免疫球蛋白在异基因骨髓移植中的初步应用
作者：胡俊斌 郭涛 张义成 邹萍 宋善俊
单位：430022 武汉市，同济医科大学血液病学研究所
关键词：免疫球蛋白；骨髓移植，异基因；并发症
实用医学杂志000811 摘 要 目的：报道静脉输注免疫球蛋白(IVIG)对异基因骨髓移植(allo-BMT)主要并发症及生存的影响。方法：病例分为A组12例，于allo-BMT的+7，+14，+21，+28 d分别每次使用IVIG 20～25 g；B组3例，BMT后1，2，3个月分别每次给予IVIG 20～25 g；C组6例，未使用IVIG。观察患者BMT后半年内的感染，移植物抗宿主病(GVHD)及生存情况。结果：A组患者BMT后30 d内感染例数明显少于C组，半年生存率高于B组(P<0.05)和C组(P<0.01)，其它并发症在3组间差异无显著意义。结论：认为allo-BMT后早期使用IVIG，有利于减少近期感染，并提高生存率。
, 百拇医药
尽管异基因骨髓移植(allo-BMT)用于治疗白血病、重症再生障碍性贫血(SAA)等有良好效果，但诸如感染、移植物抗宿主病(GVHD)等并发症及复发，阻碍了生存率的进一步提高[1]。近年来，静脉输注免疫球蛋白(IVIG)被认为有利于减少BMT感染，降低急性GVHD的发生[2]。本文回顾分析了21例allo-BMT病例，观察IVIG在allo-BMT中的作用。
1 资料与方法
1.1 病例 1992年12月～1999年6月期间allo-BMT患者21例，男14例，女7例，年龄25～46岁，平均31岁。BMT前诊断为急性白血病(AL)13例，慢性粒细胞白血病5例，SAA 2例，非霍奇金氏淋巴瘤1例。除2例乙肝病毒携带者，1例巨细胞病毒(CMV)隐性感染外，其他患者allo-BMT术前无潜在性感染。均无明显肝、肾、肺功能损害。
1.2 allo-BMT 2例SAA患者预处理方案为环磷酰胺(CY)50 mg.kg-1.d-1，连用4 d。其余患者预处理方案均为Bucy 2加环己亚硝脲[3]。预防GVHD采用环孢菌素A与短程氨甲喋呤方案[3]。-10 d～+30 d期间(以骨髓输注日为0 d计)给予环丙沙星、复方新诺明与氟康唑口服，无环鸟苷或万乃洛韦口服，泰特(谷胱甘肽)或肝泰乐静滴及前列腺素E(PGE1)每日210～300 μ g静注。+3 d起使用集落刺激因子(GM-CSF)或惠尔血(G-CSF)每日300～450 μ g，至WBC升至4.0×109/L时停药。
, 百拇医药
1.3 IVIG用法 A组在allo-BMT的+7，+14，+21，+28 d共4次分别应用IVIG(蓉生静丙)每次20～25 μ g；B组在allo-BMT后1，2，3个月共3次，分别给予IVIG，剂量每次为20～25 g。
1.4 并发症判断 GVHD与肝静脉阻塞征(VOD)的诊断或分级参考文献[1]。感染的诊断依据病原学检查、临床表现及影像学检查等结果判定。
1.5 统计分析 组间比较采用卡方检验或Ridit检验。
2 结果
2.1 IVIG对allo-BMT感染、GVHD及无病生存(DFS)的影响 见表1。表1可见C组allo-BMT后30 d内感染病例比例(4/6)明显大于A组，C组患者半年以上DFS比例(3/6)明显低于A组(12/12)。除A组1例患者在+100～+180 d发生1次带状疱疹外，其它感染均考虑为细菌感染。进一步分析C组<30 d的4例次感染具体疾病为大肠杆菌败血症1例，念珠菌肺炎1例，金葡菌肺炎1例，泌尿系感染(假单胞菌属)1例。C组半年内死亡3例，原因为真菌性肺炎并ARDS，GVHD及慢性阻塞性肺病并感染各1例。各组间GVHD发生率无明显差异，但C组有1例严重GVHD(Ⅳ级)并导致死亡。
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表1 IVIG对allo-BMT主要并发症及生存的影响 组别
n
WBC>1.0×109/L
平均天数(范围，d)
感染次数(例数)
GVHD级别(例数)
VOD
DFS
(>6月)
<30 d
30～99 d
, 百拇医药 100～180 d
急性
慢性
A
12
16(13～20)
1(1)
3(2)
2(1)
I(5)
I(2)
0
(12)
, 百拇医药
B
3
16(11～23)
0
4(3)
1(1)
Ⅰ(1)
Ⅱ(2)
Ⅰ(1)
0
(2)*
C
6
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19(17～22)
4(4)**
3(2)①
3(2)②
Ⅰ(2)
Ⅱ(1)
Ⅳ(1)
Ⅱ(1)
(1)
(3)**
注：①共5例可供评价；②此间生存患者为3例；与A组比较* P<0.05，** P<0.01
, 百拇医药
2.2 各组GVHD危险因素 见表2。A组患者年龄>35岁明显多于C组，各组其它因素分布大致接近。
表2 各组GVHD危险因素分布(例) 组别
n
HLA
不相配
性别
差异
血型不合
(?)
患者年龄
>35岁
供者妊娠
, 百拇医药
>3次
A
12
0
4
3
4
1
B
3
0
1
0
1
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2
C
6
0
2
2
0*
1
注：与A组比较* P<0.05；?血型不合作为GVHD危险因素尚存争议
2.3 迟发性出血性膀胱炎 C组中并发2例严重的迟发性出血性膀胱炎，分别于+30 d与+42 d发生。
3 讨论
, 百拇医药
感染系allo-BMT的主要并发症之一。在BMT后30 d内感染的主要原因有粒细胞缺乏、皮肤粘膜等屏障破坏及免疫力的降低[4]。由于预处理对受者免疫系统的“清除”，患者免疫球蛋白明显下降。此时补充IVIG应能增加患者的免疫力，减少感染的发生。我们观察到在BMT早期应用IVIG的病例较未使用IVIG的病例0～+30 d间的感染发生率明显减少，与国外报道相符[2，4]。但BMT 30 d后感染的发生率无明显差异，认为影响此时感染的因素较为复杂，如移植物的功能、GVHD等，此外对病毒感染的检测手段亦不完备，不能全面反映此期间实际的感染发生情况。有作者认为IVIG具有免疫调节作用，可预防GVHD[2，6]。本文中，各组中急性与慢性GVHD的发生无显著差异。由于影响GVHD的因素较多，我们分析了各组因素的分布：A组中年龄>35岁者明显多于C组，可能会影响对IVIG与GVHD关系的评价；C组中有3例(3/6)BMT后生存期未超过半年，而A组12例均已无病生存半年以上(7月+～82月+)(P<0.05)，C组死亡的原因均与感染、GVHD有关。因此，认为IVIG提高allo-BMT后的无病生存可能得益于IVIG使感染与GVHD减少或减轻[5]。最近有作者[6]报道，使用IVIG后VOD发生率增加，本组无类似结果。可能与本组使用剂量偏小有关。值得一提的是本组病例中有2例迟发性出血性膀胱炎(Ⅳ级)均发生于C组。一般认为该并发症多与病毒感染有关，因病毒检出率低，未明确具体病因，甚为遗憾。IVIG在allo-BMT的具体用法有较大差异，较多的为A组用法或BMT后1年内每月1次，有关这两种用法疗效的比较尚未见报道。
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4 参考文献
1，Schaefer UN,Beelen,eds. Bone marrow transplantation. 2nd ed. Karger:Basel,1996. 69～89.
2，Sullivan KM,Kopecky KJ,Jocom J,et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobin in bone marrow transplantation. N Engl J Med,1990,323(11):705～712.
3，张义成，宋善俊，邹 萍，等. 马利兰加环磷酰胺预处理的异基因骨髓移植5例. 中华器官移植杂志，1996，17(3)：141.
4，Wingard JR. Prevention and treatment of bacterial and fungal infections. In Forman SJ,Blume KG,Thomas ED,ed. Bone marrow transplantation. Boston:Blackwell Scientific Publications,1994. 363～375.
, 百拇医药
5，Guglielmo BJ,Wong-Beringer A,Linker CA. Immune globulin therapy in allogenic bone marrow transplant: a critical review. Bone Marrow Transplant,1994,13(5):499～503.
6，Klaesson S,Ringden O,Ljungman P,et al. Does high-dose intravenous immune globulin treatment after bone marrow transplantation increase mortality in venoocclusive disease of the liver? Transplantation,1995,60(11)：1225～1230.
(收稿日期：2000-02-21), http://www.100md.com
单位：430022 武汉市，同济医科大学血液病学研究所
关键词：免疫球蛋白；骨髓移植，异基因；并发症
实用医学杂志000811 摘 要 目的：报道静脉输注免疫球蛋白(IVIG)对异基因骨髓移植(allo-BMT)主要并发症及生存的影响。方法：病例分为A组12例，于allo-BMT的+7，+14，+21，+28 d分别每次使用IVIG 20～25 g；B组3例，BMT后1，2，3个月分别每次给予IVIG 20～25 g；C组6例，未使用IVIG。观察患者BMT后半年内的感染，移植物抗宿主病(GVHD)及生存情况。结果：A组患者BMT后30 d内感染例数明显少于C组，半年生存率高于B组(P<0.05)和C组(P<0.01)，其它并发症在3组间差异无显著意义。结论：认为allo-BMT后早期使用IVIG，有利于减少近期感染，并提高生存率。
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尽管异基因骨髓移植(allo-BMT)用于治疗白血病、重症再生障碍性贫血(SAA)等有良好效果，但诸如感染、移植物抗宿主病(GVHD)等并发症及复发，阻碍了生存率的进一步提高[1]。近年来，静脉输注免疫球蛋白(IVIG)被认为有利于减少BMT感染，降低急性GVHD的发生[2]。本文回顾分析了21例allo-BMT病例，观察IVIG在allo-BMT中的作用。
1 资料与方法
1.1 病例 1992年12月～1999年6月期间allo-BMT患者21例，男14例，女7例，年龄25～46岁，平均31岁。BMT前诊断为急性白血病(AL)13例，慢性粒细胞白血病5例，SAA 2例，非霍奇金氏淋巴瘤1例。除2例乙肝病毒携带者，1例巨细胞病毒(CMV)隐性感染外，其他患者allo-BMT术前无潜在性感染。均无明显肝、肾、肺功能损害。
1.2 allo-BMT 2例SAA患者预处理方案为环磷酰胺(CY)50 mg.kg-1.d-1，连用4 d。其余患者预处理方案均为Bucy 2加环己亚硝脲[3]。预防GVHD采用环孢菌素A与短程氨甲喋呤方案[3]。-10 d～+30 d期间(以骨髓输注日为0 d计)给予环丙沙星、复方新诺明与氟康唑口服，无环鸟苷或万乃洛韦口服，泰特(谷胱甘肽)或肝泰乐静滴及前列腺素E(PGE1)每日210～300 μ g静注。+3 d起使用集落刺激因子(GM-CSF)或惠尔血(G-CSF)每日300～450 μ g，至WBC升至4.0×109/L时停药。
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1.3 IVIG用法 A组在allo-BMT的+7，+14，+21，+28 d共4次分别应用IVIG(蓉生静丙)每次20～25 μ g；B组在allo-BMT后1，2，3个月共3次，分别给予IVIG，剂量每次为20～25 g。
1.4 并发症判断 GVHD与肝静脉阻塞征(VOD)的诊断或分级参考文献[1]。感染的诊断依据病原学检查、临床表现及影像学检查等结果判定。
1.5 统计分析 组间比较采用卡方检验或Ridit检验。
2 结果
2.1 IVIG对allo-BMT感染、GVHD及无病生存(DFS)的影响 见表1。表1可见C组allo-BMT后30 d内感染病例比例(4/6)明显大于A组，C组患者半年以上DFS比例(3/6)明显低于A组(12/12)。除A组1例患者在+100～+180 d发生1次带状疱疹外，其它感染均考虑为细菌感染。进一步分析C组<30 d的4例次感染具体疾病为大肠杆菌败血症1例，念珠菌肺炎1例，金葡菌肺炎1例，泌尿系感染(假单胞菌属)1例。C组半年内死亡3例，原因为真菌性肺炎并ARDS，GVHD及慢性阻塞性肺病并感染各1例。各组间GVHD发生率无明显差异，但C组有1例严重GVHD(Ⅳ级)并导致死亡。
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表1 IVIG对allo-BMT主要并发症及生存的影响 组别
n
WBC>1.0×109/L
平均天数(范围，d)
感染次数(例数)
GVHD级别(例数)
VOD
DFS
(>6月)
<30 d
30～99 d
, 百拇医药 100～180 d
急性
慢性
A
12
16(13～20)
1(1)
3(2)
2(1)
I(5)
I(2)
0
(12)
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B
3
16(11～23)
0
4(3)
1(1)
Ⅰ(1)
Ⅱ(2)
Ⅰ(1)
0
(2)*
C
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4(4)**
3(2)①
3(2)②
Ⅰ(2)
Ⅱ(1)
Ⅳ(1)
Ⅱ(1)
(1)
(3)**
注：①共5例可供评价；②此间生存患者为3例；与A组比较* P<0.05，** P<0.01
, 百拇医药
2.2 各组GVHD危险因素 见表2。A组患者年龄>35岁明显多于C组，各组其它因素分布大致接近。
表2 各组GVHD危险因素分布(例) 组别
n
HLA
不相配
性别
差异
血型不合
(?)
患者年龄
>35岁
供者妊娠
, 百拇医药
>3次
A
12
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1
注：与A组比较* P<0.05；?血型不合作为GVHD危险因素尚存争议
2.3 迟发性出血性膀胱炎 C组中并发2例严重的迟发性出血性膀胱炎，分别于+30 d与+42 d发生。
3 讨论
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感染系allo-BMT的主要并发症之一。在BMT后30 d内感染的主要原因有粒细胞缺乏、皮肤粘膜等屏障破坏及免疫力的降低[4]。由于预处理对受者免疫系统的“清除”，患者免疫球蛋白明显下降。此时补充IVIG应能增加患者的免疫力，减少感染的发生。我们观察到在BMT早期应用IVIG的病例较未使用IVIG的病例0～+30 d间的感染发生率明显减少，与国外报道相符[2，4]。但BMT 30 d后感染的发生率无明显差异，认为影响此时感染的因素较为复杂，如移植物的功能、GVHD等，此外对病毒感染的检测手段亦不完备，不能全面反映此期间实际的感染发生情况。有作者认为IVIG具有免疫调节作用，可预防GVHD[2，6]。本文中，各组中急性与慢性GVHD的发生无显著差异。由于影响GVHD的因素较多，我们分析了各组因素的分布：A组中年龄>35岁者明显多于C组，可能会影响对IVIG与GVHD关系的评价；C组中有3例(3/6)BMT后生存期未超过半年，而A组12例均已无病生存半年以上(7月+～82月+)(P<0.05)，C组死亡的原因均与感染、GVHD有关。因此，认为IVIG提高allo-BMT后的无病生存可能得益于IVIG使感染与GVHD减少或减轻[5]。最近有作者[6]报道，使用IVIG后VOD发生率增加，本组无类似结果。可能与本组使用剂量偏小有关。值得一提的是本组病例中有2例迟发性出血性膀胱炎(Ⅳ级)均发生于C组。一般认为该并发症多与病毒感染有关，因病毒检出率低，未明确具体病因，甚为遗憾。IVIG在allo-BMT的具体用法有较大差异，较多的为A组用法或BMT后1年内每月1次，有关这两种用法疗效的比较尚未见报道。
, http://www.100md.com
4 参考文献
1，Schaefer UN,Beelen,eds. Bone marrow transplantation. 2nd ed. Karger:Basel,1996. 69～89.
2，Sullivan KM,Kopecky KJ,Jocom J,et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobin in bone marrow transplantation. N Engl J Med,1990,323(11):705～712.
3，张义成，宋善俊，邹 萍，等. 马利兰加环磷酰胺预处理的异基因骨髓移植5例. 中华器官移植杂志，1996，17(3)：141.
4，Wingard JR. Prevention and treatment of bacterial and fungal infections. In Forman SJ,Blume KG,Thomas ED,ed. Bone marrow transplantation. Boston:Blackwell Scientific Publications,1994. 363～375.
, 百拇医药
5，Guglielmo BJ,Wong-Beringer A,Linker CA. Immune globulin therapy in allogenic bone marrow transplant: a critical review. Bone Marrow Transplant,1994,13(5):499～503.
6，Klaesson S,Ringden O,Ljungman P,et al. Does high-dose intravenous immune globulin treatment after bone marrow transplantation increase mortality in venoocclusive disease of the liver? Transplantation,1995,60(11)：1225～1230.
(收稿日期：2000-02-21), http://www.100md.com