临床流行病学对临床科研及循证医学实践的科学价值
作者：王家良
单位：610041 成都市，华西医科大学附一院临床流行病学教研室
关键词：
实用医学杂志000801
王家良， 华西医科大学内科学及临床流行病学教授。1960年毕业于华西医科大学(原四川医学院)医学系；1982～1983年留学于加拿大McMaster大学，专修国际临床流行病学，获科学硕士学位(M.SC)。现任国际临床流行病学网(INCLEN)华西医科大学资源与培训中心主任及中国地区临床流行病学网(China-CLEN)主席，是我国临床流行病学的主要创建人和奠基者。主编临床流行病学有关专著及全国统编教材4部，获国家级及部省级优秀教学成果奖及科技成果1～3等奖6项，被授予国家级优秀留学归国人员及有突出贡献的全国中青年专家，享受国务院政府津贴。
, 百拇医药 临床流行病学在近30年来的蓬勃发展，促进了临床医学研究水平的提高，产生了大量的真实可靠的最佳成果，为循证医学的实践提供了最佳证据(资源)。因而也不断地提高了临床医疗水平和服务质量，产生了巨大的效益和影响。本文重点介绍临床流行病学对临床科研与循证医学实践的科学价值。
1 临床医学研究需要临床流行病学
众所周知，临床科研的对象是病人，其研究的目的在于弄清疾病发生的原因及其危险因素，如何对患者进行早期正确的诊断，提供有效、合理的防治措施，以降低病死、病残率，改善患者的预后并提高其生存质量。
长期以来，医生所接触的服务对象是有限的临床病人，而且在病程、病情、临床表现、体征等方面，不同患者的临床特点都是有差异性的，加上不同的社会经济和心理状态以及接受各异的医疗服务，这就构成了临床科研的十分复杂性。在传统的临床科研中，往往仅从有限的接受医疗的患者中，去认识总结其临床特点、对接受诊治措施的反应和结果等，便作出观察性的总结和研究。然而对观测的研究结果，可能受到若干偏倚因素的干扰和如何采取防止干扰的措施，往往缺乏足够的认识和处理，于是所得到的结果和结论，难免存在偏离真实性的可能性。这就是传统的临床研究成果难以重复的症结所在，从而造成了临床医学较长期以来一直困扰在临床经验医学的桎梏之中。临床流行病学就是面对患者的复杂的临床和社会经济及心理状态等特点，创造性地发展了一套临床研究的方法学，使得临床研究能从经验医学逐渐地向临床科学的水平提高。
, 百拇医药
由于现代科学的发展，新技术、新疗法和新药物不断面世并推向临床，毫无疑问，其中有最佳研究成果可以促进临床医疗水平的提高，为患者带来好处；但也有假冒伪劣产品投入临床应用，并会危害患者的健康。如何去鉴别真伪，采用有效和可靠的成果服务于病人；摒弃伪劣者，避免危害病人，这无时无刻不是临床医生面临的巨大挑战。为了回答这一巨大挑战，临床医生应掌握严格评价的科学标准，才能辨别真伪，这就需要临床流行病学的知识、理论和方法。
2 临床流行病学——现代临床医学的基础科学
临床流行病学是以病人为研究对象并扩大到相应的患病群体，应用现代临床科研方法学，以探求发病的病因及其危险因素、疾病的早期诊断、有效的防治方法以及改善患者的预后等规律，使获得的研究结果与结论真实可靠，使研究的成果建立在充分的科学依据之上。因此，它适用于临床的各个学科，被称之为临床医学的基础科学(a basic science for clinical medicine)。
, 百拇医药
临床流行病学是以临床医学为基础，吸取了传统的流行病学、卫生经济学、医学统计学以及社会医学的相关精髓，使之与临床科研实践相结合，产生了颇为科学的临床研究方法学，用于指导临床研究实践。这样就为有价值的临床研究课题创出优质的成果提供了学术基础。临床流行病学用于指导临床科研的方法学，最主要的内涵概括为3个方面：(1)临床研究的科学设计；(2)对观察或干预的效应作科学的测量；(3)对获得的研究结果进行严格评价。从而使研究的结果和结论达到真实可靠的水平。
2.1 临床研究的科学设计(design) 任何临床研究课题，应该有明确的研究目的(research objective)；对实施的任何研究措施可能产生的客观效应，要提供科学的假设(scientific hypothesis)；然后根据研究课题的性质如病因、诊断、防治或预后的研究，结合研究的实际情况去选择最佳的且又可行的设计方案。这些是临床科研课题抉择和设计的重要基础。当这个基础确定后，下列设计的要素均要牢固地予以设定。
, 百拇医药
2.1.1 研究对象的选择 临床科研的对象是病人，可来自医院就诊的患者，也可来自于社群；可以是临床期的患者，也可包括临床早期的、或不典型的病人。对研究对象的选择，可以作随机抽样，也可用连续就诊或被确诊的患者，这要根据具体情况而定。作为研究对象的选定，必须要有准确的诊断标准；为了确保研究对象相对的均衡性，避免某些临床因素过于复杂的干扰，还应设计纳入标准及排除标准。最后根据设计容许的I型及Ⅱ型错误的水平以及试验措施效应的假设水平，估算最低需求的研究样本量。
2.1.2 试验措施的确定 研究的试验措施或药物，要具备科学创新性、有效性和安全性，避免盲目性或不必要的重复试验，以免造成人力、财力、物力的浪费。
2.1.3 对照组的设立 临床研究试验，通常都应设立对照组。在相同的条件下，观测试验组和对照组的效应，进行比较，方能得出客观的结论。如属于前瞻性的干预性临床试验，对象的分组应用随机法(randomization)，以避免人为的选择性偏倚(selection bias)。
, 百拇医药
2.1.4 盲法的合理应用 对研究观测指标的盲法测量以及对治疗措施的盲法实施，以避免测量性偏倚干扰研究测试的真实性。
2.1.5 混杂因素(confounder)的控制 设计时常采取研究对象分组时的配对(matching)，如性别或年龄的配对，以消除年龄或性别对观测指标的混杂性影响。此外，在资料分析的时候，也可以进行分层统计处理。
2.1.6 机遇因素的限制 限制机遇因素(by chance)对研究结果造成假阳性或假阴性的影响，在设计中常限制α-错误不超过5%；β-错误至多不超过20%，一般以10%为宜。
2.1.7 选用正确的统计学方法 在研究设计资料的阶段，要考虑对所取得资料的整理和处理，正确地选用统计学方法，否则会造成误差，影响研究质量。
2.2 对研究结果的测量(measurement) 当研究的措施或因素施予被研究对象之后，通常会呈现出相应的临床效应，例如发病、疗效、副效、痊愈、死亡、残废等。对这些反应的客观测量，就需要采用科学的测量方法及其相应的指标。其测试的结果将作为评价干预效果的依据。
, 百拇医药
2.2.1 对测量指标的要求 (1)测试指标的敏感性和特异性要好，方能敏感并特异地测出干预试验的效应；(2)测试指标要具有可量度性；(3)测试指标的异常值，要科学可靠，方能被公认。
2.2.2 测量指标的种类 按照科研的试验目的及其试验终点指标的要求，可选择与应用以下类别的有关指标：(1)临床指标，临床终点的硬指标，可分为死亡、病残、存活及痊愈；临床终点的软指标，则分别为减轻、好转、恶化等。(2)生物学指标，包括有关体液的生化指标以及生理学指标。例如血脂、血糖、心功能指标等。(3)生存质量指标，应用有关健康问卷，测试患者的生存质量。(4)卫生经济学指标。例如，应用链激酶治疗急性心肌梗死的临床随机治疗性试验，研究目的是期望应用链激酶治疗以降低患者的病死率。因此试验的终点指标就应该是观测患者的病死率，以及与病死和存活预后相关指标。如心电图、心功能、酶学、血脂等生理和生化指标等。对任何观测指标的选定，不能过多和过杂，宜少而精，方有准确的针对性。
2.3 对研究结果的评价(evaluation)
, 百拇医药
对于研究课题实施后所获得的试验或观测的结果，应该用科学的方法与标准予以严格评价。通用的严格评价参考标准包括：(1)研究成果是否有利于改善人民健康，提高临床水平?这涉及研究课题本身的科学性及适用价值。(2)研究成果的质量是否可靠(reliability)?干预或暴露因素是否确切?研究对象的来源代表性及对研究措施的依从性如何?设计方案的科学的论证强度如何?(3)研究成果是否真实(validity)?是否有对偏倚与干扰因素的防止与处理，是否有对阳性结果的强度及其影响因素的分析。(4)是否合理地评价研究成果的临床意义与统计学意义。临床意义，即应用量化指标测试疗效与副效，评价临床的价值；统计学意义，即组间结果的显著差异性检验；卫生经济学的分析与评价，可涉及成本-效果分析(cost-effectiveness analysis)、成果-效益(cost-benefit analysis)以及成本-效用(cost-utility analysis)分析。当研究结果同时具有(或同时不具有)临床意义及统计学意义时，研究者可以对本研究下肯定(或否定)的结论；当结果只有临床意义而无统计学意义时，此时多需进一步扩大样本量；当结果只有统计学意义而无临床意义时，此研究结果无多大意义。(5)研究成果的适用性，对研究成果的推广和适用的范围予以评价，这就会涉及社会效益与经济效益。上述临床科研的设计(design)、测量(measurement)与评价(evaluation)的方法，是临床流行病学非常重要的科学内容，用其指导临床医学的研究，对保证研究的高质量有着重要的科学价值。
, http://www.100md.com
3 循证医学(evidence-based medicine,EBM)—临床流行病学在医疗实践中的应用与发展
应用临床流行病学的理论与方法学于临床医疗实践，近十年来发展了循证医学。由于临床流行病学的发展以及当代生物基础医学的研究进展，促进了临床科研，产出了高质量的研究成果，使得临床医学杂志发表的优质文献与日俱增，进而促进了临床信息科学的产生。临床医学及临床流行病学家和相关的方法学家们，通过对年逾数百万篇的医学文献的收集整理及评价，从而获得临床研究真实可靠的最新最佳的成果——学术资源(证据)。
所谓循证医学指的是在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应建立在最新的科学证据的基础之上，意味着临床医生的专业技能应与现代系统研究所获得的最佳成果(证据)相结合，并用于诊疗实践。在这一过程中，病人本身也应积极地参与并表达自己的意愿，对正确的医疗决策密切合作，从而保证获得良好的医疗结果。可见循证医学属于一种临床的行为科学的范畴。
, 百拇医药
临床医疗实践是循证医学的工作基础，而临床流行病学是循证医学的方法学基础。因为最佳的研究证据的取得和对其严格的评价(critical appraisal)均有赖于临床流行病学的理论、知识和方法。如前所述，没有这些基础，对判断是否为最佳的证据并联系临床实践创造性地应用，往往会遇到一些困难。
实践循证医学的目的是通过分析确定患者某种(些)疑难的关键临床问题，然后有针对地寻求最新最佳的证据，批判性地联系病人的实际，创造性地应用，从而达到解决病人的治疗问题，提高临床医疗质量的目的。因而循证医学对临床医学的影响在于使临床医疗决策做到科学化，紧跟现代科学发展的前沿水平，提高医务人员的素质，同时还可对卫生政策的决策提供可靠的信息。而对于当前尚乏最佳证据的某些临床难题，又可为临床流行病学及相关专业提供尚需深入研究的信息。随着研究的不断“创证”和临床医疗的“循证”，必会为未来临床医学的发展创造最佳的局面。
(收稿日期：2000-04-10), http://www.100md.com
单位：610041 成都市，华西医科大学附一院临床流行病学教研室
关键词：
实用医学杂志000801
王家良， 华西医科大学内科学及临床流行病学教授。1960年毕业于华西医科大学(原四川医学院)医学系；1982～1983年留学于加拿大McMaster大学，专修国际临床流行病学，获科学硕士学位(M.SC)。现任国际临床流行病学网(INCLEN)华西医科大学资源与培训中心主任及中国地区临床流行病学网(China-CLEN)主席，是我国临床流行病学的主要创建人和奠基者。主编临床流行病学有关专著及全国统编教材4部，获国家级及部省级优秀教学成果奖及科技成果1～3等奖6项，被授予国家级优秀留学归国人员及有突出贡献的全国中青年专家，享受国务院政府津贴。
, 百拇医药 临床流行病学在近30年来的蓬勃发展，促进了临床医学研究水平的提高，产生了大量的真实可靠的最佳成果，为循证医学的实践提供了最佳证据(资源)。因而也不断地提高了临床医疗水平和服务质量，产生了巨大的效益和影响。本文重点介绍临床流行病学对临床科研与循证医学实践的科学价值。
1 临床医学研究需要临床流行病学
众所周知，临床科研的对象是病人，其研究的目的在于弄清疾病发生的原因及其危险因素，如何对患者进行早期正确的诊断，提供有效、合理的防治措施，以降低病死、病残率，改善患者的预后并提高其生存质量。
长期以来，医生所接触的服务对象是有限的临床病人，而且在病程、病情、临床表现、体征等方面，不同患者的临床特点都是有差异性的，加上不同的社会经济和心理状态以及接受各异的医疗服务，这就构成了临床科研的十分复杂性。在传统的临床科研中，往往仅从有限的接受医疗的患者中，去认识总结其临床特点、对接受诊治措施的反应和结果等，便作出观察性的总结和研究。然而对观测的研究结果，可能受到若干偏倚因素的干扰和如何采取防止干扰的措施，往往缺乏足够的认识和处理，于是所得到的结果和结论，难免存在偏离真实性的可能性。这就是传统的临床研究成果难以重复的症结所在，从而造成了临床医学较长期以来一直困扰在临床经验医学的桎梏之中。临床流行病学就是面对患者的复杂的临床和社会经济及心理状态等特点，创造性地发展了一套临床研究的方法学，使得临床研究能从经验医学逐渐地向临床科学的水平提高。
, 百拇医药
由于现代科学的发展，新技术、新疗法和新药物不断面世并推向临床，毫无疑问，其中有最佳研究成果可以促进临床医疗水平的提高，为患者带来好处；但也有假冒伪劣产品投入临床应用，并会危害患者的健康。如何去鉴别真伪，采用有效和可靠的成果服务于病人；摒弃伪劣者，避免危害病人，这无时无刻不是临床医生面临的巨大挑战。为了回答这一巨大挑战，临床医生应掌握严格评价的科学标准，才能辨别真伪，这就需要临床流行病学的知识、理论和方法。
2 临床流行病学——现代临床医学的基础科学
临床流行病学是以病人为研究对象并扩大到相应的患病群体，应用现代临床科研方法学，以探求发病的病因及其危险因素、疾病的早期诊断、有效的防治方法以及改善患者的预后等规律，使获得的研究结果与结论真实可靠，使研究的成果建立在充分的科学依据之上。因此，它适用于临床的各个学科，被称之为临床医学的基础科学(a basic science for clinical medicine)。
, 百拇医药
临床流行病学是以临床医学为基础，吸取了传统的流行病学、卫生经济学、医学统计学以及社会医学的相关精髓，使之与临床科研实践相结合，产生了颇为科学的临床研究方法学，用于指导临床研究实践。这样就为有价值的临床研究课题创出优质的成果提供了学术基础。临床流行病学用于指导临床科研的方法学，最主要的内涵概括为3个方面：(1)临床研究的科学设计；(2)对观察或干预的效应作科学的测量；(3)对获得的研究结果进行严格评价。从而使研究的结果和结论达到真实可靠的水平。
2.1 临床研究的科学设计(design) 任何临床研究课题，应该有明确的研究目的(research objective)；对实施的任何研究措施可能产生的客观效应，要提供科学的假设(scientific hypothesis)；然后根据研究课题的性质如病因、诊断、防治或预后的研究，结合研究的实际情况去选择最佳的且又可行的设计方案。这些是临床科研课题抉择和设计的重要基础。当这个基础确定后，下列设计的要素均要牢固地予以设定。
, 百拇医药
2.1.1 研究对象的选择 临床科研的对象是病人，可来自医院就诊的患者，也可来自于社群；可以是临床期的患者，也可包括临床早期的、或不典型的病人。对研究对象的选择，可以作随机抽样，也可用连续就诊或被确诊的患者，这要根据具体情况而定。作为研究对象的选定，必须要有准确的诊断标准；为了确保研究对象相对的均衡性，避免某些临床因素过于复杂的干扰，还应设计纳入标准及排除标准。最后根据设计容许的I型及Ⅱ型错误的水平以及试验措施效应的假设水平，估算最低需求的研究样本量。
2.1.2 试验措施的确定 研究的试验措施或药物，要具备科学创新性、有效性和安全性，避免盲目性或不必要的重复试验，以免造成人力、财力、物力的浪费。
2.1.3 对照组的设立 临床研究试验，通常都应设立对照组。在相同的条件下，观测试验组和对照组的效应，进行比较，方能得出客观的结论。如属于前瞻性的干预性临床试验，对象的分组应用随机法(randomization)，以避免人为的选择性偏倚(selection bias)。
, 百拇医药
2.1.4 盲法的合理应用 对研究观测指标的盲法测量以及对治疗措施的盲法实施，以避免测量性偏倚干扰研究测试的真实性。
2.1.5 混杂因素(confounder)的控制 设计时常采取研究对象分组时的配对(matching)，如性别或年龄的配对，以消除年龄或性别对观测指标的混杂性影响。此外，在资料分析的时候，也可以进行分层统计处理。
2.1.6 机遇因素的限制 限制机遇因素(by chance)对研究结果造成假阳性或假阴性的影响，在设计中常限制α-错误不超过5%；β-错误至多不超过20%，一般以10%为宜。
2.1.7 选用正确的统计学方法 在研究设计资料的阶段，要考虑对所取得资料的整理和处理，正确地选用统计学方法，否则会造成误差，影响研究质量。
2.2 对研究结果的测量(measurement) 当研究的措施或因素施予被研究对象之后，通常会呈现出相应的临床效应，例如发病、疗效、副效、痊愈、死亡、残废等。对这些反应的客观测量，就需要采用科学的测量方法及其相应的指标。其测试的结果将作为评价干预效果的依据。
, 百拇医药
2.2.1 对测量指标的要求 (1)测试指标的敏感性和特异性要好，方能敏感并特异地测出干预试验的效应；(2)测试指标要具有可量度性；(3)测试指标的异常值，要科学可靠，方能被公认。
2.2.2 测量指标的种类 按照科研的试验目的及其试验终点指标的要求，可选择与应用以下类别的有关指标：(1)临床指标，临床终点的硬指标，可分为死亡、病残、存活及痊愈；临床终点的软指标，则分别为减轻、好转、恶化等。(2)生物学指标，包括有关体液的生化指标以及生理学指标。例如血脂、血糖、心功能指标等。(3)生存质量指标，应用有关健康问卷，测试患者的生存质量。(4)卫生经济学指标。例如，应用链激酶治疗急性心肌梗死的临床随机治疗性试验，研究目的是期望应用链激酶治疗以降低患者的病死率。因此试验的终点指标就应该是观测患者的病死率，以及与病死和存活预后相关指标。如心电图、心功能、酶学、血脂等生理和生化指标等。对任何观测指标的选定，不能过多和过杂，宜少而精，方有准确的针对性。
2.3 对研究结果的评价(evaluation)
, 百拇医药
对于研究课题实施后所获得的试验或观测的结果，应该用科学的方法与标准予以严格评价。通用的严格评价参考标准包括：(1)研究成果是否有利于改善人民健康，提高临床水平?这涉及研究课题本身的科学性及适用价值。(2)研究成果的质量是否可靠(reliability)?干预或暴露因素是否确切?研究对象的来源代表性及对研究措施的依从性如何?设计方案的科学的论证强度如何?(3)研究成果是否真实(validity)?是否有对偏倚与干扰因素的防止与处理，是否有对阳性结果的强度及其影响因素的分析。(4)是否合理地评价研究成果的临床意义与统计学意义。临床意义，即应用量化指标测试疗效与副效，评价临床的价值；统计学意义，即组间结果的显著差异性检验；卫生经济学的分析与评价，可涉及成本-效果分析(cost-effectiveness analysis)、成果-效益(cost-benefit analysis)以及成本-效用(cost-utility analysis)分析。当研究结果同时具有(或同时不具有)临床意义及统计学意义时，研究者可以对本研究下肯定(或否定)的结论；当结果只有临床意义而无统计学意义时，此时多需进一步扩大样本量；当结果只有统计学意义而无临床意义时，此研究结果无多大意义。(5)研究成果的适用性，对研究成果的推广和适用的范围予以评价，这就会涉及社会效益与经济效益。上述临床科研的设计(design)、测量(measurement)与评价(evaluation)的方法，是临床流行病学非常重要的科学内容，用其指导临床医学的研究，对保证研究的高质量有着重要的科学价值。
, http://www.100md.com
3 循证医学(evidence-based medicine,EBM)—临床流行病学在医疗实践中的应用与发展
应用临床流行病学的理论与方法学于临床医疗实践，近十年来发展了循证医学。由于临床流行病学的发展以及当代生物基础医学的研究进展，促进了临床科研，产出了高质量的研究成果，使得临床医学杂志发表的优质文献与日俱增，进而促进了临床信息科学的产生。临床医学及临床流行病学家和相关的方法学家们，通过对年逾数百万篇的医学文献的收集整理及评价，从而获得临床研究真实可靠的最新最佳的成果——学术资源(证据)。
所谓循证医学指的是在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应建立在最新的科学证据的基础之上，意味着临床医生的专业技能应与现代系统研究所获得的最佳成果(证据)相结合，并用于诊疗实践。在这一过程中，病人本身也应积极地参与并表达自己的意愿，对正确的医疗决策密切合作，从而保证获得良好的医疗结果。可见循证医学属于一种临床的行为科学的范畴。
, 百拇医药
临床医疗实践是循证医学的工作基础，而临床流行病学是循证医学的方法学基础。因为最佳的研究证据的取得和对其严格的评价(critical appraisal)均有赖于临床流行病学的理论、知识和方法。如前所述，没有这些基础，对判断是否为最佳的证据并联系临床实践创造性地应用，往往会遇到一些困难。
实践循证医学的目的是通过分析确定患者某种(些)疑难的关键临床问题，然后有针对地寻求最新最佳的证据，批判性地联系病人的实际，创造性地应用，从而达到解决病人的治疗问题，提高临床医疗质量的目的。因而循证医学对临床医学的影响在于使临床医疗决策做到科学化，紧跟现代科学发展的前沿水平，提高医务人员的素质，同时还可对卫生政策的决策提供可靠的信息。而对于当前尚乏最佳证据的某些临床难题，又可为临床流行病学及相关专业提供尚需深入研究的信息。随着研究的不断“创证”和临床医疗的“循证”，必会为未来临床医学的发展创造最佳的局面。
(收稿日期：2000-04-10), http://www.100md.com