肺炎衣原体与冠心病的关系
作者：李建军 李庚山
单位：湖北医科大学附属第一医院心内科 武汉，430060
关键词：
临床心血管病杂志000726 肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)是呼吸道感染的常见病原体，已为人们所熟知。近年来的临床观察表明，肺炎衣原体感染与冠心病(CHD)的发生有关，且以清除肺炎衣原体治疗作为CHD的2级预防措施，初步观察结果令人鼓舞，遂引起人们的极大兴趣〔1～6〕。
1 肺炎衣原体的生物学特点
肺炎衣原体TWAR株是一种新的衣原体种系，最初从1例呼吸道疾病患者咽拭子标本中分离得到〔7〕，80年代末命名为肺炎衣原体，现已证实为呼吸道感染常见的病原体〔8〕。肺炎衣原体TWAR株为革兰染色阴性〔9〕，其自身不能产生高能磷酸键，主要靠寄生于宿主的肺泡巨噬细胞、单核细胞或血管内皮细胞等细胞内，利用细胞宿主的能量和营养进行繁殖〔10〕。
, 百拇医药
肺炎衣原体的检测方法包括血清免疫球蛋白G(IgG)或A(IgA)效价测定、TWAR脂多糖抗原测定、细胞免疫化学、聚合酶链反应(PCR)肺炎衣原体DNA检测及病变组织病原体鉴定等〔9～11〕。
2 肺炎衣原体感染与CHD的临床
近年来的观察表明，肺炎衣原体感染与CHD的发生有关。1988年Saikku等〔7〕报道急性心肌梗死(AMI)，慢性CHD患者血清TWAR IgG阳性率分别较对照组高51%和33%，提示肺炎衣原体感染不仅与CHD的发生有关，而且与病变严重性亦有一定关系。Grayston等〔8〕观察提示颈动脉粥样硬化(AS)患者TWAR IgG抗体阳性率较对照组明显为高。一组冠状动脉造影研究证实，CHD患者血清TWAR IgG抗体滴度较对照组高2.8倍〔9〕。Dahlen等〔10〕新近探讨结果提示男性CHD患者血清TWAR IgG抗体效价>1∶256的检出数明显高于对照组。Leinonen等〔11〕通过检测肺炎衣原体TWAR脂多糖免疫复合物发现，AMI患者的阳性检出率较对照组高12%(P<0.01 )。诸如结果均提示，肺炎衣原体TWAR株感染与AS及CHD有关，可能是CHD发生与发展的感染性危险因子。Davidson等〔12〕采用血清学PCR及组织化学的方法观察60例CHD患者，随访8.8年, 发现肺炎衣原体多存在于AS的泡沫细胞中，且血清学和组织学证据提示肺炎衣原体感染常发生于AS病变早期
, 百拇医药
和进展期，说明肺炎衣原体感染是AS和CHD发生与发展的病原学基础之一。
3 肺炎衣原体感染与CHD的组织学证据
有人尸检CHD患者的冠状动脉病灶并作病原学研究发现，AS病灶中有TWAR样结构的病原体存在,且经衣原体单克隆抗体作细胞免疫化学鉴定，证实为肺炎衣原体TWAR。Jackson等采用PCR和免疫细胞化学(immuno-cytochemistry，ICC)方法尸检38例的心血管组织、非心血管组织和33例肉芽肿活检标本。前者在冠状动脉中检测到肺炎衣原体13例(34%)，肺中5例(13%)，肝中5例(10%)，脾中2例(5%)，冠状动脉阳性检出率远高于其他任一组织，有显著性差异(P<0.01)，表明在同一患者，心血管组织中肺炎衣原体阳性检出大大高于非心血管组织。33例肉芽肿活检标本仅3例检测阳性。这些结果表明在AS病变组织比其他组织更易检测到肺炎衣原体。 Juvonen等采用免疫组织化学分析来自腹主动脉瘤的标本，分别在12 h和8 h观察到肺炎衣原体脂多糖抗原和肺炎衣原体特异性抗原；经PCR检测，6例动脉瘤中全部检测到肺炎衣原体DNA；采用透射电镜在4例动脉瘤标本中发现肺炎衣原体抗原。而作为对照组的正常人主动脉组织PCR全部阴性，无一例检测到肺炎衣原体抗原。Muhlestein等采用免疫荧光染色方法观察了90例有CHD症状患者的冠状动脉切出标本，并与意外死亡者冠状动脉对照，前者肺炎衣原体明确阳性者66例(73%)，可疑阳性5例(6%)，后者只有1例阳性(P<0.01)。此外，新近观察还发现冠状动脉再狭窄者旋切组织中肺炎衣原体的阳性率明显高于原发粥样斑块病变，提示肺炎衣原体感染可能与冠状动脉再狭窄的发生与发展有关〔13〕。
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4 肺炎衣原体感染导致CHD发生的机制
有关肺炎衣原体TWAR感染导致CHD发生的机制尚不清楚。推测与肺炎衣原体TWAR感染后形成免疫复合物沉积在血管壁，引起血管局部损伤有关〔7～11〕。肺炎衣原体TWAR感染后尚可激发机体细胞因子的产生如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等，加重和触发机体的炎症连锁反应。此外，肺炎衣原体TWAR株的脂多糖可与低密度脂蛋白结合，使之产生抗原性或直接对内皮细胞产生毒性作用〔14〕。亦有人认为血清抗肺炎衣原体TWAR抗体可改变低密度脂蛋白胆固醇之特性，使之易被清道夫通路(scavenger pathway)所摄取，从而加速AS病变的形成〔13〕。
5 肺炎衣原体的抗生素治疗与CHD的预防
清除衣原体治疗可否作为CHD的2级预防，初步观察结果令人鼓舞。Gupat等发现抗肺炎衣原体抗体滴度增高可用来预测心血管疾病的后果(优势比4.2,95%可信区间1.2～15.5,P=0.03)，用阿齐霉素( azithroomycin)后可使抗体滴度减低并减少心血管事件的危险性。到6个月时，阿齐霉素治疗还可以减少单核细胞激活，但对凝血指标无影响。Gurfinkel等对202例不稳定型心绞痛或Q波性心肌梗死(MI)患者作研究。随即分为：①治疗组102例，用罗红霉素(roxithromycin)150 mg每天2次；②安慰剂组100例，治疗30 d。于治疗后31 d，90 d及6个月随访。初步确定临床随访结束终点为：心脏缺血性死亡，MI，严重复发冠状动脉缺血。结果表明，治疗组中严重复发性缺血发生率为1.1%(安慰剂组5.4%)， MI为0%，心脏缺血性死亡为0%(安慰剂组2.2%)，两组在统计学上有明显差异(P<0.032 )。提示抗生素治疗对CHD的2级预防具有一定价值。但是，抗生素治疗对CHD的预防观察有两个基本问题，即观察对象的入选标准与治疗时间，且尚需作大样本的随机、双盲、安慰剂对照研究，以确定抗生素清除疗法的确切价值。
, http://www.100md.com
综上所述，大量研究证实，肺炎衣原体感染与CHD的发生、发展有一定关系，极有可能是AS发生的始动因子。但目前的研究尚是初步的，因为多数研究系小样本，且缺乏严格的对照，其因果关系及详细的发生机制尚需进一步研究探讨。此外，也有一些研究认为肺炎衣原体这一感染因子与CHD的发生、发展并无明显关系。但若能明确感染是AS和CHD发生的始动因子，则当今AS及CHD的防治势必会出现新的契机。
参考文献
1，Wong Y K, Thomas M, Tsang V, et al. The prevalence of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic and nonatherosclerotic blood vessels of patients attending for redo and first time coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol,1999,33:152～156
, 百拇医药
2，Muhlestein J B, Anderson J L, Hammond E H,et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerated the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation,1998,97:633～636
3，ACADEMIC. Azithromycin in coronary artery disease:Elimination of myocardial infection with Chlamydia. Clin Cardiol,1998,21:429～430
4，Grayston J T.Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae for secondary prevention of cardiovascular events. Circulation,1998,97:1669～1670
, 百拇医药
5，Gupta S, Leatham E W, Carrington D, et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivor of myocardial infarction. Circulation,1997,96:404～407
6，Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary snydromes: ROXIS pilot study. Lancet,1997,350:404～407
7，Saikku P, Leinonen M, Mattila K, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia TWAR with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet,1988,330:983～986
, 百拇医药
8，Grayston J T, Kuo C C, Coulson A S,et al. Chlamydia pneumoniae(TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation,1995,92:3397～4000
9，Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease:Is there a link? Lancet,1997,350:430～436
10，Dahlen G H, Boman J, Birgander L S, et al. Lp(a)lipoprotein, IgG, IgA, and IgM antibody to Chlamydia pneumoniae and HLA class II genotype in early coronary artery disease. Atherosclerosis,1995,114:165～174
, 百拇医药
11，Leinonen M, Linnamaki E, Mattila K, et al. Circulating immune complexes containing Chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction. Microb Pathog,1990,9:67～73
12，Davidson M, Kuo C C, Middaugh J P,et al. Confirmed previous infection with Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis. Circulation,1998,98:628～633
13，Muhlestein J B, Hammond E H, Carlquist J F, et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol,1996,27:1555～1561
(收稿 1999-12-02), http://www.100md.com
单位：湖北医科大学附属第一医院心内科 武汉，430060
关键词：
临床心血管病杂志000726 肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)是呼吸道感染的常见病原体，已为人们所熟知。近年来的临床观察表明，肺炎衣原体感染与冠心病(CHD)的发生有关，且以清除肺炎衣原体治疗作为CHD的2级预防措施，初步观察结果令人鼓舞，遂引起人们的极大兴趣〔1～6〕。
1 肺炎衣原体的生物学特点
肺炎衣原体TWAR株是一种新的衣原体种系，最初从1例呼吸道疾病患者咽拭子标本中分离得到〔7〕，80年代末命名为肺炎衣原体，现已证实为呼吸道感染常见的病原体〔8〕。肺炎衣原体TWAR株为革兰染色阴性〔9〕，其自身不能产生高能磷酸键，主要靠寄生于宿主的肺泡巨噬细胞、单核细胞或血管内皮细胞等细胞内，利用细胞宿主的能量和营养进行繁殖〔10〕。
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肺炎衣原体的检测方法包括血清免疫球蛋白G(IgG)或A(IgA)效价测定、TWAR脂多糖抗原测定、细胞免疫化学、聚合酶链反应(PCR)肺炎衣原体DNA检测及病变组织病原体鉴定等〔9～11〕。
2 肺炎衣原体感染与CHD的临床
近年来的观察表明，肺炎衣原体感染与CHD的发生有关。1988年Saikku等〔7〕报道急性心肌梗死(AMI)，慢性CHD患者血清TWAR IgG阳性率分别较对照组高51%和33%，提示肺炎衣原体感染不仅与CHD的发生有关，而且与病变严重性亦有一定关系。Grayston等〔8〕观察提示颈动脉粥样硬化(AS)患者TWAR IgG抗体阳性率较对照组明显为高。一组冠状动脉造影研究证实，CHD患者血清TWAR IgG抗体滴度较对照组高2.8倍〔9〕。Dahlen等〔10〕新近探讨结果提示男性CHD患者血清TWAR IgG抗体效价>1∶256的检出数明显高于对照组。Leinonen等〔11〕通过检测肺炎衣原体TWAR脂多糖免疫复合物发现，AMI患者的阳性检出率较对照组高12%(P<0.01 )。诸如结果均提示，肺炎衣原体TWAR株感染与AS及CHD有关，可能是CHD发生与发展的感染性危险因子。Davidson等〔12〕采用血清学PCR及组织化学的方法观察60例CHD患者，随访8.8年, 发现肺炎衣原体多存在于AS的泡沫细胞中，且血清学和组织学证据提示肺炎衣原体感染常发生于AS病变早期
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和进展期，说明肺炎衣原体感染是AS和CHD发生与发展的病原学基础之一。
3 肺炎衣原体感染与CHD的组织学证据
有人尸检CHD患者的冠状动脉病灶并作病原学研究发现，AS病灶中有TWAR样结构的病原体存在,且经衣原体单克隆抗体作细胞免疫化学鉴定，证实为肺炎衣原体TWAR。Jackson等采用PCR和免疫细胞化学(immuno-cytochemistry，ICC)方法尸检38例的心血管组织、非心血管组织和33例肉芽肿活检标本。前者在冠状动脉中检测到肺炎衣原体13例(34%)，肺中5例(13%)，肝中5例(10%)，脾中2例(5%)，冠状动脉阳性检出率远高于其他任一组织，有显著性差异(P<0.01)，表明在同一患者，心血管组织中肺炎衣原体阳性检出大大高于非心血管组织。33例肉芽肿活检标本仅3例检测阳性。这些结果表明在AS病变组织比其他组织更易检测到肺炎衣原体。 Juvonen等采用免疫组织化学分析来自腹主动脉瘤的标本，分别在12 h和8 h观察到肺炎衣原体脂多糖抗原和肺炎衣原体特异性抗原；经PCR检测，6例动脉瘤中全部检测到肺炎衣原体DNA；采用透射电镜在4例动脉瘤标本中发现肺炎衣原体抗原。而作为对照组的正常人主动脉组织PCR全部阴性，无一例检测到肺炎衣原体抗原。Muhlestein等采用免疫荧光染色方法观察了90例有CHD症状患者的冠状动脉切出标本，并与意外死亡者冠状动脉对照，前者肺炎衣原体明确阳性者66例(73%)，可疑阳性5例(6%)，后者只有1例阳性(P<0.01)。此外，新近观察还发现冠状动脉再狭窄者旋切组织中肺炎衣原体的阳性率明显高于原发粥样斑块病变，提示肺炎衣原体感染可能与冠状动脉再狭窄的发生与发展有关〔13〕。
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4 肺炎衣原体感染导致CHD发生的机制
有关肺炎衣原体TWAR感染导致CHD发生的机制尚不清楚。推测与肺炎衣原体TWAR感染后形成免疫复合物沉积在血管壁，引起血管局部损伤有关〔7～11〕。肺炎衣原体TWAR感染后尚可激发机体细胞因子的产生如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等，加重和触发机体的炎症连锁反应。此外，肺炎衣原体TWAR株的脂多糖可与低密度脂蛋白结合，使之产生抗原性或直接对内皮细胞产生毒性作用〔14〕。亦有人认为血清抗肺炎衣原体TWAR抗体可改变低密度脂蛋白胆固醇之特性，使之易被清道夫通路(scavenger pathway)所摄取，从而加速AS病变的形成〔13〕。
5 肺炎衣原体的抗生素治疗与CHD的预防
清除衣原体治疗可否作为CHD的2级预防，初步观察结果令人鼓舞。Gupat等发现抗肺炎衣原体抗体滴度增高可用来预测心血管疾病的后果(优势比4.2,95%可信区间1.2～15.5,P=0.03)，用阿齐霉素( azithroomycin)后可使抗体滴度减低并减少心血管事件的危险性。到6个月时，阿齐霉素治疗还可以减少单核细胞激活，但对凝血指标无影响。Gurfinkel等对202例不稳定型心绞痛或Q波性心肌梗死(MI)患者作研究。随即分为：①治疗组102例，用罗红霉素(roxithromycin)150 mg每天2次；②安慰剂组100例，治疗30 d。于治疗后31 d，90 d及6个月随访。初步确定临床随访结束终点为：心脏缺血性死亡，MI，严重复发冠状动脉缺血。结果表明，治疗组中严重复发性缺血发生率为1.1%(安慰剂组5.4%)， MI为0%，心脏缺血性死亡为0%(安慰剂组2.2%)，两组在统计学上有明显差异(P<0.032 )。提示抗生素治疗对CHD的2级预防具有一定价值。但是，抗生素治疗对CHD的预防观察有两个基本问题，即观察对象的入选标准与治疗时间，且尚需作大样本的随机、双盲、安慰剂对照研究，以确定抗生素清除疗法的确切价值。
, http://www.100md.com
综上所述，大量研究证实，肺炎衣原体感染与CHD的发生、发展有一定关系，极有可能是AS发生的始动因子。但目前的研究尚是初步的，因为多数研究系小样本，且缺乏严格的对照，其因果关系及详细的发生机制尚需进一步研究探讨。此外，也有一些研究认为肺炎衣原体这一感染因子与CHD的发生、发展并无明显关系。但若能明确感染是AS和CHD发生的始动因子，则当今AS及CHD的防治势必会出现新的契机。
参考文献
1，Wong Y K, Thomas M, Tsang V, et al. The prevalence of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic and nonatherosclerotic blood vessels of patients attending for redo and first time coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol,1999,33:152～156
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2，Muhlestein J B, Anderson J L, Hammond E H,et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerated the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation,1998,97:633～636
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4，Grayston J T.Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae for secondary prevention of cardiovascular events. Circulation,1998,97:1669～1670
, 百拇医药
5，Gupta S, Leatham E W, Carrington D, et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivor of myocardial infarction. Circulation,1997,96:404～407
6，Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary snydromes: ROXIS pilot study. Lancet,1997,350:404～407
7，Saikku P, Leinonen M, Mattila K, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia TWAR with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet,1988,330:983～986
, 百拇医药
8，Grayston J T, Kuo C C, Coulson A S,et al. Chlamydia pneumoniae(TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation,1995,92:3397～4000
9，Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease:Is there a link? Lancet,1997,350:430～436
10，Dahlen G H, Boman J, Birgander L S, et al. Lp(a)lipoprotein, IgG, IgA, and IgM antibody to Chlamydia pneumoniae and HLA class II genotype in early coronary artery disease. Atherosclerosis,1995,114:165～174
, 百拇医药
11，Leinonen M, Linnamaki E, Mattila K, et al. Circulating immune complexes containing Chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction. Microb Pathog,1990,9:67～73
12，Davidson M, Kuo C C, Middaugh J P,et al. Confirmed previous infection with Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis. Circulation,1998,98:628～633
13，Muhlestein J B, Hammond E H, Carlquist J F, et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol,1996,27:1555～1561
(收稿 1999-12-02), http://www.100md.com