平升高[2]。本文还显示溶栓治疗后TXB2水平并未因溶栓治疗而下降，相反与未溶栓组比较有明显升高，比值也升高。 TXB2为活化血小板的产物，具有明显的收缩血管、促进血小板聚集的作用，故可促进血栓形成而直接影响溶栓效果。血小板在溶栓中活化的证据可能有①纤溶酶有可能使血小板活化[5]；②溶栓中不断生成的凝血酶激活血小板[6]；③溶栓再通后暴露的损伤血管床及损伤内皮合成PGI2能力下降使其对血小板活化的抑制作用减低[7]，这些因素均会加强血小板作用。当然溶栓剂本身及溶栓过程纤维蛋白原的降解产物本身就可以抑制血小板的聚集及生存或使其降解。因此也可以说溶栓的效果在某种程度上取决于上述二种因素对血小板功能的最终影响。鉴于本文血小板活化TXB2升高证据，作者认为溶栓过程中阿斯匹林的用量有可能未达足量；同时，笔者认为溶栓过程中注意开发及加用一些抑制TXB2发挥作用及生成的药物，如TXA2受体拮抗剂，TXA2合成酶抑制剂等，以期抑制血小板功能，减少TXA2生成，此应引起临床重视，使其成为溶栓治疗的新对策，提高溶栓再通率，降低溶栓后再闭塞率。
, 百拇医药
6-Keto-PGFla是PGI2代谢产物，后者由血管内皮细胞合成释放，具有与TXA2相反的作用。实验性心梗及健康者在应激状态下PGI2释放量增加[2，8]。急性心梗患者据其合成PGI2的代偿能力强弱可有升高或降低[9]。本文研究观察对照组与溶栓组中PGI2变化无显著差异，但再通组PGI224小时观察有下降，故认为此乃与缺血再灌注后内皮损伤有关。笔者认为溶栓再通者应给予输注PGI2类似物，以弥补因再通引起的PGI2下降。另有作者报道[3]溶栓再通组TXB2水平明显下降，本文结果再通组治疗前后无明显改变，但未通组TXB2有所升高，从另一侧面证实溶栓未通与血小板激活与TXB2水平升高有密切关系。
[参考文献]
, 百拇医药
[1]沈心一，龚兰生，丁怀翌，等.急性心肌梗死患者循环血栓素B2和6-酮-前列腺素Fla改变.中华内科杂志，1987，26：333.
[2]张萍，汤允昭，郝一彬，等.甲基黄酮醇胺盐对心肌梗死兔血浆TXA2和PGI2水平的影响.中国药理学报，1993，14：266.
[3]ISIS-Ⅱ(Second International Study Group of Infarct Survival) Collaborative Grop.Randomized trial of intravenous streptokinase,oral asperin,both or neither in 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction.cent,1988,2:349.
, http://www.100md.com [4]Lan Gold HK,Leinbach RC,Garabedian HD,et al.Acute coronary reocclusion after thrombolysis with recombinant human tissue-type plasminogen acti vator prevention by a maintenance infusion.Circulation,1986,73:347.
[5]Schafer AL,Meas AK,Ware A,et al.Platelet protein phosphorylation,elevation of cytosolic calcium,and inositol phospholipid breakdown in platelet activation induced by plasmin.J Clin Invest,1986,78:73.
[6]Fitzgerald DJ,Fitagerald GA、Role of thrombin and thomboxane A2 in reocclusion following coronary thrombolysis with tissue-type plasminogen activator.Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:7585.
, http://www.100md.com
[7]Fitzgerald DJ,Wright F,Fitzgerald GA,Increased thromboxane biosynthesis during coronary thrombolysis evidence that TXA2 modulates the response to tissue-type plasminogen activator in vivo.Circ Res,1989,65:83.
[8]Ribeiro LCG,Brandon TA,Hopkins DG,et al.Prostacyclin in experimental myocardial ischemia:Effects on hemodynamics regional myocardial blood flow infarct size and mortality.Am J Cardiol,1981,47:835.
[9]Gerrard JM,Taback S,Singhroy S,et al.In vivo measurement of Thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin Fla in humans in response to a standardized vascular injury and the influence of aspirin.Circulation,1989,79:29.
[收稿：1998-07-05，修回：1999-08-23], 百拇医药
单位：北京积水潭医院内科，100035
关键词：
中国急救医学000613 血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)失衡与急性心肌梗死密切相关，国内外已报道甚多。但静脉溶栓后对其影响国内报道罕见，本文探讨18例溶栓治疗与18例保守治疗中上述二项指标的变化。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择发病在24小时以内，符合1979年WHO诊断标准的急性心肌梗死患者36例，分为两组：①溶栓组18例，男16例，女2例，年龄平均为59.57±7.02岁，发病6小时内给予短程注射尿激酶(UK，100～150 U/30～60 min)，入院后给予口服阿斯匹林0.3 qd×3 d；②对照组18例，男14例，女4例，平均年龄为62.75±7.41岁，入院后接受常规治疗，阿斯匹林服用同上。尽量避免用钙拮抗剂和β-受体阻制剂。两组病人年龄、性别及合并症、伴发症及梗死范围相似，具有可比性。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法 分别在患者入院即刻及发病后24小时患者卧位，用一次性注射器一次穿刺成功取血样3 ml，立即沿管壁注入预先浸泡在冰水浴中含肝素—吲哆美辛湿润过的试管内，即刻摇匀离心以分离血浆，然后取1 ml血浆备检。全部样品收集完后用放免法一次测定。
1.3 统计学处理 本文数据用
±s表示，组间及组内均数比较用t检验，P<0.05为有统计学意义。2 结果
2.1 溶栓组与未溶栓组入院即刻及发病24小时TXB2，6-Keto-PGFla水平及二者比值的变化：实验显示溶栓后24小时TXB2明显升高，其比值TXB2/6-Keto-PGFla亦升高(P<0.05)，详见表1。
, 百拇医药
表1 两组患者不同时间(A)、(B)及(C)的变化 组别 指标时间
入院即刻(治疗前)
发病后24小时(治疗后)
对照组(A)
309.56±79.79
336.72±71.70
(n=18)(B)
137.77±60.17
133.33±46.55
(C)
2.78±1.32
, 百拇医药
2.70±0.98
溶栓组(A)
308.95±70.08
357.33±90.89*
(n=18)(B)
126.56±49.97
122.33±53.51
(C)
2.70±0.85
3.39±1.30*▲
*组内比较P<0.05 ▲组间比较P<0.05
, 百拇医药
(A)：TXB2 (B)：6-Keto-PGFla (C)：TXB2/6-Keto-PGFla
2.2 溶栓组18例中临床判定10例再通，8例未通。再通组与未通组上述各指标的变化：未通组24小时与入院即刻相比明显升高，再通组24小时6-Keto-PGFla水平较未通组有所下降，如表2示。
表2 再通组与未通组(A)、(B)及(C)的变化
入院即刻(治疗前)
发病后24小时(治疗后)
再通组(A)
339.40±81.93
322.90±72.31
, 百拇医药
(n=10)(B)
123.67±55.11
109.33±27.48
(C)
2.73±0.90
3.12±1.06
未通组(A)
288.38±58.67
400.38±97.00**▲
(n=8)(B)
130.50±50.36
, 百拇医药
138.62±72.70▲
(C)
2.58±0.83
3.72±1.02*
*组内比较P<0.05 **P<0.01 ▲组间比较P<0.05
(A)：TXB2 (B)：6-Keto-PGFla (C)：TXB2/6-Keto-PGFla
3 讨论
急性心肌梗死溶栓治疗可以缩小梗死面积，降低死亡率[3]。然而，令人遗憾的是当今常用的溶栓药物仅能使50%～70%梗死区相关冠脉再通，而且再灌注后尚有约20%的患者还可发生血管再闭塞[4]。因此，学者们不得不再次研究溶栓后纤溶系统、凝血系统及血小板活性状态。本文研究结果显示：急性心肌梗死就诊即刻TXB2水平较正常人就有明显升高，持续到发病后24小时。因患者就诊过程常在发病后数小时，心肌数分钟内变化难以测定。动物实验显示心梗发生30 min内就可以有明显的TXB2水平升高[2]。本文还显示溶栓治疗后TXB2水平并未因溶栓治疗而下降，相反与未溶栓组比较有明显升高，比值也升高。 TXB2为活化血小板的产物，具有明显的收缩血管、促进血小板聚集的作用，故可促进血栓形成而直接影响溶栓效果。血小板在溶栓中活化的证据可能有①纤溶酶有可能使血小板活化[5]；②溶栓中不断生成的凝血酶激活血小板[6]；③溶栓再通后暴露的损伤血管床及损伤内皮合成PGI2能力下降使其对血小板活化的抑制作用减低[7]，这些因素均会加强血小板作用。当然溶栓剂本身及溶栓过程纤维蛋白原的降解产物本身就可以抑制血小板的聚集及生存或使其降解。因此也可以说溶栓的效果在某种程度上取决于上述二种因素对血小板功能的最终影响。鉴于本文血小板活化TXB2升高证据，作者认为溶栓过程中阿斯匹林的用量有可能未达足量；同时，笔者认为溶栓过程中注意开发及加用一些抑制TXB2发挥作用及生成的药物，如TXA2受体拮抗剂，TXA2合成酶抑制剂等，以期抑制血小板功能，减少TXA2生成，此应引起临床重视，使其成为溶栓治疗的新对策，提高溶栓再通率，降低溶栓后再闭塞率。
, 百拇医药
6-Keto-PGFla是PGI2代谢产物，后者由血管内皮细胞合成释放，具有与TXA2相反的作用。实验性心梗及健康者在应激状态下PGI2释放量增加[2，8]。急性心梗患者据其合成PGI2的代偿能力强弱可有升高或降低[9]。本文研究观察对照组与溶栓组中PGI2变化无显著差异，但再通组PGI224小时观察有下降，故认为此乃与缺血再灌注后内皮损伤有关。笔者认为溶栓再通者应给予输注PGI2类似物，以弥补因再通引起的PGI2下降。另有作者报道[3]溶栓再通组TXB2水平明显下降，本文结果再通组治疗前后无明显改变，但未通组TXB2有所升高，从另一侧面证实溶栓未通与血小板激活与TXB2水平升高有密切关系。
[参考文献]
, 百拇医药
[1]沈心一，龚兰生，丁怀翌，等.急性心肌梗死患者循环血栓素B2和6-酮-前列腺素Fla改变.中华内科杂志，1987，26：333.
[2]张萍，汤允昭，郝一彬，等.甲基黄酮醇胺盐对心肌梗死兔血浆TXA2和PGI2水平的影响.中国药理学报，1993，14：266.
[3]ISIS-Ⅱ(Second International Study Group of Infarct Survival) Collaborative Grop.Randomized trial of intravenous streptokinase,oral asperin,both or neither in 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction.cent,1988,2:349.
, http://www.100md.com [4]Lan Gold HK,Leinbach RC,Garabedian HD,et al.Acute coronary reocclusion after thrombolysis with recombinant human tissue-type plasminogen acti vator prevention by a maintenance infusion.Circulation,1986,73:347.
[5]Schafer AL,Meas AK,Ware A,et al.Platelet protein phosphorylation,elevation of cytosolic calcium,and inositol phospholipid breakdown in platelet activation induced by plasmin.J Clin Invest,1986,78:73.
[6]Fitzgerald DJ,Fitagerald GA、Role of thrombin and thomboxane A2 in reocclusion following coronary thrombolysis with tissue-type plasminogen activator.Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:7585.
, http://www.100md.com
[7]Fitzgerald DJ,Wright F,Fitzgerald GA,Increased thromboxane biosynthesis during coronary thrombolysis evidence that TXA2 modulates the response to tissue-type plasminogen activator in vivo.Circ Res,1989,65:83.
[8]Ribeiro LCG,Brandon TA,Hopkins DG,et al.Prostacyclin in experimental myocardial ischemia:Effects on hemodynamics regional myocardial blood flow infarct size and mortality.Am J Cardiol,1981,47:835.
[9]Gerrard JM,Taback S,Singhroy S,et al.In vivo measurement of Thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin Fla in humans in response to a standardized vascular injury and the influence of aspirin.Circulation,1989,79:29.
[收稿：1998-07-05，修回：1999-08-23], 百拇医药