脊髓再生研究的进展和前景
作者：陈永福 贾连顺
单位：陈永福(第二军医大学长征医院骨科，上海200003)；贾连顺(第二军医大学长征医院骨科，上海200003)
关键词：脊髓再生；神经营养因子；神经膜细胞；胚胎脊髓组织；嗅神经胶质细胞；电刺激
第二军医大学学报000731 [摘要] 脊髓损伤仍是目前致残率很高的疾病之一，临床少有补救措施。但最近的动物实验研究显示了功能恢复的可能性。本文着重讨论了应用神经营养因子、胚胎脊髓组织移植、神经膜细胞移植、嗅神经胶质细胞移植以及电刺激对脊髓损伤治疗的新进展。
[中图分类号] R 683.205 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)07-0700-03
, 百拇医药
对于脊髓损伤(SCI)，目前尚无有效的临床治疗手段，关键在于成熟脊髓损伤后再生困难。近来的研究表明中枢神经损伤后具有再生的潜力，但由于微环境不适宜，这种再生极其有限。限制轴突再生能力的因素包括缺乏促进生长的神经营养因子；中枢神经系统(CNS)中胶质细胞不象周围神经系统(PN)中的神经膜细胞(SCs)那样支持轴突再生，而是缺乏合适的通路和化学因子以引导轴突的生长，且CNS中存在着与少突胶质细胞和髓鞘相关的生长抑制因子。损伤处致密的胶质瘢痕也构成了轴突再生的物理障碍。近来对脊髓再生的一系列动物实验研究取得了令人鼓舞的结果，本文就此作一综述。
1 神经营养因子及其他因子与脊髓再生
神经营养因子(NTFs)是神经元在胚胎期及发育期成活和发育所必需的一些蛋白质，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素3(NT-3)、神经营养素4/5(NT-4/5)、睫状神经营养因子(CNTF)等。这些因子不仅对中枢神经系统有营养作用，而且还参与中枢神经系统损伤后的修复。NTFs发挥其生物效应主要依赖与其受体(NGFR)的特异性结合。实验证实，脊髓损伤后NGFR表达增多。将外源性的NGF和CNTF向损伤脊髓局部灌注后表现出明显的促轴突再生作用[1，2]。Bregman等[3]在成熟的脊髓半横切或全横切损伤模型中使用营养因子显示其具有显著的预防成熟CNS神经元萎缩的作用。由于不同家族营养因子其受体分布和信号传导通路不同，不同的神经系统神经元轴突再生依赖特殊的因子。NTFs不能通过血脑屏障，利用经基因修饰的细胞如成纤维细胞、神经膜细胞等移植，可在宿主CNS内分泌高水平的NTFs。在鼠动物实验中，用此技术增加NTFs水平后，感觉神经、去甲肾上腺素能神经和运动神经的轴突生长活跃。最近实验显示鼠脊髓背索损伤后用分泌NT-3的移植细胞治疗，功能有部分恢复[4]。SCI后残存轴突脱髓鞘作用是神经功能丧失的原因之一。McTigue等[5]分别将分泌NT-3， BDNF， CNTF， NGF和碱性成纤维细胞生长因子的经基因修饰的成纤维细胞移植到挫伤的成年鼠脊髓中，结果显示含NT-3和BDNF的移植物中生长有更多的轴突，更重要的是这两个因子有显著的诱导少突胶质细胞增生并促进再生轴突的髓鞘形成作用。
, 百拇医药
生长抑制因子是与少突胶质细胞和中枢髓鞘相关的因子，具有抑制脊髓再生的作用，其中和抗体IN-1可有效地中和其抑制特性，在成年鼠脊髓损伤中促进轴突的再生。而联合应用IN-1和NT-3可显著增加皮质脊髓束的再生。糖皮质激素、白细胞介素1，4，6等细胞因子、白血病抑制因子(LIF)具有神经保护及增强NTFs的作用。Blesch等[6]将经基因修饰的能分泌高水平LIF的成纤维细胞移植治疗成年鼠脊髓损伤，发现宿主组织中NT-3表达明显增强。并认为，LIF直接或间接的在分子和细胞水平调节CNS对损伤的反应。碱性成纤维细胞生长因子是目前研究较多的一类新的神经营养因子(bFGF)。许多实验表明,成纤维细胞生长因子在体内外能促进多种中枢及外周神经元的存活及突起生长，体内也能促进损伤神经元的修复与再生。Lee等[7]的研究表明，bFGF比其他神经营养因子的神经保护作用更大。成年鼠脊髓挫伤后，持续髓内灌注bFGF，脊髓的完全及不完全损伤区明显减少。
2 胚胎脊髓组织移植
, 百拇医药
近年来，胚胎脊髓组织(FSC)脊髓内移植研究硕果纷呈，胚胎鼠脑或脊髓组织移植到新生鼠或成年鼠的损伤脊髓中能够成活和分化，成活率达90%，且与宿主脊髓紧密融合。移植组织在几个方面利于功能恢复：脑干移植物中包含特殊的细胞群，能产生神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素；移植组织提供了能使损伤轴突髓鞘化的胶质细胞，释放神经营养因子阻止去轴突的神经元逆行性细胞死亡；移植物与宿主脊髓对合区，特别是与灰质间的界面无胶质瘢痕形成，可作“桥梁”作用以供再生轴突通过，或起“中转站”作用提供了宿主轴突赖以在其上形成突触的神经元[8]。这样，神经纤维的再生、功能性突触的形成和神经通路的修复促使节段性反射弧重建，从而有相当的功能恢复。目前认为影响功能恢复的一个重要因素是受体组织的年龄。发育中的CNS损伤后有更好的解剖塑型，其轴突穿过移植物的能力也大。新生鼠和成年鼠SCI后，移植FSC都能促进轴突再生、挽救轴突断裂的神经元成活，但在成年鼠，仍不能改变脊髓-移植物界面对再生轴突生长的强大障碍，宿主轴突再生不能穿越移植物，供体的轴突长入受体也不超过几毫米。FCS在成年鼠CNS中只起“中转站”作用而非“桥梁”作用，功能恢复也较小。成熟的损伤神经元可能还需要另外的因子以增强其生长能力[9]。Bregman等[3]发现FSC或NTF都能部分逆转轴突断裂导致的红核脊髓束神经元萎缩，但二者联合应用却能完全逆转这种萎缩。3 神经膜细胞移植
, 百拇医药
作为周围神经胶质细胞的神经膜细胞(SCs)支持周围神经再生已被证明。这些细胞不但为周围神经轴突再生提供机械性管鞘引导，还合成一系列的神经营养因子(如NGF、BDNF、CNTF)、细胞外基质成分、细胞粘附分子、细胞因子和轴突诱导因子；并且对再生轴突有再髓鞘化作用。所以，如把SCs移植入CNS，则可能同样引导并支持中枢神经轴突的生长。把体外培养的SCs注入受损脊髓的实验表明轴突再生能力增强。Martin等[10]研究表明最佳的移植时机是伤后立即移植SCs，移植的SCs存活多，而星形胶质细胞的形成减少。如延迟移植则有大量星形胶质细胞生成，效果差。Xu等[11]将培养的SCs放入具有生物相容性的人工鞘管内一同移植，这种鞘管为轴突再生提供引导并允许轴突和生长因子之间进行物质交换，同时防止瘢痕组织侵入。在中胸段脊髓完全横断后，若同时在人工鞘管内加用BDNF、NT-3或术后用甲基泼尼松龙则有脑干核神经元的下行轴突的再生，同时伴部分功能恢复。然而用一般方法移植SCs存活时间较短，效应有限。Tuszynski等[12]通过基因转导技术，把经基因修饰的成人原始SCs移植到成年鼠损伤的中胸段脊髓中，发现：(1)能分泌高水平的NTFs；(2)存活时间较对照组明显延长；(3)激发活跃的宿主神经轴突生长；(4)使CNS轴突形成髓鞘。
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4 嗅神经胶质细胞移植
嗅粘膜中的神经元是唯一的生后才生长并在成年时继续分化的神经元。其轴突由粘膜长入嗅球是由特殊的胶质细胞--嗅神经成鞘细胞支持的。这些成鞘细胞和SCs有共同的特点，不同的是它们并不局限于周围神经中，而是随嗅神经进入CNS。在培养基中它们有使适当轴突形成髓鞘的能力。1997年，Li等[13]把从成年鼠嗅球中取出并培养的嗅神经成鞘细胞悬浮液注入成年鼠损伤脊髓中，脊髓有不分支的再生性轴突生长，轴突穿过损伤区并长入马尾中，嗅神经成鞘细胞使单个轴突成鞘并缠绕在成群轴突周围形成束，移植的细胞在损伤区形成一连续的桥梁并有部分的功能恢复。在这方面一个特别的研究进展是患者自己的嗅神经胶质细胞可以离体培养从而消除了移植后出现的免疫反应和排斥。
5 电刺激
电场对轴突的生长有刺激作用，轴突朝负极方向增生和快速生长。其可能的机制是与电场对轴突上的受体有直接作用并使神经递质释放增加，另外与轴突生长前端Ca2+内流增加有关。Politis 等[14]在成年鼠脊髓背索切断后把弱电场的负极放在嘴侧，发现轴突的生长增强，即使应用延迟也有效。同样，负极放在尾侧的直流电场促进运动神经元的轴突生长。Wallace等[15]用直流电治疗成年鼠胸腰段脊髓损伤，显示有功能改善。虽然研究表明，电刺激对脊髓损伤治疗效果确实，但目前存在的问题是其应用价值被低估，近年有关的实验研究比较少。
, 百拇医药
6 脊髓再生前景
脊髓部分或全部横断损伤后获得有限功能恢复的动物实验结果使人们看到了临床应用的前景。以后的研究方向将集中于以下几个方面：(1)增加高技术基因工程的应用，以改变CNS的微环境。随着分子生物学技术的进步，我们可以选用最好的细胞、最好的基因及基因技术联合治疗特殊的脊髓损伤，并且使治疗从早期扩展到全过程；(2)脊髓损伤的治疗会着重于联合治疗上。如前所述，FSC和NTFs联合应用比单独应用取得更满意的效果。其他如NTFs和IN-1抗体、FSC和IN-1抗体、或SCs与成纤维细胞生长因子联合移植也获得满意结果；(3)随着我们对调节脊髓正常发育的各种因子理解的不断加深，支持和引导轴突生长的新的因子的揭示，治疗措施会不断得到完善。比如不成熟的CNS比成熟的CNS有较强的生长潜力，损伤后恢复也好。如果通过基因重组或其他技术能重新激活成熟脊髓的生长潜力，则脊髓组织也能象周围神经那样具有生长与愈合能力。
作者简介：陈永福(1966-)，男(汉族)，博士生，主治医师。
, 百拇医药
[参 考 文 献]
[1] Oudega M, Hagg T. Nerve growth factor promotes regeneration of sensory axons into adult rat spinal cord [J]. Exp Neurol,1996,140(2):218-229.
[2] Oyesiku NM, Wigston DJ. Ciliary neurotrophic factor stimulates neurite out growth from spinal cord neurons[J]. J Comp Neurol,1996,364(1):68-77.
[3] Bregman BS, Broude E, McAree M, et al. Transplants neurotrophic factors prevent atrophy of mature CNS neurons after spinal cord injury[J].Exp Neurol， 1998,149(1):13-27.
, 百拇医药
[4] Grill R, Murai K, Blesch A, et al. R cellular delivery of neurotrophin-3 promotes corticospinal axonal growth and partral functional recovery afrer spinal cord injury[J].J Neurosci，1997,17(14):5560-5572.
[5] McTigue DM, Horner PJ, Stokes BT, et al. Neurotrophin-3 and neurotrophic factor induce oligodendrocyte proliferation and myelination of regenerating axons in the contused adult rat spinal cord[J]. J Neurosci,1998,18(14):5354-5365.
, http://www.100md.com
[6] Blesch A, Uy HS, Grill RJ, et al. Leukemia inhibitory factor augments neurotrophin expresstion and corticospinal axon growth after adult CNS injury[J]. J Neurosci,1999,19(9):3556-3566.
[7] Lee TT, Green BA. Neuroprotective effects of basic fibroblast growth factor following spinal cord contusion injury in the rat[J]. J Neurotrauma,1999,16(5):347-356.
[8] Diener PS, Bregman BS. Fetal spinal cord transplants support the development of target reaching and coordinated postural adjustments after neonatal cervical spinal cord injury[J]. J Neurosci,1998,18(2):763-770.
, http://www.100md.com
[9] Bregman BS, Diener PS, McAtee M, et al. Intervention strategies to enhance anatomical plasticity and recovery of function after spinal cord injury[J]. Adv Neurol,1997,72(7):257-275.
[10] Martin D, Robe R, Franzen P, et al. Effects of Schwann cell transplantation in a contusion model of rat spinal cord injury[J]. J Neurosci Res,1996,45(2):588-597.
[11] Xu XM, Chen A, Guenard V, et al. Bridging Schwann cell transplants promote axonal regeneration from both the rostral and caudal stumps of transected adult rat spinal cord[J]. J Neurocytol,1997,26(1):1-16.
, 百拇医药
[12] Tuszynski MH，Weidner N. Graft of genetically modified Schwann cells to the spinal cord :survival,axon growth, and myelination[J]. Cell Transplant,1998,7(2)：187-196.
[13] Li Y, Field PM, Raisman G. Repair of adult rat corticospinal tract by transplants of olfactory ensheathing cells[J]. Science, 1997,277(5334):2000-2002.
[14] Politis MJ, Zanakis MF. The short-term effects of delayed applification of electric fields in the damaged rodent spinal cord[J]. Neurosurgery，1989,25(1):71-75.
[15] Wallace MC, Tactor CH, Piper I. Recovery of spinal cord function induced by direct current stimulati on of the injured rat spinal cord[J]. Neurosurgery，1987,20(6):878-884.
[收稿日期] 2000-02-22
[修回日期] 2000-06-20, 百拇医药
单位：陈永福(第二军医大学长征医院骨科，上海200003)；贾连顺(第二军医大学长征医院骨科，上海200003)
关键词：脊髓再生；神经营养因子；神经膜细胞；胚胎脊髓组织；嗅神经胶质细胞；电刺激
第二军医大学学报000731 [摘要] 脊髓损伤仍是目前致残率很高的疾病之一，临床少有补救措施。但最近的动物实验研究显示了功能恢复的可能性。本文着重讨论了应用神经营养因子、胚胎脊髓组织移植、神经膜细胞移植、嗅神经胶质细胞移植以及电刺激对脊髓损伤治疗的新进展。
[中图分类号] R 683.205 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)07-0700-03
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对于脊髓损伤(SCI)，目前尚无有效的临床治疗手段，关键在于成熟脊髓损伤后再生困难。近来的研究表明中枢神经损伤后具有再生的潜力，但由于微环境不适宜，这种再生极其有限。限制轴突再生能力的因素包括缺乏促进生长的神经营养因子；中枢神经系统(CNS)中胶质细胞不象周围神经系统(PN)中的神经膜细胞(SCs)那样支持轴突再生，而是缺乏合适的通路和化学因子以引导轴突的生长，且CNS中存在着与少突胶质细胞和髓鞘相关的生长抑制因子。损伤处致密的胶质瘢痕也构成了轴突再生的物理障碍。近来对脊髓再生的一系列动物实验研究取得了令人鼓舞的结果，本文就此作一综述。
1 神经营养因子及其他因子与脊髓再生
神经营养因子(NTFs)是神经元在胚胎期及发育期成活和发育所必需的一些蛋白质，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素3(NT-3)、神经营养素4/5(NT-4/5)、睫状神经营养因子(CNTF)等。这些因子不仅对中枢神经系统有营养作用，而且还参与中枢神经系统损伤后的修复。NTFs发挥其生物效应主要依赖与其受体(NGFR)的特异性结合。实验证实，脊髓损伤后NGFR表达增多。将外源性的NGF和CNTF向损伤脊髓局部灌注后表现出明显的促轴突再生作用[1，2]。Bregman等[3]在成熟的脊髓半横切或全横切损伤模型中使用营养因子显示其具有显著的预防成熟CNS神经元萎缩的作用。由于不同家族营养因子其受体分布和信号传导通路不同，不同的神经系统神经元轴突再生依赖特殊的因子。NTFs不能通过血脑屏障，利用经基因修饰的细胞如成纤维细胞、神经膜细胞等移植，可在宿主CNS内分泌高水平的NTFs。在鼠动物实验中，用此技术增加NTFs水平后，感觉神经、去甲肾上腺素能神经和运动神经的轴突生长活跃。最近实验显示鼠脊髓背索损伤后用分泌NT-3的移植细胞治疗，功能有部分恢复[4]。SCI后残存轴突脱髓鞘作用是神经功能丧失的原因之一。McTigue等[5]分别将分泌NT-3， BDNF， CNTF， NGF和碱性成纤维细胞生长因子的经基因修饰的成纤维细胞移植到挫伤的成年鼠脊髓中，结果显示含NT-3和BDNF的移植物中生长有更多的轴突，更重要的是这两个因子有显著的诱导少突胶质细胞增生并促进再生轴突的髓鞘形成作用。
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生长抑制因子是与少突胶质细胞和中枢髓鞘相关的因子，具有抑制脊髓再生的作用，其中和抗体IN-1可有效地中和其抑制特性，在成年鼠脊髓损伤中促进轴突的再生。而联合应用IN-1和NT-3可显著增加皮质脊髓束的再生。糖皮质激素、白细胞介素1，4，6等细胞因子、白血病抑制因子(LIF)具有神经保护及增强NTFs的作用。Blesch等[6]将经基因修饰的能分泌高水平LIF的成纤维细胞移植治疗成年鼠脊髓损伤，发现宿主组织中NT-3表达明显增强。并认为，LIF直接或间接的在分子和细胞水平调节CNS对损伤的反应。碱性成纤维细胞生长因子是目前研究较多的一类新的神经营养因子(bFGF)。许多实验表明,成纤维细胞生长因子在体内外能促进多种中枢及外周神经元的存活及突起生长，体内也能促进损伤神经元的修复与再生。Lee等[7]的研究表明，bFGF比其他神经营养因子的神经保护作用更大。成年鼠脊髓挫伤后，持续髓内灌注bFGF，脊髓的完全及不完全损伤区明显减少。
2 胚胎脊髓组织移植
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近年来，胚胎脊髓组织(FSC)脊髓内移植研究硕果纷呈，胚胎鼠脑或脊髓组织移植到新生鼠或成年鼠的损伤脊髓中能够成活和分化，成活率达90%，且与宿主脊髓紧密融合。移植组织在几个方面利于功能恢复：脑干移植物中包含特殊的细胞群，能产生神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素；移植组织提供了能使损伤轴突髓鞘化的胶质细胞，释放神经营养因子阻止去轴突的神经元逆行性细胞死亡；移植物与宿主脊髓对合区，特别是与灰质间的界面无胶质瘢痕形成，可作“桥梁”作用以供再生轴突通过，或起“中转站”作用提供了宿主轴突赖以在其上形成突触的神经元[8]。这样，神经纤维的再生、功能性突触的形成和神经通路的修复促使节段性反射弧重建，从而有相当的功能恢复。目前认为影响功能恢复的一个重要因素是受体组织的年龄。发育中的CNS损伤后有更好的解剖塑型，其轴突穿过移植物的能力也大。新生鼠和成年鼠SCI后，移植FSC都能促进轴突再生、挽救轴突断裂的神经元成活，但在成年鼠，仍不能改变脊髓-移植物界面对再生轴突生长的强大障碍，宿主轴突再生不能穿越移植物，供体的轴突长入受体也不超过几毫米。FCS在成年鼠CNS中只起“中转站”作用而非“桥梁”作用，功能恢复也较小。成熟的损伤神经元可能还需要另外的因子以增强其生长能力[9]。Bregman等[3]发现FSC或NTF都能部分逆转轴突断裂导致的红核脊髓束神经元萎缩，但二者联合应用却能完全逆转这种萎缩。3 神经膜细胞移植
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作为周围神经胶质细胞的神经膜细胞(SCs)支持周围神经再生已被证明。这些细胞不但为周围神经轴突再生提供机械性管鞘引导，还合成一系列的神经营养因子(如NGF、BDNF、CNTF)、细胞外基质成分、细胞粘附分子、细胞因子和轴突诱导因子；并且对再生轴突有再髓鞘化作用。所以，如把SCs移植入CNS，则可能同样引导并支持中枢神经轴突的生长。把体外培养的SCs注入受损脊髓的实验表明轴突再生能力增强。Martin等[10]研究表明最佳的移植时机是伤后立即移植SCs，移植的SCs存活多，而星形胶质细胞的形成减少。如延迟移植则有大量星形胶质细胞生成，效果差。Xu等[11]将培养的SCs放入具有生物相容性的人工鞘管内一同移植，这种鞘管为轴突再生提供引导并允许轴突和生长因子之间进行物质交换，同时防止瘢痕组织侵入。在中胸段脊髓完全横断后，若同时在人工鞘管内加用BDNF、NT-3或术后用甲基泼尼松龙则有脑干核神经元的下行轴突的再生，同时伴部分功能恢复。然而用一般方法移植SCs存活时间较短，效应有限。Tuszynski等[12]通过基因转导技术，把经基因修饰的成人原始SCs移植到成年鼠损伤的中胸段脊髓中，发现：(1)能分泌高水平的NTFs；(2)存活时间较对照组明显延长；(3)激发活跃的宿主神经轴突生长；(4)使CNS轴突形成髓鞘。
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4 嗅神经胶质细胞移植
嗅粘膜中的神经元是唯一的生后才生长并在成年时继续分化的神经元。其轴突由粘膜长入嗅球是由特殊的胶质细胞--嗅神经成鞘细胞支持的。这些成鞘细胞和SCs有共同的特点，不同的是它们并不局限于周围神经中，而是随嗅神经进入CNS。在培养基中它们有使适当轴突形成髓鞘的能力。1997年，Li等[13]把从成年鼠嗅球中取出并培养的嗅神经成鞘细胞悬浮液注入成年鼠损伤脊髓中，脊髓有不分支的再生性轴突生长，轴突穿过损伤区并长入马尾中，嗅神经成鞘细胞使单个轴突成鞘并缠绕在成群轴突周围形成束，移植的细胞在损伤区形成一连续的桥梁并有部分的功能恢复。在这方面一个特别的研究进展是患者自己的嗅神经胶质细胞可以离体培养从而消除了移植后出现的免疫反应和排斥。
5 电刺激
电场对轴突的生长有刺激作用，轴突朝负极方向增生和快速生长。其可能的机制是与电场对轴突上的受体有直接作用并使神经递质释放增加，另外与轴突生长前端Ca2+内流增加有关。Politis 等[14]在成年鼠脊髓背索切断后把弱电场的负极放在嘴侧，发现轴突的生长增强，即使应用延迟也有效。同样，负极放在尾侧的直流电场促进运动神经元的轴突生长。Wallace等[15]用直流电治疗成年鼠胸腰段脊髓损伤，显示有功能改善。虽然研究表明，电刺激对脊髓损伤治疗效果确实，但目前存在的问题是其应用价值被低估，近年有关的实验研究比较少。
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6 脊髓再生前景
脊髓部分或全部横断损伤后获得有限功能恢复的动物实验结果使人们看到了临床应用的前景。以后的研究方向将集中于以下几个方面：(1)增加高技术基因工程的应用，以改变CNS的微环境。随着分子生物学技术的进步，我们可以选用最好的细胞、最好的基因及基因技术联合治疗特殊的脊髓损伤，并且使治疗从早期扩展到全过程；(2)脊髓损伤的治疗会着重于联合治疗上。如前所述，FSC和NTFs联合应用比单独应用取得更满意的效果。其他如NTFs和IN-1抗体、FSC和IN-1抗体、或SCs与成纤维细胞生长因子联合移植也获得满意结果；(3)随着我们对调节脊髓正常发育的各种因子理解的不断加深，支持和引导轴突生长的新的因子的揭示，治疗措施会不断得到完善。比如不成熟的CNS比成熟的CNS有较强的生长潜力，损伤后恢复也好。如果通过基因重组或其他技术能重新激活成熟脊髓的生长潜力，则脊髓组织也能象周围神经那样具有生长与愈合能力。
作者简介：陈永福(1966-)，男(汉族)，博士生，主治医师。
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[参 考 文 献]
[1] Oudega M, Hagg T. Nerve growth factor promotes regeneration of sensory axons into adult rat spinal cord [J]. Exp Neurol,1996,140(2):218-229.
[2] Oyesiku NM, Wigston DJ. Ciliary neurotrophic factor stimulates neurite out growth from spinal cord neurons[J]. J Comp Neurol,1996,364(1):68-77.
[3] Bregman BS, Broude E, McAree M, et al. Transplants neurotrophic factors prevent atrophy of mature CNS neurons after spinal cord injury[J].Exp Neurol， 1998,149(1):13-27.
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[4] Grill R, Murai K, Blesch A, et al. R cellular delivery of neurotrophin-3 promotes corticospinal axonal growth and partral functional recovery afrer spinal cord injury[J].J Neurosci，1997,17(14):5560-5572.
[5] McTigue DM, Horner PJ, Stokes BT, et al. Neurotrophin-3 and neurotrophic factor induce oligodendrocyte proliferation and myelination of regenerating axons in the contused adult rat spinal cord[J]. J Neurosci,1998,18(14):5354-5365.
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[6] Blesch A, Uy HS, Grill RJ, et al. Leukemia inhibitory factor augments neurotrophin expresstion and corticospinal axon growth after adult CNS injury[J]. J Neurosci,1999,19(9):3556-3566.
[7] Lee TT, Green BA. Neuroprotective effects of basic fibroblast growth factor following spinal cord contusion injury in the rat[J]. J Neurotrauma,1999,16(5):347-356.
[8] Diener PS, Bregman BS. Fetal spinal cord transplants support the development of target reaching and coordinated postural adjustments after neonatal cervical spinal cord injury[J]. J Neurosci,1998,18(2):763-770.
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[9] Bregman BS, Diener PS, McAtee M, et al. Intervention strategies to enhance anatomical plasticity and recovery of function after spinal cord injury[J]. Adv Neurol,1997,72(7):257-275.
[10] Martin D, Robe R, Franzen P, et al. Effects of Schwann cell transplantation in a contusion model of rat spinal cord injury[J]. J Neurosci Res,1996,45(2):588-597.
[11] Xu XM, Chen A, Guenard V, et al. Bridging Schwann cell transplants promote axonal regeneration from both the rostral and caudal stumps of transected adult rat spinal cord[J]. J Neurocytol,1997,26(1):1-16.
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[12] Tuszynski MH，Weidner N. Graft of genetically modified Schwann cells to the spinal cord :survival,axon growth, and myelination[J]. Cell Transplant,1998,7(2)：187-196.
[13] Li Y, Field PM, Raisman G. Repair of adult rat corticospinal tract by transplants of olfactory ensheathing cells[J]. Science, 1997,277(5334):2000-2002.
[14] Politis MJ, Zanakis MF. The short-term effects of delayed applification of electric fields in the damaged rodent spinal cord[J]. Neurosurgery，1989,25(1):71-75.
[15] Wallace MC, Tactor CH, Piper I. Recovery of spinal cord function induced by direct current stimulati on of the injured rat spinal cord[J]. Neurosurgery，1987,20(6):878-884.
[收稿日期] 2000-02-22
[修回日期] 2000-06-20, 百拇医药