一氧化氮吸入在治疗肺动脉高压中的作用
作者：谭立宁 皮至明
单位：广西梧州市卫生学校 543000
关键词：
广东医学000850 自从1989年发现血管内皮细胞产生的血管舒张因子(EDRF)的本质即一氧化氮(NO)后，NO已成 为基础医学和临床医学研究的一个热点。国内外的研究人员纷纷从NO的生化学、分子生物学 、免疫学、病理学及治疗学等方面进行了广泛的研究，取得了不少研究成果。本文就NO吸入 在治疗肺动脉高压中的作用作一综述。
1 NO能选择性扩张肺动脉
肺动脉高压是多种原因所致的一种持续性、进行性发展的慢性疾病，使用血管扩张剂解除肺 血管痉挛对于缓解肺动脉高压具有重要意义，但目前使用的血管扩张剂对肺血管无选择作用 。现已有许多研究证明，NO能选择性扩张肺血管，在肺动脉高压的发生发展中起重要作用。 赵一举等[1]给12例不同原因所致肺动脉高压者短时吸入(10～15 min)低浓度NO(2 0×10-6～160×10-6)，结果所有患者的肺动脉压均下降，全肺阻力降低 ， 心排血指数和氧输送量升高，未发现不良反应，但由于此研究是短时间吸入，体现急性效应 ，且NO半衰期短，一旦停止吸入，其扩张血管的作用就很快消失，肺动脉压和肺血管阻力即 回升到吸入前水平。那么，长程吸入NO效果及毒副作用如何?熊长明等[2]利用缺 氧性肺动脉高压大鼠进行长程吸入NO研究，实验大鼠每天吸入20×10-6 NO 12 h， 连续3周，结果对照组(单纯缺氧组)大鼠肺动脉压力明显升高，右心室肥厚显著，血浆内皮 素(ET-1)含量明显升高，cGMP水平显著下降。而吸入NO组，肺动脉压降低，明显改善肺内3 型血管比例失调，ET-1含量明显降低。cGMP含量升高，且未发现明显毒副作用。另外，何建 国等[3]报告在临床上给17例肺动脉高压患者吸入NO 20×10-6，每天4 h， 连续4周，结果患者心功能明显改善，收缩期三尖瓣返流速度及其压差分别下降，心胸比例 缩小，右心室射血分数、左心室每搏量、左心输出量、动脉血氧分压和饱和度均有所提高， 无明显临床毒副作用。以上的研究都表明，低浓度吸入NO只选择性扩张肺动脉，对体循环无 明显影响。原因是吸入的NO进入肺循环可与Hb结合而迅速灭活，半衰期很短(仅3～5 s)， 故 对体循环无明显影响。而生成的NO-Hb可氧化为MetHb，虽然后者生成过多可影响Hb的正常载 氧功能。但由于红细胞本身有MetHb还原酶，对一定范围内升高的MetHb有还原作用。
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2 NO降低肺动脉压的机制
2.1 NO通过激活cAMP依赖的蛋白激酶调控正常的血管张力 NO是一种简 单的气体性生物信息分子，低浓度吸入的NO能迅速经肺泡弥散到肺血管平滑肌细胞内，其作 用的靶点是细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁原卟啉上的铁离子，NO与铁离子结合成NO-Hem e-GT复合物，经历三维结构变化，促进GTP生成cGMP，后者刺激依赖cGMP的蛋白激酶，调节 磷酸二酯酶和离子通道而起到扩血管的作用。已有研究表明[2]，慢性缺氧使大鼠 血浆中cGMP含量明显降低，吸入NO促使血浆中cGMP含量显著升高。
2.2 吸入NO可改善NO/ET功能失衡 肺动脉高压的发生与NO/ET功能失衡 有密切关系。ET-1是由血管内皮细胞分泌的一种强烈的血管活性多肽，能致血管持久而强烈 收缩 ，并能促使肺血管平滑肌细胞增生，使血管壁增厚。而同是由血管内皮细胞合成释放的内源 性NO则具有扩张肺血管、抑制血管平滑肌的增殖和迁移等作用。ET-1在血管中以旁分泌或自 主分泌的形式起作用，通过与血管平滑肌上的ET-A受体结合可引起持续的缩血管效应，而与 内皮细胞上的ET-B受体结合可促进NO的释放。NO则可通过cGMP介导抑制ET的合成和抑制DNA 的有丝分裂，从而拮抗ET的缩血管和促血管平滑肌细胞增生的效应[4]。可见，在 正常情况下，ET与NO之间通过相互制约与协调作用，维持肺血管的正常张力。长期缺氧可使 血管内皮细胞受到一定程度的损伤，使ET-1分泌增多，同时缺氧又可使多种活性物质释放， 如血栓素A2、血管紧张素Ⅱ等，这些物质又能刺激内皮细胞释放ET-1，而NO合酶(NOS)活 性则降低，内源性NO合成减少[5]，导致NO与ET功能失衡，加强了ET-1对肺血管的 损害作用，这是导致肺动脉高压的机制之一。冉丕鑫等[6]应用逆转录多聚酶链反 应技术检测了缺氧大鼠肺动脉和左心室ET-1、内皮素受体A(ETR-A)及NOSmRNA的表达水平， 结果缺氧大鼠肺血管ET-1mRNA较正常对照组明显增加，NOSmRNA则显著低于正常对照组。说 明缺氧可从基因表达的水平影响ET-1与NO的生成，导致NO/ET比值降低、功能失衡。吸入NO 能补充因缺氧而导致的内源性NO不足。另一方面，吸入NO还可改善肺血管内皮细胞的功能， 抑制血管内皮细胞ET-1的合成与释放，曹伟标等[7]研究了NO在整体动物及培养的 内皮细胞对ET-1分泌的影响，在使用L-NAME(L-NAME是目前对体内血管作用最强的一种新的N O合酶抑制剂)后，急性缺氧犬肺动脉平均压、肺血管阻力均明显增加，股动脉血浆ET-T明 显升高，并使培养的人脐静脉内皮细胞分泌ET-1显著增加。杜保军等[8]采用ET-1 RNA探针对慢性缺氧大鼠肺组织切片进行原位杂交，结果也显示经L-NAME处理的缺氧大鼠肺 动脉内皮细胞及平滑肌细胞ET-1基因表达明显增强，而经过L-Arg(L-Arg为NO合成的前体， 它在体内经NO合酶催化生成NO)处理的缺氧大鼠肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞ET-1 RNA表达 明显减弱。上述研究都说明了NO有抑制ET释放、恢复NO/ET的平衡的作用，这是吸入NO对缺 氧性肺动脉高压调节作用机制之一。但也有认为包括硝酸甘油在内的NO供体能够抑制NO合酶 的活性，使内皮源性NO生成减少。Patel JM等[9]也报道了NO对体外培养的血管 内皮细胞的一氧化氮合酶(eNOS)活性有抑制作用，那么，直接吸入NO是否也会使体内血管内 皮细胞eNOS活性受抑制?在用一定浓度NO吸入治疗肺动脉高压使症状缓解后，需停止吸入时 ，是否应逐渐减少NO用量后方撤去治疗。以使eNOS活性逐渐恢复，减少肺动脉高压症状反弹 ?这些问题有待于进一步研究。
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2.3 NO对红细胞钙泵、钠泵直接调控作用 有研究发现[10] ，肺心病急性发作期，血浆NO含量下降的同时，红细胞钙泵、钠泵活性也降低，过氧化脂质 含量却上升，而且钙泵、钠泵活性与血浆NO含量呈正相关，与血浆过氧化脂质含量呈负相关 。表明NO对红细胞钙泵、钠泵有直接调控作用。NO含量降低可使细胞内外离子代谢失衡，脂 质过氧化物增多，加重肺血管收缩。给肺动脉高压者吸入NO很有可能使细胞内钙泵、钠泵功 能得以恢复，改善血管痉挛状态。
3 临床吸入NO治疗动脉高压的量-效关系
Iotti GA等[11]研究了不同剂量的NO在呼吸窘迫综合征(ARDS)中对气体交换、血 流动力学和呼吸机制的影响。在19个连续机械通气的ARDS患者中，进行NO(10×10-6) 吸入治疗的8个患者动脉血氧张力比基础值增加25%。此后，这些患者均用7个级别的NO浓 度治疗，分别为：0.5×10-6，1×10-6，5×10-6，10×10-6， 20×10-6，50×10-6，100×10-6。发现吸入剂量在0.5～5时，肺动脉 压和肺血管抵抗力随剂量增加而下降，而在高剂量时呈稳定状态。何建国等[12] 也做了有关吸入NO治疗肺动脉高压的量效关系的专题研究，他们观察了吸入20×10-6 ，40×10-6，60×10-6，80×10-6不同浓度NO，对16例不同原因所致的 肺动脉高压患者血流动力学和心功能的影响结果，发现吸入20×10-6 NO即达最大扩 血管效应，增加吸入NO浓度，肺动脉压肺血管阻力不再进一步降低，吸入NO的疗效与浓度呈 非依赖关系，提示吸入NO的最佳浓度以不超过20×10-6为宜。但赵一举等[1] 给12例不同原因所致肺动脉高压患者吸入NO从20×10-6增至160×10-6。观 察发现吸入NO浓度从20×10-6逐步增加，一般当NO浓度达(80～120)×10-6时 ， 肺动脉压的下降达最大值。有2例合并有轻度肺纤维化的患者吸入NO浓度增加到160×10 -6时，肺动脉压的下降方达最大值。研究提示，NO对肺动脉高压的降压作用在一定范围 内存在量效 依赖关系，超出此范围则无量效叠加作用。另外，不同原因所致的肺动脉高压吸入NO存在不 同的量效关系，可能与肺换气功能有关。在上述赵一举等报道的12例研究对象中，除2例合 并有肺纤维化者需吸入NO 160×10-6方达最大降压效应外，其余的多数吸入80×10 -6即可达最大降压效应。说明肺纤维化使肺换气功能障碍，肺毛细血管床减少，引起NO 弥散量降低，可影响NO对肺血管的作用。
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4 关于吸入NO的安全性问题
目前大量研究已经表明，低浓度、短时间吸入NO治疗肺动脉高压是安全无明显毒副作用的。 熊长明等[2]报道的缺氧性肺动脉高压实验动物模型，吸入NO的时间为每天12 h(2 0×10-6)连续3周；何建国等[3]报道的17例肺动脉高压患者吸入NO(20×10 -6)，每天4 h连续4周；最近国外有报道[13]一个患原发性肺动脉高压的9 岁女孩用NO吸入治疗达30周。更长时间吸入NO治疗效果及毒副作用如何有待进一步研究。吸 入NO应注意的另一个安全问题是吸入NO的浓度。NO的毒副作用主要与吸入NO的浓度有关。 主 要的毒副作用有：①对肺组织的直接毒害。由于吸入的NO易与O2结合，一方面形成NO 2产生硝酸和亚硝酸损伤肺组织，导致肺水肿和酸性肺炎；另一方面生成羟自由基与O2 生成超氧亚硝酸盐根也可引起肺组织损伤。但低浓度吸入未发现此种损害。戴爱国等[ 5]研究慢性缺氧大鼠短时间吸入低浓度(10×10-6～80×10-6)NO后肺组织学和超微结构变化，未发现肺组织损伤的病理改变。②间接毒副作用有高铁血红蛋白 血症 (这是高浓度吸入NO生成大量的MetHb，超过了机体清除MetHb的能力)、神经系统损害、细胞 与基因毒性等。
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参考文献
1，赵一举，赵彦芳，陈白屏，等.肺动脉高压患者吸入一氧化氮的即刻血流动力学 效应.中华医学杂志，1995，75(5)：278
2，熊长明，程显声，何建国，等.长程吸入一氧化氮对大鼠缺氧性肺动脉高压的影 响.中华医学杂志，1998，78(1)：19
3，何建国，程显声，熊长明，等.延时吸入一氧化氮对肺动脉高压患者的治疗效果 .中华医学杂志，1997，77(10)：762
4，李铁罗，谭秀娟，郭曲练，等.心瓣膜病合并肺高压患者及换瓣术中血浆内皮素 和一氧化氮浓度测定及意义.中华麻醉学杂志，1999，19(10)：589
5，戴爱国，张珍祥，牛汝楫，等.一氧化氮对缺氧性肺动脉高压大鼠血流动力学及 肺组织结构的影响.心血管病杂志，1997，16(4)：286
, 百拇医药
6，冉丕鑫，徐，军，陈顺存，等.慢性缺氧对大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化 氮合酶mRNA表达的影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479
7，曹伟标，曾正陪，朱元珏，等.一氧化氮合成剂对犬体内外内皮素-1分泌的影响 .中华医学杂志，1995，75(3)：164
8，杜军保，李万镇，赵，斌，等.一氧化氮对慢性缺氧大鼠肺动脉内皮素基因表达 的影响.中华医学杂志，1997，77(4)：263
9，Patel JM, Zhang J, Block ER. Nitric oxide induced inhibition of lung e ndothelia cell nitric oxide synthase via interaction with allosteric thiol:role of thioredoxin in regulation of catalytic activity. Am J Respir Cell Mol Biol, 1 996,15:410
, 百拇医药
10，张洪玉，庞宝森，郭胜祥，等.一氧化氮在慢性肺心病治疗中的作用.中华医 学杂志，1998，78(5)：347
11，Iotti GA, Olivei MC, Palo A, et al. A acute effects of inhaled nitric oxide in adult respiratory distress syndrome. Eur Respir J, 1998,12(5):1164
12，何健国，程显声，熊长明，等.吸入一氧化氮治疗肺动脉高压的量效关系.中 华医学杂志，1998，78(2)：105
13，Koh E, Niimura J, Nakamura T, et al. Longterm inhalation of nitric ox ide for a patient with primary hypertension. Jpn Circ J, 1998,62(12):940
(收稿日期：2000-01-24), 百拇医药
单位：广西梧州市卫生学校 543000
关键词：
广东医学000850 自从1989年发现血管内皮细胞产生的血管舒张因子(EDRF)的本质即一氧化氮(NO)后，NO已成 为基础医学和临床医学研究的一个热点。国内外的研究人员纷纷从NO的生化学、分子生物学 、免疫学、病理学及治疗学等方面进行了广泛的研究，取得了不少研究成果。本文就NO吸入 在治疗肺动脉高压中的作用作一综述。
1 NO能选择性扩张肺动脉
肺动脉高压是多种原因所致的一种持续性、进行性发展的慢性疾病，使用血管扩张剂解除肺 血管痉挛对于缓解肺动脉高压具有重要意义，但目前使用的血管扩张剂对肺血管无选择作用 。现已有许多研究证明，NO能选择性扩张肺血管，在肺动脉高压的发生发展中起重要作用。 赵一举等[1]给12例不同原因所致肺动脉高压者短时吸入(10～15 min)低浓度NO(2 0×10-6～160×10-6)，结果所有患者的肺动脉压均下降，全肺阻力降低 ， 心排血指数和氧输送量升高，未发现不良反应，但由于此研究是短时间吸入，体现急性效应 ，且NO半衰期短，一旦停止吸入，其扩张血管的作用就很快消失，肺动脉压和肺血管阻力即 回升到吸入前水平。那么，长程吸入NO效果及毒副作用如何?熊长明等[2]利用缺 氧性肺动脉高压大鼠进行长程吸入NO研究，实验大鼠每天吸入20×10-6 NO 12 h， 连续3周，结果对照组(单纯缺氧组)大鼠肺动脉压力明显升高，右心室肥厚显著，血浆内皮 素(ET-1)含量明显升高，cGMP水平显著下降。而吸入NO组，肺动脉压降低，明显改善肺内3 型血管比例失调，ET-1含量明显降低。cGMP含量升高，且未发现明显毒副作用。另外，何建 国等[3]报告在临床上给17例肺动脉高压患者吸入NO 20×10-6，每天4 h， 连续4周，结果患者心功能明显改善，收缩期三尖瓣返流速度及其压差分别下降，心胸比例 缩小，右心室射血分数、左心室每搏量、左心输出量、动脉血氧分压和饱和度均有所提高， 无明显临床毒副作用。以上的研究都表明，低浓度吸入NO只选择性扩张肺动脉，对体循环无 明显影响。原因是吸入的NO进入肺循环可与Hb结合而迅速灭活，半衰期很短(仅3～5 s)， 故 对体循环无明显影响。而生成的NO-Hb可氧化为MetHb，虽然后者生成过多可影响Hb的正常载 氧功能。但由于红细胞本身有MetHb还原酶，对一定范围内升高的MetHb有还原作用。
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2 NO降低肺动脉压的机制
2.1 NO通过激活cAMP依赖的蛋白激酶调控正常的血管张力 NO是一种简 单的气体性生物信息分子，低浓度吸入的NO能迅速经肺泡弥散到肺血管平滑肌细胞内，其作 用的靶点是细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁原卟啉上的铁离子，NO与铁离子结合成NO-Hem e-GT复合物，经历三维结构变化，促进GTP生成cGMP，后者刺激依赖cGMP的蛋白激酶，调节 磷酸二酯酶和离子通道而起到扩血管的作用。已有研究表明[2]，慢性缺氧使大鼠 血浆中cGMP含量明显降低，吸入NO促使血浆中cGMP含量显著升高。
2.2 吸入NO可改善NO/ET功能失衡 肺动脉高压的发生与NO/ET功能失衡 有密切关系。ET-1是由血管内皮细胞分泌的一种强烈的血管活性多肽，能致血管持久而强烈 收缩 ，并能促使肺血管平滑肌细胞增生，使血管壁增厚。而同是由血管内皮细胞合成释放的内源 性NO则具有扩张肺血管、抑制血管平滑肌的增殖和迁移等作用。ET-1在血管中以旁分泌或自 主分泌的形式起作用，通过与血管平滑肌上的ET-A受体结合可引起持续的缩血管效应，而与 内皮细胞上的ET-B受体结合可促进NO的释放。NO则可通过cGMP介导抑制ET的合成和抑制DNA 的有丝分裂，从而拮抗ET的缩血管和促血管平滑肌细胞增生的效应[4]。可见，在 正常情况下，ET与NO之间通过相互制约与协调作用，维持肺血管的正常张力。长期缺氧可使 血管内皮细胞受到一定程度的损伤，使ET-1分泌增多，同时缺氧又可使多种活性物质释放， 如血栓素A2、血管紧张素Ⅱ等，这些物质又能刺激内皮细胞释放ET-1，而NO合酶(NOS)活 性则降低，内源性NO合成减少[5]，导致NO与ET功能失衡，加强了ET-1对肺血管的 损害作用，这是导致肺动脉高压的机制之一。冉丕鑫等[6]应用逆转录多聚酶链反 应技术检测了缺氧大鼠肺动脉和左心室ET-1、内皮素受体A(ETR-A)及NOSmRNA的表达水平， 结果缺氧大鼠肺血管ET-1mRNA较正常对照组明显增加，NOSmRNA则显著低于正常对照组。说 明缺氧可从基因表达的水平影响ET-1与NO的生成，导致NO/ET比值降低、功能失衡。吸入NO 能补充因缺氧而导致的内源性NO不足。另一方面，吸入NO还可改善肺血管内皮细胞的功能， 抑制血管内皮细胞ET-1的合成与释放，曹伟标等[7]研究了NO在整体动物及培养的 内皮细胞对ET-1分泌的影响，在使用L-NAME(L-NAME是目前对体内血管作用最强的一种新的N O合酶抑制剂)后，急性缺氧犬肺动脉平均压、肺血管阻力均明显增加，股动脉血浆ET-T明 显升高，并使培养的人脐静脉内皮细胞分泌ET-1显著增加。杜保军等[8]采用ET-1 RNA探针对慢性缺氧大鼠肺组织切片进行原位杂交，结果也显示经L-NAME处理的缺氧大鼠肺 动脉内皮细胞及平滑肌细胞ET-1基因表达明显增强，而经过L-Arg(L-Arg为NO合成的前体， 它在体内经NO合酶催化生成NO)处理的缺氧大鼠肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞ET-1 RNA表达 明显减弱。上述研究都说明了NO有抑制ET释放、恢复NO/ET的平衡的作用，这是吸入NO对缺 氧性肺动脉高压调节作用机制之一。但也有认为包括硝酸甘油在内的NO供体能够抑制NO合酶 的活性，使内皮源性NO生成减少。Patel JM等[9]也报道了NO对体外培养的血管 内皮细胞的一氧化氮合酶(eNOS)活性有抑制作用，那么，直接吸入NO是否也会使体内血管内 皮细胞eNOS活性受抑制?在用一定浓度NO吸入治疗肺动脉高压使症状缓解后，需停止吸入时 ，是否应逐渐减少NO用量后方撤去治疗。以使eNOS活性逐渐恢复，减少肺动脉高压症状反弹 ?这些问题有待于进一步研究。
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2.3 NO对红细胞钙泵、钠泵直接调控作用 有研究发现[10] ，肺心病急性发作期，血浆NO含量下降的同时，红细胞钙泵、钠泵活性也降低，过氧化脂质 含量却上升，而且钙泵、钠泵活性与血浆NO含量呈正相关，与血浆过氧化脂质含量呈负相关 。表明NO对红细胞钙泵、钠泵有直接调控作用。NO含量降低可使细胞内外离子代谢失衡，脂 质过氧化物增多，加重肺血管收缩。给肺动脉高压者吸入NO很有可能使细胞内钙泵、钠泵功 能得以恢复，改善血管痉挛状态。
3 临床吸入NO治疗动脉高压的量-效关系
Iotti GA等[11]研究了不同剂量的NO在呼吸窘迫综合征(ARDS)中对气体交换、血 流动力学和呼吸机制的影响。在19个连续机械通气的ARDS患者中，进行NO(10×10-6) 吸入治疗的8个患者动脉血氧张力比基础值增加25%。此后，这些患者均用7个级别的NO浓 度治疗，分别为：0.5×10-6，1×10-6，5×10-6，10×10-6， 20×10-6，50×10-6，100×10-6。发现吸入剂量在0.5～5时，肺动脉 压和肺血管抵抗力随剂量增加而下降，而在高剂量时呈稳定状态。何建国等[12] 也做了有关吸入NO治疗肺动脉高压的量效关系的专题研究，他们观察了吸入20×10-6 ，40×10-6，60×10-6，80×10-6不同浓度NO，对16例不同原因所致的 肺动脉高压患者血流动力学和心功能的影响结果，发现吸入20×10-6 NO即达最大扩 血管效应，增加吸入NO浓度，肺动脉压肺血管阻力不再进一步降低，吸入NO的疗效与浓度呈 非依赖关系，提示吸入NO的最佳浓度以不超过20×10-6为宜。但赵一举等[1] 给12例不同原因所致肺动脉高压患者吸入NO从20×10-6增至160×10-6。观 察发现吸入NO浓度从20×10-6逐步增加，一般当NO浓度达(80～120)×10-6时 ， 肺动脉压的下降达最大值。有2例合并有轻度肺纤维化的患者吸入NO浓度增加到160×10 -6时，肺动脉压的下降方达最大值。研究提示，NO对肺动脉高压的降压作用在一定范围 内存在量效 依赖关系，超出此范围则无量效叠加作用。另外，不同原因所致的肺动脉高压吸入NO存在不 同的量效关系，可能与肺换气功能有关。在上述赵一举等报道的12例研究对象中，除2例合 并有肺纤维化者需吸入NO 160×10-6方达最大降压效应外，其余的多数吸入80×10 -6即可达最大降压效应。说明肺纤维化使肺换气功能障碍，肺毛细血管床减少，引起NO 弥散量降低，可影响NO对肺血管的作用。
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4 关于吸入NO的安全性问题
目前大量研究已经表明，低浓度、短时间吸入NO治疗肺动脉高压是安全无明显毒副作用的。 熊长明等[2]报道的缺氧性肺动脉高压实验动物模型，吸入NO的时间为每天12 h(2 0×10-6)连续3周；何建国等[3]报道的17例肺动脉高压患者吸入NO(20×10 -6)，每天4 h连续4周；最近国外有报道[13]一个患原发性肺动脉高压的9 岁女孩用NO吸入治疗达30周。更长时间吸入NO治疗效果及毒副作用如何有待进一步研究。吸 入NO应注意的另一个安全问题是吸入NO的浓度。NO的毒副作用主要与吸入NO的浓度有关。 主 要的毒副作用有：①对肺组织的直接毒害。由于吸入的NO易与O2结合，一方面形成NO 2产生硝酸和亚硝酸损伤肺组织，导致肺水肿和酸性肺炎；另一方面生成羟自由基与O2 生成超氧亚硝酸盐根也可引起肺组织损伤。但低浓度吸入未发现此种损害。戴爱国等[ 5]研究慢性缺氧大鼠短时间吸入低浓度(10×10-6～80×10-6)NO后肺组织学和超微结构变化，未发现肺组织损伤的病理改变。②间接毒副作用有高铁血红蛋白 血症 (这是高浓度吸入NO生成大量的MetHb，超过了机体清除MetHb的能力)、神经系统损害、细胞 与基因毒性等。
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参考文献
1，赵一举，赵彦芳，陈白屏，等.肺动脉高压患者吸入一氧化氮的即刻血流动力学 效应.中华医学杂志，1995，75(5)：278
2，熊长明，程显声，何建国，等.长程吸入一氧化氮对大鼠缺氧性肺动脉高压的影 响.中华医学杂志，1998，78(1)：19
3，何建国，程显声，熊长明，等.延时吸入一氧化氮对肺动脉高压患者的治疗效果 .中华医学杂志，1997，77(10)：762
4，李铁罗，谭秀娟，郭曲练，等.心瓣膜病合并肺高压患者及换瓣术中血浆内皮素 和一氧化氮浓度测定及意义.中华麻醉学杂志，1999，19(10)：589
5，戴爱国，张珍祥，牛汝楫，等.一氧化氮对缺氧性肺动脉高压大鼠血流动力学及 肺组织结构的影响.心血管病杂志，1997，16(4)：286
, 百拇医药
6，冉丕鑫，徐，军，陈顺存，等.慢性缺氧对大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化 氮合酶mRNA表达的影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479
7，曹伟标，曾正陪，朱元珏，等.一氧化氮合成剂对犬体内外内皮素-1分泌的影响 .中华医学杂志，1995，75(3)：164
8，杜军保，李万镇，赵，斌，等.一氧化氮对慢性缺氧大鼠肺动脉内皮素基因表达 的影响.中华医学杂志，1997，77(4)：263
9，Patel JM, Zhang J, Block ER. Nitric oxide induced inhibition of lung e ndothelia cell nitric oxide synthase via interaction with allosteric thiol:role of thioredoxin in regulation of catalytic activity. Am J Respir Cell Mol Biol, 1 996,15:410
, 百拇医药
10，张洪玉，庞宝森，郭胜祥，等.一氧化氮在慢性肺心病治疗中的作用.中华医 学杂志，1998，78(5)：347
11，Iotti GA, Olivei MC, Palo A, et al. A acute effects of inhaled nitric oxide in adult respiratory distress syndrome. Eur Respir J, 1998,12(5):1164
12，何健国，程显声，熊长明，等.吸入一氧化氮治疗肺动脉高压的量效关系.中 华医学杂志，1998，78(2)：105
13，Koh E, Niimura J, Nakamura T, et al. Longterm inhalation of nitric ox ide for a patient with primary hypertension. Jpn Circ J, 1998,62(12):940
(收稿日期：2000-01-24), 百拇医药