血清游离绒毛膜促性腺激素α与妊娠高血压综合征发病及脏器损害的关系
褚红女 陈晓端
摘要 目的：探讨妊娠高血压综合征(妊高征)患者血清游离绒毛膜促性腺激素α亚单位(F α-hCG)水平与妊高征的严重程度及脏器损害的关系。方法：采用单克隆放射免疫法检测66例妊高征患者(妊高征组，其中轻度5例，中度8例，重度53例)；30例同期无妊高征合并症的妊娠妇女(对照组)的血清F α-hCG水平，并行尿蛋白检测。用免疫组化半定量法测定两组孕妇中各13例胎盘组织上F α-hCG的表达。结果：妊高征组F α-hCG均值为(528±421) IU/L；对照组均值为(222±129) IU/L。两组比较，差异有极显著性(P<0.001)。其中，(1) 重度妊高征患者F α-hCG水平均值为(569±455) IU/L，显著高于轻、中度患者的(363±159) IU/L；(2) 尿蛋白≥(+++)患者的血清F α-hCG水平为(598±474) IU/L， 高于尿蛋白<(+++)患者的(425±291) IU/L(P>0.05)。13例妊高征胎盘F α-hCG强阳性表达率(10/13)，显著高于13例正常妊娠妇女胎盘的表达(3/13)，两者比较，差异有显著性(P<0.05)。结论：妊高征患者血清F α-hCG水平显著升高，且随妊高征严重程度及脏器损伤的加重而呈高水平。血清F α-hCG升高有胎盘病理学的基础。
, 百拇医药
关键词：促性腺素类，绒毛膜 妊娠并发症，心血管 高血压
妊娠高血压综合征(妊高征)是产科常见并发症。它的确切发病原因尚不清楚。已有学者提出妊高征是滋养细胞疾病[1]。国内外文献报道，滋养细胞分泌的绒毛膜促性腺激素(hCG)水平在妊高征患者血清中显著升高[2-4]。本研究通过测定妊高征患者血清游离α-hCG(F α-hCG)水平，探讨其与妊高征的病情、脏器损害关系。并观察F α-hCG在胎盘组织上的表达。
材料与方法
一、研究对象
选择1995年6月～1997年8月在本院产科住院分娩的妊高征患者(妊高征组)66例，诊断根据医学院校《妇产科学》教科书(第4版)的定义及分类，其中轻度5例，中度8例，重度53例。孕21～43周，中位孕周37.1周。另选择同期孕周匹配的非妊高征孕妇30例作为对照组，纳入标准为从抽血到分娩期间血压正常，肢体无水肿，尿蛋白检测阴性。
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二、 方法与步骤
输液前抽前臂肘静脉血4ml，取血清置-20℃冻存，采用单克隆放射免疫法测定F α-hCG水平，以胎盘催乳素(hPL)作参照试验。试剂采用美国ICN Biochemicals 单克隆Free α-Subunit hCG RIA kit； hPL采用中国原子能研究院同位素研究所生产的放射免疫试剂盒，严格按说明书操作。胎盘娩出后，取亚中央区中间带1 cm常规石蜡包埋，用免疫组化ABC法检测胎盘组织中的α-hCG表达，免疫组化结果由2人单独阅片2次，取平均值。
三、 统计学方法
各组数据以(x±s)表示，采用t检验，等级资料用校正秩和Hc检验。
结果
一、 两组孕妇血清F α-hCG水平比较及胎盘免疫组化的表达
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妊高征组F α-hCG水平为(528±421)IU/L,显著高于对照组的(222±129) IU/L,两组比较，差异有极显著性(P<0.001)。两组孕妇hPL均值无差异(3.661 mg/L比3.527 mg/L， P>0.05)。妊高征组胎盘α-hCG表达强阳性率(10/13)显著高于对照组(3/13)。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。
二、妊高征患者F α-hCG水平与病情的关系
轻、中度妊高征患者F α-hCG水平为(363±159) IU/L;重度妊高征患者F α-hCG水平为(569±455) IU/L。两组比较，差异有极显著性(P<0.01)。
三、妊高征组患者血清F α-hCG水平与肾脏损害程度的关系
66例妊高征患者中，尿蛋白检测<(+++)者共25例，其血清F α-hCG水平为(425±291) IU/L；尿蛋白检测≥(+++)者共41例,血清F α-hCG水平为(598±474) IU/L。两者比较，差异无显著性(P>0.05)。
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讨论
一、 α-hCG的分子生物学特性
已知α-hCG及β-hCG构成完整的hCG。α-hCG的合成由位于第6号染色体长臂上的基因编码控制[5],通过正在分化的细胞滋养细胞引入合成前期的mRNA，调节合成速率。α-hCG是受体结合链，有生物学活性。β亚单位的合成由位于第16号染色体长臂上的基因编码控制，β亚单位是限速单位，本身无生物学活性，需与α亚单位结合后发生构形改变，才能发挥完整的hCG生物学效应。正常妊娠血清中检测不到游离的β-hCG[6]。α-hCG和β-hCG的关系密切，却又由不同染色体的不同基因调控着，很容易出现调节失常，合成速率不一致。这种不平衡的合成极可能是基因表达异常所致[7]。
二、F α-hCG与妊高征发病的关系
60多年前起，许多学者发现，妊高征患者血清hCG 的水平显著高于正常妊娠妇女。以往曾对这种现象解释为胎盘滋养细胞对妊高征缺氧的反应性增生所致。 Said等[8]前瞻性测定孕妇的hCG水平，发现高hCG水平者以后往往发展为妊高征患者，而hCG水平正常者，却不发生妊高征。因此，提出高hCG水平并非是对妊高征缺氧的反应性分泌。 Huangs等[2]测定小样本妊高征患者血清F α-hCG水平，发现重度妊高征患者中，F α-hCG水平显著增高，但当时F α-hCG与hCG及FSH等交叉率高达5%～10%，结论的可靠性差。本研究采用先进的单克隆抗体试剂，F α-hCG与hCG及垂体糖蛋白之间的交叉率<0.2%，几乎可以忽略，因此有较高的可靠性。本研究表明，妊高征组血清F α-hCG水平显著高于对照组，且用hPL作为对照试验排除了由于血液浓缩所致的误差。并与胎盘的免疫组化表达一致，通过对妊高征严重程度及脏器损害轻重的比较显示，随着病情的加重，血清F α-hCG水平显著增高，结果显示F α-hCG与妊高征的发病及预后存在着某种相应的联系。最近资料研究表明，大剂量的hCG能促使卵巢合成过多的雌激素，前列腺素和血管渗透因子(VPF)，并激活卵巢内的肾素-血管紧张素系统，进而促使血管紧张素释放增多。同时，使卵巢颗粒细胞的血管内皮生长因子(VEGF)合成增多，后者与血管的VEGF受体结合，促进新生血管形成，并增加血管内皮细胞通透性，使组织间液外渗[9]。这在排卵期易引起卵巢过度刺激综合征(OHSS)；在妊娠期，hCG及VEGF均由胎盘的合体细胞合成，适量的hCG及VEGF作用，有利于妊娠期及产褥期体液调节。现有资料表明，妊高征患者的胎盘α-hCG及VEGF呈强阳性表达，血清中的水平显著高于正常妊娠妇女，与病情有关。提示在大量而持续的hCG刺激下，VEGF作用增强，使组织液严重外渗，蛋白丢失，引起血液浓缩，出现水肿，蛋白尿，体内有效血液循环量不足，机体通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统的代偿性调节，如此长期作用，一旦代偿失调，则出现妊高征系列的病理变化。但是否α-hCG超过某一阈值才出现病理改变，还有待进一步研究。
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作者单位：褚红女(310006 杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院产科)
陈晓端(310006 杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院产科)
参考文献
1，Redman CWG. Platelets and the beginning of preeclampsia.Eng J Med, 1990, 323: 474-480.
2，Huangs H, Wang J, Hsieh C, et al. Human chorionic gonadotropin and its Subunits in preeclampsia.J Formosan Med Assoc, 1989, 88:132.
3，王蕴慧, 刘新贡, 丁红, 等. 妊娠中晚期血清绒毛膜促性腺激素升高与妊娠并发征的关系. 中华妇产科杂志， 1998, 33: 104-105.
, 百拇医药
4，Del Valle GO, Wolf GC, Baker CA, et al.Free Alpha-hCG: a potential Marker for severe preeclampsia.J Martern Fetal Invest, 1993, (3): 137-140.
5，Roach DJ, lanclos KD, layman LC, et al. Identification of restriction-fragment length polymorphisms for the human chorionic gonadotropin β/Luteinizing hormone-β gene cluster. Fertil Steril, 1992, 58:914.
6，Granner DK. Pituitary and hypothalamic hormones. In: Marray RK, ed. Harper′s Biochernistry. 22 nd Califonia: Norwald, 1990. 482-526.
, 百拇医药
7，Mark B, Jolantak, Irving B. Imbalaced synthesis of human chorionic gonadotropin α and β subunits reflects steady state levels of corresponding mRNAs.J Biolog Chem, 1993, 92: 50-55.
8，Said ME, Campbell DM. Beta-human chorionic gonadotropin levels before and after the development of preeclampsia. Br J Obstet Gynecol, 1984,91:772-775.
9，程忠平.林其德. 血管内皮生长因子与妊高征发病的关系. 中华妇产科杂志，1999， 34.432., 百拇医药
摘要 目的：探讨妊娠高血压综合征(妊高征)患者血清游离绒毛膜促性腺激素α亚单位(F α-hCG)水平与妊高征的严重程度及脏器损害的关系。方法：采用单克隆放射免疫法检测66例妊高征患者(妊高征组，其中轻度5例，中度8例，重度53例)；30例同期无妊高征合并症的妊娠妇女(对照组)的血清F α-hCG水平，并行尿蛋白检测。用免疫组化半定量法测定两组孕妇中各13例胎盘组织上F α-hCG的表达。结果：妊高征组F α-hCG均值为(528±421) IU/L；对照组均值为(222±129) IU/L。两组比较，差异有极显著性(P<0.001)。其中，(1) 重度妊高征患者F α-hCG水平均值为(569±455) IU/L，显著高于轻、中度患者的(363±159) IU/L；(2) 尿蛋白≥(+++)患者的血清F α-hCG水平为(598±474) IU/L， 高于尿蛋白<(+++)患者的(425±291) IU/L(P>0.05)。13例妊高征胎盘F α-hCG强阳性表达率(10/13)，显著高于13例正常妊娠妇女胎盘的表达(3/13)，两者比较，差异有显著性(P<0.05)。结论：妊高征患者血清F α-hCG水平显著升高，且随妊高征严重程度及脏器损伤的加重而呈高水平。血清F α-hCG升高有胎盘病理学的基础。
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关键词：促性腺素类，绒毛膜 妊娠并发症，心血管 高血压
妊娠高血压综合征(妊高征)是产科常见并发症。它的确切发病原因尚不清楚。已有学者提出妊高征是滋养细胞疾病[1]。国内外文献报道，滋养细胞分泌的绒毛膜促性腺激素(hCG)水平在妊高征患者血清中显著升高[2-4]。本研究通过测定妊高征患者血清游离α-hCG(F α-hCG)水平，探讨其与妊高征的病情、脏器损害关系。并观察F α-hCG在胎盘组织上的表达。
材料与方法
一、研究对象
选择1995年6月～1997年8月在本院产科住院分娩的妊高征患者(妊高征组)66例，诊断根据医学院校《妇产科学》教科书(第4版)的定义及分类，其中轻度5例，中度8例，重度53例。孕21～43周，中位孕周37.1周。另选择同期孕周匹配的非妊高征孕妇30例作为对照组，纳入标准为从抽血到分娩期间血压正常，肢体无水肿，尿蛋白检测阴性。
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二、 方法与步骤
输液前抽前臂肘静脉血4ml，取血清置-20℃冻存，采用单克隆放射免疫法测定F α-hCG水平，以胎盘催乳素(hPL)作参照试验。试剂采用美国ICN Biochemicals 单克隆Free α-Subunit hCG RIA kit； hPL采用中国原子能研究院同位素研究所生产的放射免疫试剂盒，严格按说明书操作。胎盘娩出后，取亚中央区中间带1 cm常规石蜡包埋，用免疫组化ABC法检测胎盘组织中的α-hCG表达，免疫组化结果由2人单独阅片2次，取平均值。
三、 统计学方法
各组数据以(x±s)表示，采用t检验，等级资料用校正秩和Hc检验。
结果
一、 两组孕妇血清F α-hCG水平比较及胎盘免疫组化的表达
, 百拇医药
妊高征组F α-hCG水平为(528±421)IU/L,显著高于对照组的(222±129) IU/L,两组比较，差异有极显著性(P<0.001)。两组孕妇hPL均值无差异(3.661 mg/L比3.527 mg/L， P>0.05)。妊高征组胎盘α-hCG表达强阳性率(10/13)显著高于对照组(3/13)。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。
二、妊高征患者F α-hCG水平与病情的关系
轻、中度妊高征患者F α-hCG水平为(363±159) IU/L;重度妊高征患者F α-hCG水平为(569±455) IU/L。两组比较，差异有极显著性(P<0.01)。
三、妊高征组患者血清F α-hCG水平与肾脏损害程度的关系
66例妊高征患者中，尿蛋白检测<(+++)者共25例，其血清F α-hCG水平为(425±291) IU/L；尿蛋白检测≥(+++)者共41例,血清F α-hCG水平为(598±474) IU/L。两者比较，差异无显著性(P>0.05)。
, http://www.100md.com
讨论
一、 α-hCG的分子生物学特性
已知α-hCG及β-hCG构成完整的hCG。α-hCG的合成由位于第6号染色体长臂上的基因编码控制[5],通过正在分化的细胞滋养细胞引入合成前期的mRNA，调节合成速率。α-hCG是受体结合链，有生物学活性。β亚单位的合成由位于第16号染色体长臂上的基因编码控制，β亚单位是限速单位，本身无生物学活性，需与α亚单位结合后发生构形改变，才能发挥完整的hCG生物学效应。正常妊娠血清中检测不到游离的β-hCG[6]。α-hCG和β-hCG的关系密切，却又由不同染色体的不同基因调控着，很容易出现调节失常，合成速率不一致。这种不平衡的合成极可能是基因表达异常所致[7]。
二、F α-hCG与妊高征发病的关系
60多年前起，许多学者发现，妊高征患者血清hCG 的水平显著高于正常妊娠妇女。以往曾对这种现象解释为胎盘滋养细胞对妊高征缺氧的反应性增生所致。 Said等[8]前瞻性测定孕妇的hCG水平，发现高hCG水平者以后往往发展为妊高征患者，而hCG水平正常者，却不发生妊高征。因此，提出高hCG水平并非是对妊高征缺氧的反应性分泌。 Huangs等[2]测定小样本妊高征患者血清F α-hCG水平，发现重度妊高征患者中，F α-hCG水平显著增高，但当时F α-hCG与hCG及FSH等交叉率高达5%～10%，结论的可靠性差。本研究采用先进的单克隆抗体试剂，F α-hCG与hCG及垂体糖蛋白之间的交叉率<0.2%，几乎可以忽略，因此有较高的可靠性。本研究表明，妊高征组血清F α-hCG水平显著高于对照组，且用hPL作为对照试验排除了由于血液浓缩所致的误差。并与胎盘的免疫组化表达一致，通过对妊高征严重程度及脏器损害轻重的比较显示，随着病情的加重，血清F α-hCG水平显著增高，结果显示F α-hCG与妊高征的发病及预后存在着某种相应的联系。最近资料研究表明，大剂量的hCG能促使卵巢合成过多的雌激素，前列腺素和血管渗透因子(VPF)，并激活卵巢内的肾素-血管紧张素系统，进而促使血管紧张素释放增多。同时，使卵巢颗粒细胞的血管内皮生长因子(VEGF)合成增多，后者与血管的VEGF受体结合，促进新生血管形成，并增加血管内皮细胞通透性，使组织间液外渗[9]。这在排卵期易引起卵巢过度刺激综合征(OHSS)；在妊娠期，hCG及VEGF均由胎盘的合体细胞合成，适量的hCG及VEGF作用，有利于妊娠期及产褥期体液调节。现有资料表明，妊高征患者的胎盘α-hCG及VEGF呈强阳性表达，血清中的水平显著高于正常妊娠妇女，与病情有关。提示在大量而持续的hCG刺激下，VEGF作用增强，使组织液严重外渗，蛋白丢失，引起血液浓缩，出现水肿，蛋白尿，体内有效血液循环量不足，机体通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统的代偿性调节，如此长期作用，一旦代偿失调，则出现妊高征系列的病理变化。但是否α-hCG超过某一阈值才出现病理改变，还有待进一步研究。
, http://www.100md.com
作者单位：褚红女(310006 杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院产科)
陈晓端(310006 杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院产科)
参考文献
1，Redman CWG. Platelets and the beginning of preeclampsia.Eng J Med, 1990, 323: 474-480.
2，Huangs H, Wang J, Hsieh C, et al. Human chorionic gonadotropin and its Subunits in preeclampsia.J Formosan Med Assoc, 1989, 88:132.
3，王蕴慧, 刘新贡, 丁红, 等. 妊娠中晚期血清绒毛膜促性腺激素升高与妊娠并发征的关系. 中华妇产科杂志， 1998, 33: 104-105.
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4，Del Valle GO, Wolf GC, Baker CA, et al.Free Alpha-hCG: a potential Marker for severe preeclampsia.J Martern Fetal Invest, 1993, (3): 137-140.
5，Roach DJ, lanclos KD, layman LC, et al. Identification of restriction-fragment length polymorphisms for the human chorionic gonadotropin β/Luteinizing hormone-β gene cluster. Fertil Steril, 1992, 58:914.
6，Granner DK. Pituitary and hypothalamic hormones. In: Marray RK, ed. Harper′s Biochernistry. 22 nd Califonia: Norwald, 1990. 482-526.
, 百拇医药
7，Mark B, Jolantak, Irving B. Imbalaced synthesis of human chorionic gonadotropin α and β subunits reflects steady state levels of corresponding mRNAs.J Biolog Chem, 1993, 92: 50-55.
8，Said ME, Campbell DM. Beta-human chorionic gonadotropin levels before and after the development of preeclampsia. Br J Obstet Gynecol, 1984,91:772-775.
9，程忠平.林其德. 血管内皮生长因子与妊高征发病的关系. 中华妇产科杂志，1999， 34.432., 百拇医药