β-受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭研究进展
作者：王苏 李隆贵
单位：王苏(第三军医大学新桥医院心血管科 重庆，630037，现址：解放军第464医院 天津，300381)；李隆贵(第三军医大学新桥医院心血管科 重庆，630037)
关键词：
临床心血管病杂志000826 1992年Katz曾预言：到2000年β-受体阻滞剂将成为重要的治疗充血性心力衰竭(CHF)的负性肌力药物，近年来有关β-受体阻滞剂对CHF患者的死亡率影响的几个大系列临床研究结果，已使这一预言得到了初步的印证。
1 β-受体阻滞剂治疗CHF的临床试验
1.1 早期临床试验
1975年瑞典Waagstein等最早发表了7例扩张型心肌病(DCM)患者运用β-受体阻滞剂治疗的临床观察报道，疗程为2～12个月，所有患者临床情况改善，心功能好转，心脏缩小。随后，陆续有一些类似研究也获得了肯定的结论，收集的病例数已超过3 000例，但这些观察的样本普遍较小，其中不少未设对照组，且观察时间也不够长。90年代初开始在世界范围内进行了几个大规模、长期的多中心研究。1993年报道的MDC (The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Study)研究〔1〕，共观察383例DCM 患者，其中94%的患者心功能(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级，随机双盲接受美托洛尔或安慰剂治疗，美托洛尔的试验剂量从5 mg,2次/d开始，逐渐增至100～150 mg/d，疗程为12～18个月。结果发现，美托洛尔可显著减轻DCM患者的临床症状，改善心功能；左室射血分数(LVEF)显著增加，住院次数显著减少。美托洛尔组需行心脏移植(2例)者显著少于对照组(19例，P<0.0001)，但两组间死亡例数无显著性差异(P=0.09)。1994年欧洲的CIBIS( The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)研究〔2〕共观察641例心功能Ⅲ～Ⅳ级的重症心力衰竭(心衰)患者，随机分为比索洛尔治疗组(320例)与安慰剂组(321例)。比索洛尔剂量从1.25 mg/d开始，在1个月内逐渐增加至5 mg/d，平均治疗21个月。结果发现，比索洛尔可使重症心衰患者的心功能获得明显改善，因心衰而住院的危险性显著减少(34%)，但对死亡率影响也无显著性差异。以上有关β-受体阻滞剂对CHF的治疗试验，大都证实了这一药物有利于：①缓解心衰的症状。②改善心功能，增进运动耐量。③减少因心衰住院的频度。β-受体阻滞剂能否降低心衰患者的死亡率尚有待于更多病例的证实。
, http://www.100md.com
1.2 新近研究
1995年在澳大利亚和新西兰进行的ANZ(The Australia/New Zealand Trial)随机、双盲安慰剂对照试验〔3〕共观察了415例心功能Ⅱ～Ⅲ级(EF<0.45)的慢性稳定性心衰患者。其中卡维地洛组207例，安慰剂组208例。卡维地洛剂量从3.125 mg开始，2次/d，随后逐渐增至50 mg/d，治疗12个月。卡维地洛组EF比安慰剂组增高5.3%(P<0.0001)，左室舒张末与收缩末容积分别减少1.7(P=0.06)和3.2(P=0.001)。随访12个月，卡维地洛组EF比安慰剂组减少26% (P=0.02)。治疗18个月以上的卡维地洛组患者死亡率比对照组降低26%(P=0.02)。1996年美国卡维地洛心衰研究(US Carvedilol Heart Failure Trial)〔4〕，采用随机双盲对照观察1 094例心衰患者(EF<0.35)，在洋地黄、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗基础上随机接受卡维地洛(696例)或安慰剂(398例)治疗。卡维地洛服用6.25 mg，2次/d，2周后逐渐增量，最大量为50～100 mg/d。观察终点为6个月内心血管性病死或住院(轻度心衰观察12个月)病例数。结果显示：①卡维地洛组总病死率比安慰剂组下降了65%(3.2% vs. 7.8%，P<0.001)；②卡维地洛组心血管原因的住院危险性减少27%(14.1% vs. 19.6%，P=0.036)；③住院或死亡复合危险性下降38%(15.8% vs. 24.6%，P<0.001)。该研究结果使卡维地洛这种非选择性兼具血管扩张作用的β-受体阻滞剂成为获准FDA批准用于治疗心衰的第一个β-受体阻滞剂〔5〕。
, 百拇医药
随后的两项更大规模的临床试验，在CIBIS(Cardiac Insufficiency Bisop-rolol Study)基础上设计的CIBISⅡ试验〔6〕，在欧洲18个国家的200多个医疗中心进行随机双盲安慰剂对照，共观察2 647例心功能Ⅲ～Ⅳ级的各种病因引起的慢性心衰患者。比索洛尔从1.25 mg/d开始，在6个月内逐渐增加剂量为10 mg/d，计划随访3年。1998年3月试验中期分析发现，比索洛尔可使总死亡率显著降低而提前终止试验。CIBISⅡ的主要结论包括：①比索洛尔能明显降低各种病因的死亡率达32%，死亡率下降与年龄、病因及心功能级别均无关系；②猝死率下降约42%；③因心衰恶化的住院率减少32%，各种原因总住院率减少15%；④次级终点显示，心血管死亡率和心血管死亡与住院的复合率也显著性下降；⑤CHF患者服用比索洛尔有良好的耐受性。
与此同时，迄今最大规模的一项β-受体阻滞剂治疗CHF的临床试验-MERI-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure)〔7〕也得出较好的结果。该试验采用随机双盲安慰剂对照方法，共观察3 991例心功能Ⅲ～Ⅳ级的CHF患者对倍他乐克控释片的治疗反应。倍他乐克从12.5 mg/d开始，逐渐增加到最大剂量200 mg/d。1998年10月底提前终止试验，主要结论为：①倍他乐克使CHF患者的总死亡率降低了34%；②猝死率降低41%；③心衰恶化引起的死亡降低了49%。
, 百拇医药
以上几项大规模临床试验结果，不仅肯定了β-受体阻滞剂对CHF的临床疗效和用药的安全性，并且解决了多年来关于β-受体阻滞剂能否降低心衰死亡率的争论，充分显示了β-受体阻滞剂在心衰治疗方面的重要地位。
2 β-受体阻滞剂与ACEI在心衰患者应用的关系
早期的β-受体阻滞剂研究中未合用ACEI，就已证实了心脏功能及运动能力的改善，因此β-受体阻滞剂对心脏功能的影响并不依赖于ACEI作用。之后，β-受体阻滞剂与ACEI联合运用，心脏功能，运动能力，发病率及死亡率也有显著改善〔8〕，表明β-受体阻滞剂与ACEI对心衰时的心脏功能既有独立的积极影响又有相互协同的作用。最近ACEI与β-受体阻滞剂对照研究报道，β-受体阻滞剂在治疗扩张型心肌病心衰方面更优于ACEI。Regitz-Zagrosek等〔9〕报道了依那普利和美托洛尔对照治疗DCM的长期随访研究结果：经治疗1年，两组患者24 h心率均明显减慢，但运动心率减慢仅见于美托洛尔组，两组患者在心室容量降低的同时，短轴缩短率(D%)均显著增高，而EF显著增高则仅见于美托洛尔组。Toyama等〔10〕报道采用123 I心肌核素显影法对比观察美托洛尔和ACEI对DCM患者的临床疗效，结果显示美托洛尔组EF由0.38±0.06增至0.43±0.08 (P<0.01)；而ACEI组左室射血分数无显著性差异。提示β-受体阻滞剂在心衰治疗的某些方面比ACEI更有优势。
, 百拇医药
3 β-受体阻滞剂治疗CHF临床效应的预测
在CHF，心率的增快常表明预后较差〔11〕。心衰患者首次使用β-受体阻滞剂治疗是为了减慢心搏过速患者在休息时的心率，通过药物治疗减慢心率是可以降低心衰的死亡率。CIBIS研究中也证实，在β-受体阻滞剂治疗期间基础心率及心率的减慢均可预测患者的生存质量。心衰治疗中心功能改善、EF增加的唯一预测因素也是心率减慢,而年龄、病程、疾病的严重程度、NYHA分级、充盈后CI指数及收缩压等因素并不能预测β-受体阻滞剂治疗效果，故在β-受体阻滞剂治疗中心率监测，特别是静息窦性心率的变化可以作为疗效的判断指标。
Yamada等〔12〕利用信号平均心电图(SAECG)来预测β-受体阻滞剂在DCM治疗中的疗效，其研究认为，SAECG指标具有以下2条或以上的作为β-受体阻滞剂治疗反应良好者：①QRS总时间<130 ms；②RMS40>20 μV；③LAS40<40 ms。SAECG预测β-受体阻滞剂疗效的敏感性、特异性分别为86%和89%，SAECG能够预测β-受体阻滞剂治疗DCM的疗效，同时SAECG指标异常提示散在增加的间质纤维化存在，而心肌组织纤维化的程度又决定着DCM的转归。
, 百拇医药
对β-受体阻滞剂大规模、长期、多中心的研究，使人们对β-受体阻滞剂治疗心衰的认识大为改变。从β-受体阻滞剂在心衰中运用获得的益处包括左室功能改善、症状缓解、生活质量改善；住院率、需行心脏移植者和死亡率均有显著下降。尽管这一领域仍有不少问题有待于进一步探索，但随着基础研究的深入及临床经验的积累，可以预见β-受体阻滞剂有可能成为心衰患者强心、利尿、扩血管治疗之后的第Ⅳ类重要药物。
李隆贵：审校者
参考文献
1，Waagstein F,Bristow M R,Swedberg K,et al.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet,1993,342:1441～1456
2，CIBIS Investigators and Committees. A ramdonized trial of β-blockade in heart failure.The cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS).Circulation,1994,90:1765～1773
, 百拇医药
3，Australia/New Zealand Heart Failure Research. Callaborative group.Randomized,placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet,1997,349:375～380
4，Packer M, Bristow M R,Cohn I N,et al.Effect of carvedilol on morbidity and mortality in chronic heart failure.N Engl J Med,1996,334:1349～1355
5，Fusher L D,Moye L A.Carvedilol and the food and durg administration approval process:An introduction.Control Clin Trials,1999,20:1～15
, http://www.100md.com
6，CIBIS-Ⅱ investigators and committecs.The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II) a randomised trial. Lancet,1999,353(9146):9～13
7，MERIT-HF study group.Effect of metopralol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF).Lancet,1999,353:2001～2007
8，Eichhorn E J. Medical therapy of chronic heart failure. Role of ACE inhibitors and beta-blockers. Cardiol Clin, 1998,16:711～725
, http://www.100md.com
9，Regitz-Zagrosek V,Leuchs B, Krulls-Munch J,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in long-term treatment of dilated cardiomyo-
pathy.Am Heart J,1995,129:754～754
10，Toyama T, Aihara Y, Iwasaki T, et al. Cardiac sympathetic activity estimated by 123 I-MIBG myocar-dial imaging in patients with dilated cardiomyopathy after beta-blocker or angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. J Nucl Med，1999，40: 217～223
, 百拇医药
11，Cohn J N,Rector T S.Prognosis of congestive heart failure and predictors of mortality.Am J Cardiol,1998,62:25～30
12，Yamada T, Fukunami M, Shimonagata T, et al. Prediction of the effectiveness of long-term beta-blocker treatment for dilated cardiomyopathy by singnal averaged electrocardiography. Heart,1998,79:256～261
(收稿 1999-11-18), http://www.100md.com
单位：王苏(第三军医大学新桥医院心血管科 重庆，630037，现址：解放军第464医院 天津，300381)；李隆贵(第三军医大学新桥医院心血管科 重庆，630037)
关键词：
临床心血管病杂志000826 1992年Katz曾预言：到2000年β-受体阻滞剂将成为重要的治疗充血性心力衰竭(CHF)的负性肌力药物，近年来有关β-受体阻滞剂对CHF患者的死亡率影响的几个大系列临床研究结果，已使这一预言得到了初步的印证。
1 β-受体阻滞剂治疗CHF的临床试验
1.1 早期临床试验
1975年瑞典Waagstein等最早发表了7例扩张型心肌病(DCM)患者运用β-受体阻滞剂治疗的临床观察报道，疗程为2～12个月，所有患者临床情况改善，心功能好转，心脏缩小。随后，陆续有一些类似研究也获得了肯定的结论，收集的病例数已超过3 000例，但这些观察的样本普遍较小，其中不少未设对照组，且观察时间也不够长。90年代初开始在世界范围内进行了几个大规模、长期的多中心研究。1993年报道的MDC (The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Study)研究〔1〕，共观察383例DCM 患者，其中94%的患者心功能(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级，随机双盲接受美托洛尔或安慰剂治疗，美托洛尔的试验剂量从5 mg,2次/d开始，逐渐增至100～150 mg/d，疗程为12～18个月。结果发现，美托洛尔可显著减轻DCM患者的临床症状，改善心功能；左室射血分数(LVEF)显著增加，住院次数显著减少。美托洛尔组需行心脏移植(2例)者显著少于对照组(19例，P<0.0001)，但两组间死亡例数无显著性差异(P=0.09)。1994年欧洲的CIBIS( The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)研究〔2〕共观察641例心功能Ⅲ～Ⅳ级的重症心力衰竭(心衰)患者，随机分为比索洛尔治疗组(320例)与安慰剂组(321例)。比索洛尔剂量从1.25 mg/d开始，在1个月内逐渐增加至5 mg/d，平均治疗21个月。结果发现，比索洛尔可使重症心衰患者的心功能获得明显改善，因心衰而住院的危险性显著减少(34%)，但对死亡率影响也无显著性差异。以上有关β-受体阻滞剂对CHF的治疗试验，大都证实了这一药物有利于：①缓解心衰的症状。②改善心功能，增进运动耐量。③减少因心衰住院的频度。β-受体阻滞剂能否降低心衰患者的死亡率尚有待于更多病例的证实。
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1.2 新近研究
1995年在澳大利亚和新西兰进行的ANZ(The Australia/New Zealand Trial)随机、双盲安慰剂对照试验〔3〕共观察了415例心功能Ⅱ～Ⅲ级(EF<0.45)的慢性稳定性心衰患者。其中卡维地洛组207例，安慰剂组208例。卡维地洛剂量从3.125 mg开始，2次/d，随后逐渐增至50 mg/d，治疗12个月。卡维地洛组EF比安慰剂组增高5.3%(P<0.0001)，左室舒张末与收缩末容积分别减少1.7(P=0.06)和3.2(P=0.001)。随访12个月，卡维地洛组EF比安慰剂组减少26% (P=0.02)。治疗18个月以上的卡维地洛组患者死亡率比对照组降低26%(P=0.02)。1996年美国卡维地洛心衰研究(US Carvedilol Heart Failure Trial)〔4〕，采用随机双盲对照观察1 094例心衰患者(EF<0.35)，在洋地黄、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗基础上随机接受卡维地洛(696例)或安慰剂(398例)治疗。卡维地洛服用6.25 mg，2次/d，2周后逐渐增量，最大量为50～100 mg/d。观察终点为6个月内心血管性病死或住院(轻度心衰观察12个月)病例数。结果显示：①卡维地洛组总病死率比安慰剂组下降了65%(3.2% vs. 7.8%，P<0.001)；②卡维地洛组心血管原因的住院危险性减少27%(14.1% vs. 19.6%，P=0.036)；③住院或死亡复合危险性下降38%(15.8% vs. 24.6%，P<0.001)。该研究结果使卡维地洛这种非选择性兼具血管扩张作用的β-受体阻滞剂成为获准FDA批准用于治疗心衰的第一个β-受体阻滞剂〔5〕。
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随后的两项更大规模的临床试验，在CIBIS(Cardiac Insufficiency Bisop-rolol Study)基础上设计的CIBISⅡ试验〔6〕，在欧洲18个国家的200多个医疗中心进行随机双盲安慰剂对照，共观察2 647例心功能Ⅲ～Ⅳ级的各种病因引起的慢性心衰患者。比索洛尔从1.25 mg/d开始，在6个月内逐渐增加剂量为10 mg/d，计划随访3年。1998年3月试验中期分析发现，比索洛尔可使总死亡率显著降低而提前终止试验。CIBISⅡ的主要结论包括：①比索洛尔能明显降低各种病因的死亡率达32%，死亡率下降与年龄、病因及心功能级别均无关系；②猝死率下降约42%；③因心衰恶化的住院率减少32%，各种原因总住院率减少15%；④次级终点显示，心血管死亡率和心血管死亡与住院的复合率也显著性下降；⑤CHF患者服用比索洛尔有良好的耐受性。
与此同时，迄今最大规模的一项β-受体阻滞剂治疗CHF的临床试验-MERI-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure)〔7〕也得出较好的结果。该试验采用随机双盲安慰剂对照方法，共观察3 991例心功能Ⅲ～Ⅳ级的CHF患者对倍他乐克控释片的治疗反应。倍他乐克从12.5 mg/d开始，逐渐增加到最大剂量200 mg/d。1998年10月底提前终止试验，主要结论为：①倍他乐克使CHF患者的总死亡率降低了34%；②猝死率降低41%；③心衰恶化引起的死亡降低了49%。
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以上几项大规模临床试验结果，不仅肯定了β-受体阻滞剂对CHF的临床疗效和用药的安全性，并且解决了多年来关于β-受体阻滞剂能否降低心衰死亡率的争论，充分显示了β-受体阻滞剂在心衰治疗方面的重要地位。
2 β-受体阻滞剂与ACEI在心衰患者应用的关系
早期的β-受体阻滞剂研究中未合用ACEI，就已证实了心脏功能及运动能力的改善，因此β-受体阻滞剂对心脏功能的影响并不依赖于ACEI作用。之后，β-受体阻滞剂与ACEI联合运用，心脏功能，运动能力，发病率及死亡率也有显著改善〔8〕，表明β-受体阻滞剂与ACEI对心衰时的心脏功能既有独立的积极影响又有相互协同的作用。最近ACEI与β-受体阻滞剂对照研究报道，β-受体阻滞剂在治疗扩张型心肌病心衰方面更优于ACEI。Regitz-Zagrosek等〔9〕报道了依那普利和美托洛尔对照治疗DCM的长期随访研究结果：经治疗1年，两组患者24 h心率均明显减慢，但运动心率减慢仅见于美托洛尔组，两组患者在心室容量降低的同时，短轴缩短率(D%)均显著增高，而EF显著增高则仅见于美托洛尔组。Toyama等〔10〕报道采用123 I心肌核素显影法对比观察美托洛尔和ACEI对DCM患者的临床疗效，结果显示美托洛尔组EF由0.38±0.06增至0.43±0.08 (P<0.01)；而ACEI组左室射血分数无显著性差异。提示β-受体阻滞剂在心衰治疗的某些方面比ACEI更有优势。
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3 β-受体阻滞剂治疗CHF临床效应的预测
在CHF，心率的增快常表明预后较差〔11〕。心衰患者首次使用β-受体阻滞剂治疗是为了减慢心搏过速患者在休息时的心率，通过药物治疗减慢心率是可以降低心衰的死亡率。CIBIS研究中也证实，在β-受体阻滞剂治疗期间基础心率及心率的减慢均可预测患者的生存质量。心衰治疗中心功能改善、EF增加的唯一预测因素也是心率减慢,而年龄、病程、疾病的严重程度、NYHA分级、充盈后CI指数及收缩压等因素并不能预测β-受体阻滞剂治疗效果，故在β-受体阻滞剂治疗中心率监测，特别是静息窦性心率的变化可以作为疗效的判断指标。
Yamada等〔12〕利用信号平均心电图(SAECG)来预测β-受体阻滞剂在DCM治疗中的疗效，其研究认为，SAECG指标具有以下2条或以上的作为β-受体阻滞剂治疗反应良好者：①QRS总时间<130 ms；②RMS40>20 μV；③LAS40<40 ms。SAECG预测β-受体阻滞剂疗效的敏感性、特异性分别为86%和89%，SAECG能够预测β-受体阻滞剂治疗DCM的疗效，同时SAECG指标异常提示散在增加的间质纤维化存在，而心肌组织纤维化的程度又决定着DCM的转归。
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对β-受体阻滞剂大规模、长期、多中心的研究，使人们对β-受体阻滞剂治疗心衰的认识大为改变。从β-受体阻滞剂在心衰中运用获得的益处包括左室功能改善、症状缓解、生活质量改善；住院率、需行心脏移植者和死亡率均有显著下降。尽管这一领域仍有不少问题有待于进一步探索，但随着基础研究的深入及临床经验的积累，可以预见β-受体阻滞剂有可能成为心衰患者强心、利尿、扩血管治疗之后的第Ⅳ类重要药物。
李隆贵：审校者
参考文献
1，Waagstein F,Bristow M R,Swedberg K,et al.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet,1993,342:1441～1456
2，CIBIS Investigators and Committees. A ramdonized trial of β-blockade in heart failure.The cardiac insufficiency bisoprolol study(CIBIS).Circulation,1994,90:1765～1773
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3，Australia/New Zealand Heart Failure Research. Callaborative group.Randomized,placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet,1997,349:375～380
4，Packer M, Bristow M R,Cohn I N,et al.Effect of carvedilol on morbidity and mortality in chronic heart failure.N Engl J Med,1996,334:1349～1355
5，Fusher L D,Moye L A.Carvedilol and the food and durg administration approval process:An introduction.Control Clin Trials,1999,20:1～15
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6，CIBIS-Ⅱ investigators and committecs.The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II) a randomised trial. Lancet,1999,353(9146):9～13
7，MERIT-HF study group.Effect of metopralol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF).Lancet,1999,353:2001～2007
8，Eichhorn E J. Medical therapy of chronic heart failure. Role of ACE inhibitors and beta-blockers. Cardiol Clin, 1998,16:711～725
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9，Regitz-Zagrosek V,Leuchs B, Krulls-Munch J,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in long-term treatment of dilated cardiomyo-
pathy.Am Heart J,1995,129:754～754
10，Toyama T, Aihara Y, Iwasaki T, et al. Cardiac sympathetic activity estimated by 123 I-MIBG myocar-dial imaging in patients with dilated cardiomyopathy after beta-blocker or angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. J Nucl Med，1999，40: 217～223
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11，Cohn J N,Rector T S.Prognosis of congestive heart failure and predictors of mortality.Am J Cardiol,1998,62:25～30
12，Yamada T, Fukunami M, Shimonagata T, et al. Prediction of the effectiveness of long-term beta-blocker treatment for dilated cardiomyopathy by singnal averaged electrocardiography. Heart,1998,79:256～261
(收稿 1999-11-18), http://www.100md.com