局部应用氨甲喋呤和卡介苗预防膀胱癌术后复发(附18例报告)
作者：陈铁峰 王绪保
单位：陈铁峰(天水市第二人民医院泌尿外科 甘肃天水,741020)；王绪保(天水市北道区中医院中西医结合科)
关键词：膀胱肿瘤；移行细胞癌；膀胱切除术；氨甲喋呤；卡介苗；肿瘤复发
临床泌尿外科杂志000906
摘要 目的：探讨局部应用氨甲喋呤(MTX)、卡介苗(BCG)预防膀胱癌术后复发的疗效。方法：对13例浅表性膀胱癌和5例浸润性膀胱癌施以膀胱部分切除术，术前行MTX膀胱灌注，术中和术后分别行MTX膀胱粘膜下注射和直肠粘膜下注射，术后行小剂量BCG膀胱灌注。结果：全部病例得到随访，时间为6～40个月，平均28个月。3例复发，复发率16.7%。结论：该疗法可以增加膀胱癌患者保留膀胱的治疗机会，为膀胱癌的治疗提供了又一有效的方法。
, 百拇医药 MTX and BCG in treatment and prevention of bladder tumor
CHEN Tie-feng
(Department of Urology,the Second People′s Hospital Tianshui,Tianshui,Gansu,741020)
WANG Xiu-bao
(Department of Traditional Chinese and Western Medicine,the Traditional Chinese Medicine Hospital of Beidao District,Tianshui)
Abstract Purpose:To investigate the treatment and prevention of MTX and BCG in bladder cancer.Methods:Partial cystectomy has been carried out for 13 cases of superficial bladder tumor and 5 cases of infiltrative cancer from April 1993 to December 1996.Before and in operation,intravesical instillation and submucosal local infiltrative injection with MTX have been used seperately.After operation rectal submucosal injection of MTX and intravesical minor BCG instillation have been adopted for 18 cases tumor.Results:The mean follow-up has been ranging from 6 to 40 months with 3 recurrence (16.7%) for all cases.Conclusions:The therapy may increase the chance of bladder preservation for infiltrative tumor which may be effective in bladder tumor.
, 百拇医药
Key words Bladder neoplasms Transitional cell carcinoma Cystectomy Neoplasm recurrence Amethopterin BCG vaccine
1993年4月～1996年12月我们对18例膀胱癌均施以膀胱部分切除术，同时术前行氨甲喋呤(MTX)膀胱灌注，术中和术后分别行MTX膀胱粘膜下注射和直肠粘膜下注射，术后行小剂量BCG膀胱灌注治疗，取得满意疗效，且副作用小。报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
膀胱癌18例，男14例，女4例，年龄36～73岁，平均58岁。首发症状为无痛性肉眼全程血尿，病程为7 d～1.5年。初发癌15例，复发癌3例；肿瘤单发11例，多发7例；直径0.2～3.5 cm；肿瘤位于膀胱侧壁15例，膀胱顶部2例，近输尿管口6例，三角区及颈部4例。经膀胱镜、尿细胞学及活组织病理检查等证实均为移行细胞癌。肿瘤分期为Ta和(或)T1期13例，T2 3例，T3a 2例。病理学细胞分级：0～Ⅰ级11例、Ⅱ级5例、Ⅲ级2例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
患者均行膀胱部分切除术，术前排空膀胱，术前2 h以MTX 50 mg加生理盐水60 ml自尿道灌入膀胱，术中用0.5% MTX 溶液10 ml(50 mg MTX 加 生理盐水10 ml)作肿瘤基底部及其周围3 cm粘膜下浸润注射 ，形成围绕肿瘤的封闭环，沿封闭环内1 cm作全层膀胱部分切除。对肿瘤位于近输尿管口处者先处理输尿管后再切除肿瘤。术后2周开始行MTX及BCG治疗，方法为0.5% MTX溶液10 ml直肠粘膜下注射，1次/周，连续5次为1疗程，以后每隔3个月进行1疗程，持续2年；BCG(兰州生物制品研究所生产)3.6 mg(0.9 mg/支)，加生理盐水30 ml自尿道灌入膀胱，不受体位限制，保留2 h，1次/周，连续6次，以后1次/月，持续2年。术后第1年每3个月复查膀胱镜1次，1年后每0.5 年复查1次，并不定时行尿细胞学检查。每次治疗前均常规作血、尿、粪常规，肝、肾功能检查。
2 结果
, 百拇医药
全组病例均获随访，时间为6～40个月，平均28个月。术后6个月复发1例，为T1期、Ⅱ级，再行膀胱部分切除术；1年复发2例，1例为T2期、Ⅱ级，1例为T3a期、Ⅲ级，分别再行膀胱部分切除术或全膀胱切除、尿流改道术。复发者均于术后2周开始重新上述MTX及BCG治疗，其中接受尿流改道术者仅行MTX直肠粘膜下注射治疗。随访40个月，上述复发者均生存。肿瘤复发率16.7 %(3/18)。2年后经膀胱镜及尿细胞学检查，15例(15/18)阴性者停止治疗，3例可疑者，经膀胱镜随机至少3处取活检，结果为不典型增生2例，原位癌1例，经外院电灼后，重新MTX及BCG治疗，每周1次，连续6周，经复查为阴性而停止治疗。3年后复查18例均无复发。患者治疗期间无明显毒副反应，未见明显骨髓抑制及肝肾功能损害，无膀胱及直肠粘膜坏死及出血。全部病例均有胃肠道反应，但可耐受。2例有白细胞下降，于停药后恢复而未中断治疗。
3 讨论
, 百拇医药
浅表性膀胱癌(T1以下) 一般采用经尿道电切术治疗，术后辅以腔内化疗或免疫剂治疗。而在无电切设备的基层医院多仍以膀胱部分切除术为主，术后辅以腔内药物治疗。对于T2以上的浸润癌多主张行全膀胱切除、尿流改道术，但往往不被患者所接受。有报告对不是经常有肌层浸润的膀胱肿瘤患者行保留膀胱手术者的生存率与接受其他更大手术者相似〔1〕。目前认为膀胱肿瘤术后腔内治疗以BCG与丝裂霉素(MMC)疗效最好，但MMC因价格昂贵，使其应用受限。BCG膀胱灌注，通过引起局部的炎症反应，破坏肿瘤的生长环境，使肿瘤细胞坏死脱落〔2〕，同时可迅速活化辅助性T细胞、巨噬细胞并使之增殖，分泌白介素-2(IL-2)、干扰素(TNF)等细胞因子，产生免疫放大，达到抗肿瘤作用〔3〕。但用抗肿瘤剂量(70～150 mg)往往产生较严重的毒副反应，如膀胱肉芽肿、出血等，而且大剂量反而可引起免疫原性弱的肿瘤增大。这与BCG剂量、治疗时间及患者的自身免疫状态有关。有报告使用小剂量(5.4 mg)BCG不间断膀胱灌注，副作用小且疗效满意(复发率7.1%)〔4〕。MTX为一种酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原酶， 使二氢叶酸不能变为四氢叶酸，使致DNA合成障碍， 主要杀灭处于S期的肿瘤细胞而产生抗癌作用。 全身用药毒副反应较大。Shatik等于1982年用MTX治疗晚期膀胱癌，直肠给药组18例经11～30个疗程治疗全部获得缓解，副作用小且有2例骨转移消失，而经静脉给药组8例经治疗均无效〔5〕。经直肠给药经血液吸收少，同位素标记物研究发现，注射15 min后膀胱组织内的药物浓度是血液中的8倍〔6〕。表明MTX经直肠粘膜下注射，可迅速扩散到周围组织、膀胱壁及淋巴引流区域，发挥直接杀灭术中残存的癌细胞及种植于切口以外的癌细胞的作用，防止癌肿复发。
, 百拇医药
本组18例膀胱癌患者，经MTX及小剂量BCG治疗，复发率为16.7%，而且复发者术后随访40个月均生存， 表明MTX与BCG合用，可以发挥协同的抗癌效应，为T2甚或T3期的膀胱肿瘤患者增加了保留膀胱的治疗机会， 为膀胱癌的治疗提供了又一有效的方法。
参考文献
1，那彦群摘译.浸润肌层膀胱癌的保守治疗.中华泌尿外科杂志,1988,9：186～187
2，El-Demiry M T M,Smith G,Ritchie A W S.Local immunoresponses after intravsical BCG treatment of carcinoma in situ.Brit J Urol,1987,60:543～547
3，卢根生,金锡御,宋波,等.BCG膀胱灌注对局部免疫细胞功能的影响.中华泌尿外科杂志,1996,17:210～212
4，贾振郡,王程,赵淑君，等.小剂量BCG膀胱灌注预防膀胱癌术后复发.中华泌尿外科杂志,1996,17:425～425
5，那彦群摘译.直肠粘膜下注射MTX治疗晚期膀胱癌.中华泌尿外科杂志,1989,10:56～57
6，国平安,沈家立,宋建达.直肠粘膜下注射普鲁卡因治疗尿频尿急综合征.中华泌尿外科杂志,1993,14:295～297
收稿日期：1999-09-22
修回日期：1999-12-28, 百拇医药
单位：陈铁峰(天水市第二人民医院泌尿外科 甘肃天水,741020)；王绪保(天水市北道区中医院中西医结合科)
关键词：膀胱肿瘤；移行细胞癌；膀胱切除术；氨甲喋呤；卡介苗；肿瘤复发
临床泌尿外科杂志000906
摘要 目的：探讨局部应用氨甲喋呤(MTX)、卡介苗(BCG)预防膀胱癌术后复发的疗效。方法：对13例浅表性膀胱癌和5例浸润性膀胱癌施以膀胱部分切除术，术前行MTX膀胱灌注，术中和术后分别行MTX膀胱粘膜下注射和直肠粘膜下注射，术后行小剂量BCG膀胱灌注。结果：全部病例得到随访，时间为6～40个月，平均28个月。3例复发，复发率16.7%。结论：该疗法可以增加膀胱癌患者保留膀胱的治疗机会，为膀胱癌的治疗提供了又一有效的方法。
, 百拇医药 MTX and BCG in treatment and prevention of bladder tumor
CHEN Tie-feng
(Department of Urology,the Second People′s Hospital Tianshui,Tianshui,Gansu,741020)
WANG Xiu-bao
(Department of Traditional Chinese and Western Medicine,the Traditional Chinese Medicine Hospital of Beidao District,Tianshui)
Abstract Purpose:To investigate the treatment and prevention of MTX and BCG in bladder cancer.Methods:Partial cystectomy has been carried out for 13 cases of superficial bladder tumor and 5 cases of infiltrative cancer from April 1993 to December 1996.Before and in operation,intravesical instillation and submucosal local infiltrative injection with MTX have been used seperately.After operation rectal submucosal injection of MTX and intravesical minor BCG instillation have been adopted for 18 cases tumor.Results:The mean follow-up has been ranging from 6 to 40 months with 3 recurrence (16.7%) for all cases.Conclusions:The therapy may increase the chance of bladder preservation for infiltrative tumor which may be effective in bladder tumor.
, 百拇医药
Key words Bladder neoplasms Transitional cell carcinoma Cystectomy Neoplasm recurrence Amethopterin BCG vaccine
1993年4月～1996年12月我们对18例膀胱癌均施以膀胱部分切除术，同时术前行氨甲喋呤(MTX)膀胱灌注，术中和术后分别行MTX膀胱粘膜下注射和直肠粘膜下注射，术后行小剂量BCG膀胱灌注治疗，取得满意疗效，且副作用小。报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
膀胱癌18例，男14例，女4例，年龄36～73岁，平均58岁。首发症状为无痛性肉眼全程血尿，病程为7 d～1.5年。初发癌15例，复发癌3例；肿瘤单发11例，多发7例；直径0.2～3.5 cm；肿瘤位于膀胱侧壁15例，膀胱顶部2例，近输尿管口6例，三角区及颈部4例。经膀胱镜、尿细胞学及活组织病理检查等证实均为移行细胞癌。肿瘤分期为Ta和(或)T1期13例，T2 3例，T3a 2例。病理学细胞分级：0～Ⅰ级11例、Ⅱ级5例、Ⅲ级2例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
患者均行膀胱部分切除术，术前排空膀胱，术前2 h以MTX 50 mg加生理盐水60 ml自尿道灌入膀胱，术中用0.5% MTX 溶液10 ml(50 mg MTX 加 生理盐水10 ml)作肿瘤基底部及其周围3 cm粘膜下浸润注射 ，形成围绕肿瘤的封闭环，沿封闭环内1 cm作全层膀胱部分切除。对肿瘤位于近输尿管口处者先处理输尿管后再切除肿瘤。术后2周开始行MTX及BCG治疗，方法为0.5% MTX溶液10 ml直肠粘膜下注射，1次/周，连续5次为1疗程，以后每隔3个月进行1疗程，持续2年；BCG(兰州生物制品研究所生产)3.6 mg(0.9 mg/支)，加生理盐水30 ml自尿道灌入膀胱，不受体位限制，保留2 h，1次/周，连续6次，以后1次/月，持续2年。术后第1年每3个月复查膀胱镜1次，1年后每0.5 年复查1次，并不定时行尿细胞学检查。每次治疗前均常规作血、尿、粪常规，肝、肾功能检查。
2 结果
, 百拇医药
全组病例均获随访，时间为6～40个月，平均28个月。术后6个月复发1例，为T1期、Ⅱ级，再行膀胱部分切除术；1年复发2例，1例为T2期、Ⅱ级，1例为T3a期、Ⅲ级，分别再行膀胱部分切除术或全膀胱切除、尿流改道术。复发者均于术后2周开始重新上述MTX及BCG治疗，其中接受尿流改道术者仅行MTX直肠粘膜下注射治疗。随访40个月，上述复发者均生存。肿瘤复发率16.7 %(3/18)。2年后经膀胱镜及尿细胞学检查，15例(15/18)阴性者停止治疗，3例可疑者，经膀胱镜随机至少3处取活检，结果为不典型增生2例，原位癌1例，经外院电灼后，重新MTX及BCG治疗，每周1次，连续6周，经复查为阴性而停止治疗。3年后复查18例均无复发。患者治疗期间无明显毒副反应，未见明显骨髓抑制及肝肾功能损害，无膀胱及直肠粘膜坏死及出血。全部病例均有胃肠道反应，但可耐受。2例有白细胞下降，于停药后恢复而未中断治疗。
3 讨论
, 百拇医药
浅表性膀胱癌(T1以下) 一般采用经尿道电切术治疗，术后辅以腔内化疗或免疫剂治疗。而在无电切设备的基层医院多仍以膀胱部分切除术为主，术后辅以腔内药物治疗。对于T2以上的浸润癌多主张行全膀胱切除、尿流改道术，但往往不被患者所接受。有报告对不是经常有肌层浸润的膀胱肿瘤患者行保留膀胱手术者的生存率与接受其他更大手术者相似〔1〕。目前认为膀胱肿瘤术后腔内治疗以BCG与丝裂霉素(MMC)疗效最好，但MMC因价格昂贵，使其应用受限。BCG膀胱灌注，通过引起局部的炎症反应，破坏肿瘤的生长环境，使肿瘤细胞坏死脱落〔2〕，同时可迅速活化辅助性T细胞、巨噬细胞并使之增殖，分泌白介素-2(IL-2)、干扰素(TNF)等细胞因子，产生免疫放大，达到抗肿瘤作用〔3〕。但用抗肿瘤剂量(70～150 mg)往往产生较严重的毒副反应，如膀胱肉芽肿、出血等，而且大剂量反而可引起免疫原性弱的肿瘤增大。这与BCG剂量、治疗时间及患者的自身免疫状态有关。有报告使用小剂量(5.4 mg)BCG不间断膀胱灌注，副作用小且疗效满意(复发率7.1%)〔4〕。MTX为一种酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原酶， 使二氢叶酸不能变为四氢叶酸，使致DNA合成障碍， 主要杀灭处于S期的肿瘤细胞而产生抗癌作用。 全身用药毒副反应较大。Shatik等于1982年用MTX治疗晚期膀胱癌，直肠给药组18例经11～30个疗程治疗全部获得缓解，副作用小且有2例骨转移消失，而经静脉给药组8例经治疗均无效〔5〕。经直肠给药经血液吸收少，同位素标记物研究发现，注射15 min后膀胱组织内的药物浓度是血液中的8倍〔6〕。表明MTX经直肠粘膜下注射，可迅速扩散到周围组织、膀胱壁及淋巴引流区域，发挥直接杀灭术中残存的癌细胞及种植于切口以外的癌细胞的作用，防止癌肿复发。
, 百拇医药
本组18例膀胱癌患者，经MTX及小剂量BCG治疗，复发率为16.7%，而且复发者术后随访40个月均生存， 表明MTX与BCG合用，可以发挥协同的抗癌效应，为T2甚或T3期的膀胱肿瘤患者增加了保留膀胱的治疗机会， 为膀胱癌的治疗提供了又一有效的方法。
参考文献
1，那彦群摘译.浸润肌层膀胱癌的保守治疗.中华泌尿外科杂志,1988,9：186～187
2，El-Demiry M T M,Smith G,Ritchie A W S.Local immunoresponses after intravsical BCG treatment of carcinoma in situ.Brit J Urol,1987,60:543～547
3，卢根生,金锡御,宋波,等.BCG膀胱灌注对局部免疫细胞功能的影响.中华泌尿外科杂志,1996,17:210～212
4，贾振郡,王程,赵淑君，等.小剂量BCG膀胱灌注预防膀胱癌术后复发.中华泌尿外科杂志,1996,17:425～425
5，那彦群摘译.直肠粘膜下注射MTX治疗晚期膀胱癌.中华泌尿外科杂志,1989,10:56～57
6，国平安,沈家立,宋建达.直肠粘膜下注射普鲁卡因治疗尿频尿急综合征.中华泌尿外科杂志,1993,14:295～297
收稿日期：1999-09-22
修回日期：1999-12-28, 百拇医药