重组人粒细胞集落刺激因子对急性白血病不同剂量化疗后粒细胞缺乏的影响
作者：高冲 丁家华 孙耘玉 金宝翠
单位：南京铁道医学院附属医院 210003
关键词：重组人粒细胞集落刺激因子；重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；急性白血病；化疗
中国现代医学杂志000831 目的：观察重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)/重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不同剂量、不同给药时间，对急性白血病大剂量、普通剂量和较低剂量化疗后粒细胞缺乏的治疗作用。方法：设立治疗组和对照组，观察急性白血病30例，共68个疗程化疗。结果：所有治疗组较对照组感染减轻，粒细胞缺乏时间缩短，骨髓造血恢复加快。不规则治疗组和对照组比较，粒细胞缺乏持续时间、感染程度、骨髓造血恢复无差异。结论：G-CSF/GM-CSF能缩短急性白血病化疗粒细胞缺乏，防治感染，促进造血恢复。
分类号 R557+.3 R973
, 百拇医药
我院自1993年以来，将非格司亭(重组人粒细胞集落刺激因子，G-CSF)和(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF)用于急性白血病化疗后粒细胞缺乏(粒缺)的治疗，包括普通剂量、较低剂量的联合化疗和大剂量阿糖胞苷(HDARA-C)化疗后。现总结我院近年G-CSF或GM-CSF治疗急性白血病化疗后粒缺如下。
1 病例和方法
1.1 病例
30例急性白血病均按FAB诊断标准确诊，部分经MIC确诊。男性18例，女性12例，年龄19～56岁。AML27例(M214例，M38例，M55例)，ALL3例(均为L2型)。要求治疗组和对照组病人年龄相近，化疗方案相同，剂量相近。68个疗程化疗包括诱导缓解治疗和缓解后强化治疗。
1.2 方法
, 百拇医药
大剂量化疗组：HDARA-C:ARA-C 3.0g/d,静脉注射,1～5d。治疗组予G-CSF/GM-CSF300μg/d，皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。普通剂量联合化疗组：DA：柔红霉素(DNR)30mg/m2/d，静脉注射，1～3d，ARA-C150mg/d,1～7d。MA：甲氨蝶呤(MTX)10mg/d,静脉注射,1～5d，ARA-C150mg/d,静脉注射,5～7d。HA：Har 4～6mg/d，静脉注射，5～7d，ARA-C 150mg/d,5～7d。治疗组：停化疗第3天，予G-CSF/GM-CSF150μg/d,皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。不正规治疗组：停化疗8～10d，WBC<1.0×109/L时，开始予G-CSF/GM-CSF150μg/d,皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次；停化疗3d，予G-CSF/GM-CSF150μg/d,但是停G-CSF/GM-CSF时，ANC<0.5×109/L。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。低剂量化疗组：DNR60mg/m2，静脉注射，第1天，ARA-C 250mg/m2*d，静脉注射，第1～5天。治疗组：停化疗第3天，予G-CSF/GM-CSF 300μg/d，皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
t检验和χ2检验。
2 结果
表1 大剂量化疗组 (
±s，d) 组别
n
WBC>
0.5×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
, 百拇医药
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
治疗组
10
7.38±3.46
21.06±2.21
5.18±1.04
12.12±5.26
100
, 百拇医药
对照组
7
18.92±1.96
37.7±3.15
9.71±3.28
16±3.04
100
P
<0.005
<0.005
<0.05
<0.025
>0.05
, 百拇医药
表2 普通剂量化疗组 (±s，d) 组别
n
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
, 百拇医药 脉使用
感染率
(%)
治疗组
7
8.25±1.04
14.75±1.83
5.40±2.32
9.63±3.86
75
对照组
7
13.7±4.06
, 百拇医药
30.9±4.09
9.72±2.83
16±3.62
100
P
<0.05
<0.005
<0.05
<0.05
>0.05
续表2 普通剂量化疗组 (±s，d) 组别
, 百拇医药
n
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
不规则
, http://www.100md.com
治疗组
8
12.5±3.06
28.8±4.15
8.52±2.42
14.6±4.03
80
对照组
8
13.7±4.06
30.9±4.09
9.72±2.83
, 百拇医药
16±3.62
100
P
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
表3 低剂量化疗组 (±s，d) 组别
n
, 百拇医药
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
治疗组
10
, 百拇医药
1.12±2.24
16±3.16
0
0
0
对照组
10
5.1±2.33
30.6±4.09
0
0.4±0.84
20
P
, http://www.100md.com
<0.0005
<0.0005
>0.05
>0.05
>0.05
副作用：除个别病人有轻度低热和乏力，未见其他副作用。
3 讨论
我们观察的结果提示：急性白血病大剂量、普通剂量化疗后使用G-CSF/GM-CSF，虽然没有降低感染率，但粒缺时间缩短，感染程度减轻，骨髓造血恢复加快，使后续化疗能按期进行。和国内外资料报道一致[1～3]。我们发现低剂量化疗后，用和不用G-CSF/GM-CSF对感染程度没有影响，这可能和该方案化疗剂量缩小、骨髓抑制程度轻、化疗后中性粒细胞减少不明显，而且都是缓解后治疗，患者绝大部分白细胞具有正常功能有关。这表明低于标准剂量的缓解后治疗，用G-CSF/GM-CSF预防感染意义不大。
, 百拇医药
我们观察的资料中除不规则治疗组以外，其他化疗方案的治疗组G-CSF/GM-CSF给药，均始于停化疗的第3天，缩短了粒缺时间，减轻感染程度，促进骨髓造血恢复，达到了治疗的目的。不规则治疗组G-CSF/GM-CSF给药时间晚或停药过早，均未能达到满意的临床疗效。Morstyn G等研究化疗后G-CSF给药最佳时机，发现停化疗后立即给药较第7天给药者，粒缺时间短，白细胞上升幅度明显增高[4]。我们认为急性白血病大剂量和普通剂量化疗后，早期予G-CSF/GM-CSF，并维持足够的疗程，才能对化疗后粒缺、感染起防治作用。
G-CSF/GM-CSF临床疗效和副作用都存在量效关系，常规剂量2～5μg/kg/d。皮下给药较静脉给药，血清的药物浓度持续时间长、副作用小，G-CSF皮下给药量限制在15μg/kg/d，以免发生严重的副作用——心包积液[5]。我们在大剂量化疗后予G-CSF/GM-CSF300μg/d，普通剂量化疗后予G-CSF/GM-CSF150μg/d皮下给药，副作用小、疗效满意。综合考虑疗效、副作用、费用等方面，治疗急性白血病化疗后粒缺，我们认为G-CSF/GM-CSF 2～5μg/kg/d是合适的。
, 百拇医药
当然，G-CSF/GM-CSF对AML长生存的影响，有待进一步观察。
参 考 文 献
1，Baldwin GC,Gasson JC,Quan SG,et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor enhances neutrophil function in acquired immunodeficiency syndrome patients.Proc Natl Acad Sci USA,1988;85:2763～2766
2，熊 梅，常 瑛.粒细胞集落刺激因子在治疗成人急性髓性白血病中的应用.中华血液学杂志，1997；18：815
3，Heil G,Hoelzer D,Sanz MA,et al.Results of a randomized double-blind placxebo controlled phase Ⅲ study of filgrastim in remisson induction and early consolidation therapy for adults with de-novo acute myloid leukemina.Blood,1995;86:267
, 百拇医药
4，Morstyn G,Maher D,Layton J,et al.Phase I study of granulocyte colony-srimulating factor in patients receiving melphalan with optimization of timing and duration of G-CSF administration.Blood,1998;72:127
5，George Morstyn,Graham J,Lieschke,et al.Clinical experience with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte macrophage colony-stimulating factor.Semin.Hematol,1989;26:9～13
收稿：2000-02-18, http://www.100md.com
单位：南京铁道医学院附属医院 210003
关键词：重组人粒细胞集落刺激因子；重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；急性白血病；化疗
中国现代医学杂志000831 目的：观察重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)/重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不同剂量、不同给药时间，对急性白血病大剂量、普通剂量和较低剂量化疗后粒细胞缺乏的治疗作用。方法：设立治疗组和对照组，观察急性白血病30例，共68个疗程化疗。结果：所有治疗组较对照组感染减轻，粒细胞缺乏时间缩短，骨髓造血恢复加快。不规则治疗组和对照组比较，粒细胞缺乏持续时间、感染程度、骨髓造血恢复无差异。结论：G-CSF/GM-CSF能缩短急性白血病化疗粒细胞缺乏，防治感染，促进造血恢复。
分类号 R557+.3 R973
, 百拇医药
我院自1993年以来，将非格司亭(重组人粒细胞集落刺激因子，G-CSF)和(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF)用于急性白血病化疗后粒细胞缺乏(粒缺)的治疗，包括普通剂量、较低剂量的联合化疗和大剂量阿糖胞苷(HDARA-C)化疗后。现总结我院近年G-CSF或GM-CSF治疗急性白血病化疗后粒缺如下。
1 病例和方法
1.1 病例
30例急性白血病均按FAB诊断标准确诊，部分经MIC确诊。男性18例，女性12例，年龄19～56岁。AML27例(M214例，M38例，M55例)，ALL3例(均为L2型)。要求治疗组和对照组病人年龄相近，化疗方案相同，剂量相近。68个疗程化疗包括诱导缓解治疗和缓解后强化治疗。
1.2 方法
, 百拇医药
大剂量化疗组：HDARA-C:ARA-C 3.0g/d,静脉注射,1～5d。治疗组予G-CSF/GM-CSF300μg/d，皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。普通剂量联合化疗组：DA：柔红霉素(DNR)30mg/m2/d，静脉注射，1～3d，ARA-C150mg/d,1～7d。MA：甲氨蝶呤(MTX)10mg/d,静脉注射,1～5d，ARA-C150mg/d,静脉注射,5～7d。HA：Har 4～6mg/d，静脉注射，5～7d，ARA-C 150mg/d,5～7d。治疗组：停化疗第3天，予G-CSF/GM-CSF150μg/d,皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。不正规治疗组：停化疗8～10d，WBC<1.0×109/L时，开始予G-CSF/GM-CSF150μg/d,皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次；停化疗3d，予G-CSF/GM-CSF150μg/d,但是停G-CSF/GM-CSF时，ANC<0.5×109/L。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。低剂量化疗组：DNR60mg/m2，静脉注射，第1天，ARA-C 250mg/m2*d，静脉注射，第1～5天。治疗组：停化疗第3天，予G-CSF/GM-CSF 300μg/d，皮下注射，直到ANC>0.5×109/L，连续3次。对照组：化疗剂量相同，不用G-CSF/GM-CSF。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
t检验和χ2检验。
2 结果
表1 大剂量化疗组 (
±s，d) 组别n
WBC>
0.5×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
, 百拇医药
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
治疗组
10
7.38±3.46
21.06±2.21
5.18±1.04
12.12±5.26
100
, 百拇医药
对照组
7
18.92±1.96
37.7±3.15
9.71±3.28
16±3.04
100
P
<0.005
<0.005
<0.05
<0.025
>0.05
, 百拇医药
表2 普通剂量化疗组 (
±s，d) 组别n
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
, 百拇医药 脉使用
感染率
(%)
治疗组
7
8.25±1.04
14.75±1.83
5.40±2.32
9.63±3.86
75
对照组
7
13.7±4.06
, 百拇医药
30.9±4.09
9.72±2.83
16±3.62
100
P
<0.05
<0.005
<0.05
<0.05
>0.05
续表2 普通剂量化疗组 (
±s，d) 组别, 百拇医药
n
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
不规则
, http://www.100md.com
治疗组
8
12.5±3.06
28.8±4.15
8.52±2.42
14.6±4.03
80
对照组
8
13.7±4.06
30.9±4.09
9.72±2.83
, 百拇医药
16±3.62
100
P
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
表3 低剂量化疗组 (
±s，d) 组别n
, 百拇医药
WBC>
1.0×109/L
化疗后至WBC
>2.5×109/L
体温≥
38.5℃
抗菌素静
脉使用
感染率
(%)
治疗组
10
, 百拇医药
1.12±2.24
16±3.16
0
0
0
对照组
10
5.1±2.33
30.6±4.09
0
0.4±0.84
20
P
, http://www.100md.com
<0.0005
<0.0005
>0.05
>0.05
>0.05
副作用：除个别病人有轻度低热和乏力，未见其他副作用。
3 讨论
我们观察的结果提示：急性白血病大剂量、普通剂量化疗后使用G-CSF/GM-CSF，虽然没有降低感染率，但粒缺时间缩短，感染程度减轻，骨髓造血恢复加快，使后续化疗能按期进行。和国内外资料报道一致[1～3]。我们发现低剂量化疗后，用和不用G-CSF/GM-CSF对感染程度没有影响，这可能和该方案化疗剂量缩小、骨髓抑制程度轻、化疗后中性粒细胞减少不明显，而且都是缓解后治疗，患者绝大部分白细胞具有正常功能有关。这表明低于标准剂量的缓解后治疗，用G-CSF/GM-CSF预防感染意义不大。
, 百拇医药
我们观察的资料中除不规则治疗组以外，其他化疗方案的治疗组G-CSF/GM-CSF给药，均始于停化疗的第3天，缩短了粒缺时间，减轻感染程度，促进骨髓造血恢复，达到了治疗的目的。不规则治疗组G-CSF/GM-CSF给药时间晚或停药过早，均未能达到满意的临床疗效。Morstyn G等研究化疗后G-CSF给药最佳时机，发现停化疗后立即给药较第7天给药者，粒缺时间短，白细胞上升幅度明显增高[4]。我们认为急性白血病大剂量和普通剂量化疗后，早期予G-CSF/GM-CSF，并维持足够的疗程，才能对化疗后粒缺、感染起防治作用。
G-CSF/GM-CSF临床疗效和副作用都存在量效关系，常规剂量2～5μg/kg/d。皮下给药较静脉给药，血清的药物浓度持续时间长、副作用小，G-CSF皮下给药量限制在15μg/kg/d，以免发生严重的副作用——心包积液[5]。我们在大剂量化疗后予G-CSF/GM-CSF300μg/d，普通剂量化疗后予G-CSF/GM-CSF150μg/d皮下给药，副作用小、疗效满意。综合考虑疗效、副作用、费用等方面，治疗急性白血病化疗后粒缺，我们认为G-CSF/GM-CSF 2～5μg/kg/d是合适的。
, 百拇医药
当然，G-CSF/GM-CSF对AML长生存的影响，有待进一步观察。
参 考 文 献
1，Baldwin GC,Gasson JC,Quan SG,et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor enhances neutrophil function in acquired immunodeficiency syndrome patients.Proc Natl Acad Sci USA,1988;85:2763～2766
2，熊 梅，常 瑛.粒细胞集落刺激因子在治疗成人急性髓性白血病中的应用.中华血液学杂志，1997；18：815
3，Heil G,Hoelzer D,Sanz MA,et al.Results of a randomized double-blind placxebo controlled phase Ⅲ study of filgrastim in remisson induction and early consolidation therapy for adults with de-novo acute myloid leukemina.Blood,1995;86:267
, 百拇医药
4，Morstyn G,Maher D,Layton J,et al.Phase I study of granulocyte colony-srimulating factor in patients receiving melphalan with optimization of timing and duration of G-CSF administration.Blood,1998;72:127
5，George Morstyn,Graham J,Lieschke,et al.Clinical experience with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte macrophage colony-stimulating factor.Semin.Hematol,1989;26:9～13
收稿：2000-02-18, http://www.100md.com