外源性肺表面活性物质及其临床应用
作者：王海东 杨康 杨军民
单位：第三军医大学附属西南医院胸心外科 重庆 400038
关键词：外源性肺表面活性物质；临床应用；进展
中国现代医学杂志000915
分类号 R969.4
肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant,PS)是一种由脂质、蛋白质和 糖类组成的混合物，其中含脂质约90%，蛋白约5%～10%。 本文拟就外源性PS及其临床应用的研究进展作一简要综述。
1 外源性PS的来源
目前国内外临床应用的外源性PS按其制备方法的不同，可分为4类：天然PS：利用人或动物 的肺组织(肺匀浆)、肺灌洗液或羊水直接离心而来。其中含有磷脂和全部SP，是最理想的PS 制剂，但是其制备难度大，且来源少，难以广泛应用于临床；改良的天然PS：用肺匀浆或灌 洗液经有机溶剂提取后再加入一些磷脂成分或去掉一些无效PS成分而制得，国内外应用最广 泛。如商品化的Survanta,Exosurf,Infasurf,Curosurf等，但其临床疗效差于天然PS；人 工合成PS：将磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等与乳化剂、溶解剂按比例配制而成，其中不含有SP ；重组PS：利用基因工程重组技术合成人类SP，然后在体外重组成天然PS，其结构和功能近 似于天然PS，这是目前最有前途的开发方法。
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2 外源性PS给药方法
2.1 给药途径
2.1.1 经气管雾化吸入法(Nebulization) 将外源性PS制成气雾剂，用超 声雾化吸入机或呼吸机辅助呼吸时雾化吸入。这种方法吸入最均匀，较容易到达肺的液气界 面。但因其一次用药时间长，且在不同病变程度的肺组织内分布不均匀，因此其在临床应用 受到局限[1]。
2.1.2 气管内滴入法(Trcacheal Instillation) 将外源性PS用溶液溶解 后在2h内持续气管内滴入。这种方法缺点是在重力作用下，外源性PS分布容易出现下肺较上 肺多。而且在给药时较多液体进入呼吸道易引起血液动力学的改变，通气/血流比例失调等 变化。临床上出现窒息、呼吸困难等症状[2]。
2.1.3 经纤维支气管镜滴入法(Intrabronchial Application By Bronchoscopy) 即在常规机械呼吸机通气中，利用纤维支气管镜将药物直接滴入支气管内[3 ]。这种方法外源性PS用量少，且可以直接作用于病肺组织，有利于提高疗效。
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2.2 用药特点
2.2.1 选用天然PS 大量在体动物实验模型、人体药效学研究以及临床对 照 实验均证实天然PS与人工合成PS相比，病人有更好的临床耐受，而且对人体副作用少[ 4]。使用人工合成PS起效时间长，无效病人相对较多[5]。尤其在ARDS病 人肺泡内已有蛋白渗出时，天然PS因其中含有SP-B和SP-C，可以防止蛋白向肺泡内渗出 [6]。
2.2.2 预防性用药 临床研究发现预防性用药结合治疗用药，疗效明显优 于发病以后的补救治疗[12]。Pelkonen等[7]在用外源性PS治疗RDS 临床实验中发现预防性用药较补救治疗病人有更高的PEF，FVC。
2.2.3 多次重复用药 目前大家公认多次重复用药疗效明显优于单剂用药 。
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3 外源性PS临床应用
3.1 成人呼吸窘迫综合征(ARDS)
尽管经过近30年的深入研究，目前ARDS病人死亡率仍然很高。ARDS是一种由多种原因引起的 肺部病变，其发病原因之一是肺表面活性物质的失活，组成和代谢的改变。外源性PS是一种 理想的治疗方法，其原理在于保持肺泡稳定性以提高肺的顺应性(增加功能余气量)，氧合功 能和通气效率[8]。对ARDS治疗多采用机械通气(PEEP)，但PEEP本身又可造成肺 的损伤。近几年在部分通气的同时结合气管内滴入外源性PS和吸入一氧化氮(NO)以提高疗效 方面作了大量工作。有资料表明，外源性PS和NO在改善气体交换方面有协同作用。吸入NO能 显著地选择性舒张通气肺组织的血管，达到提高氧分压，降低肺动脉压的作用。NO对肺血管 系统的影响还能降低右室后负荷和肺毛细血管楔压，从而更快地消除肺水肿[9]。
, 百拇医药 3.2 新生儿(早产儿)呼吸窘迫综合征--RDS
大量研究发现RDS病人PS质量和数量的异常是RDS发病的首要原因。PS缺乏从而导致外周气道 稳 定性下降，肺不张，肺通气不均，通气/血流比例失调和低氧血症[10]。药代动 力学和临床研究证实外源性PS能有效地快速提高RDS病人的肺扩张和气体交换[5] ，肺氧合功能改善，FiO2和a/APO2均明显降低[11]。Rossello等[ 12]对拉丁美洲RDS病人进行外源性PS治疗的一项新研究发现，各个年龄阶段的死亡率均 显著下降，明显降低了肺间质水肿，肺出血，动脉导管未闭，支气管肺发育不良，坏死性 肠炎等的发病率。近年有作者[13，14]发现高频振荡通气(HFOV)结合外源性PS 治疗RDS能降低急慢性肺损伤，减少用药量和用药次数，迅速提高肺氧合功能，需要延长给 氧和辅助呼吸的病人显著减少，听力损害减少。
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3.3 慢性支气管炎
慢性支气管炎在一定程度上是由于纤毛运动失常，支气管分泌物滞留引起的。而外源性PS能 显著减少支气管痰液粘附。Anzueto等[15]对66例慢性支气管炎病人进行了连续2 周外源性PS治疗，结果发现病人肺功能治疗后比治疗前提高了11.4%，余气量和肺总量 之比 减少了6.2%(P<0.01)。这种治疗能有效改善纤毛运动从而排出痰液，治疗效果与用药 剂量之间有依赖关系。
3.4 肺炎
外源性PS对于重症肺炎引起的ARDS的治疗效果已被共认。Mikawa等[16]在对1例7 1岁男性肺炎患者进行了外源性PS治疗，结果显示病人PaO2/FiO2比值逐步升高，肺 氧合功能显著增强。
3.5 哮喘
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哮喘时由于血浆蛋白渗出及各种水解酶的作用，PS功能下降，血浆蛋白对PS活性有明显抑制 。而PS功能严重下降时，又会促进血浆蛋白渗出，从而形成恶性循环。补充外源性PS可使哮 喘症状缓解，肺功能改善。
3.6 体外循环(CPB)术后
体外循环术中由于肺灌注不良，肺出血、肺泡内有不同程度渗出改变。其基本病理改变与AR DS十分相似。Marcatili[17]发现CPB术后支气管灌洗液中饱和卵磷脂及磷脂酰甘 油占总磷脂比例明显减少，SP含量也显著减少，而应用外源性PS治疗后却无上述改变，说明 外源性PS可以用于CPB术后呼吸功能不全的治疗。
3.7 肺移植
肺移植中一个重要问题是供肺在无灌注期间的保存。Hausen等[18]在大鼠肺移植 试验之前给大鼠吸入外源性PS，结果发现能延长供肺的保存时间。Novick等[19] 在 对狗肺移植前使用了外源性PS，结果证实能减少肺泡内蛋白渗出，维持较高血氧张力，因此 在移植手术中有效地降低了肺通气对供肺的损伤。Novick[20]还发现动物实验中 供者、移植者均事先接受外源性PS治疗能更有利于移植后肺的再灌注。
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4 结语
目前外源性PS用于治疗ARDS、RDS已取得了令人鼓舞的效果，而对于其它肺部病变的治疗则 还处于探索阶段。PS不仅存在于肺泡内，在细支气管和小气道内也存在。正像在肺泡内PS 有调节降低表面张力的作用一样，肺泡外的PS很可能还有其他生理功能。我们有理由相信外 源性PS在治疗任何由于气道阻塞、痰液滞留和肺不张引起的疾病时有潜在价值。为此还需要 进行大规模前瞻性临床和动物实验，以评价其治疗价值，并对外源性PS的副作用、干扰因素 、作用的理化环境等进行研究，最终解决来源少，价格昂贵的问题。
参考文献
1，Lewis JF,Mira E,Benazzo M,et al.Surfactants of the airways.Critial rev iew and personal researchl.Am Rev Respir Dis,1992;145:184
, http://www.100md.com
2，Schermuly R,Levtchenko E,Ramet J,et al.Exogenous surfatant therapy for status asthmaticus.Am J Respir Cirt Care Med,1997;156(2):445
3，Pallua N,Warbanow K,Machens HG,et al.Intrabronchial surfactant adminis tration in inhalation trauma of severely burned patients with ARDS.Intial case r eports.Unfallchirurg,1997;100(5):363
4，Walti H,Natural or artficail surfactants?Arguments in favour of natura l surfactants.Arch Pediatr,1996;3(2):165
, http://www.100md.com
5，Walti H,Monset Cochard M,A risk-beneift assessent of natural and synth etic exogenous surfactants in the management of neonatal resiratory distress syn drome.Drug-Saf,1998;18(5):321
6，Evans DA,Wilmott RW,Whitsett JA.Surfctant replacement therapy for adul t respiratory distress syndromein chldre.Peditr Pulmonol,,1996;21(5):328
7，Pelkonen AS,Hakulinen AL,Turpeinen M,et al.Effect ofneonatal surfatant therapy on lung function at school age in children born very preterm.Pediatr Pu lmonol,1998;25(3):182
, 百拇医药
8，De Carvalho WB,Mangia CW.Effects on the pulmonary function after singl e dose of exogenous pulmonry surfactant in chldren with acute respiratory distre ss syndrome.Rev Asoc Med Bras,1997;43(2):145
9，Hartog A,Gommers D,Hartog A,et al.Improved oxygenation by nitric oxide is enhanced by prior lung reaeration with surfactant,rather than positive end-e xprator pressure,in lung-lavaged rabbits.Adv Exp Med Biol,1997;428:277
10，Sandberg KL,Linjdstrom D,Sjoqvist BA,et al.surfactant resplacement th erapy improves ventilation inhomogeneity in infants with respiratory distress sy ndrome.Pediatr Pulmonol,1997;24(5):337
, 百拇医药
11，Wu CH,Kua KE.Exogenous surfactant therapy therapy for neonatal respir atory distress syndrome:a two-year clinial experiment. Chung-Hua-Min-Kuo-Hsiao-Erh-Ko-I-Hsueh-Hui-Tsa-Chih,1997;38(6):463
12，Rossello JO,Hayward PE,Martell M,et al.Hyaline membrne disease(HMD) t herapy in Latin America:impact oexogenous surfactant adminstration on newbron su rvival,morbidity and use of resources.J Perinat Med,1997;25(3):280
13，Claris O,Salle BL.High frequeny osillation and exogenous surfactant i n the treatment of neonatal respratorydistress syndrome.Acta Pediatr,1997;86(4): 339
, 百拇医药
14，Gerstmann DR,Minton SD,Stoddard RA,et al.The Provo multicenter early high-frequency oscillatory ventilation tral:improved pulmonary and clinical outc ome in respiratory distress syndrome[see coments].Pediatrics,1996;98(1):1044
15，Anzueto A,Jubran A,Ohar JA,et al.Effect of erosolized surfactant in p atients with stable chronic bronchitis:a prospective randomized controlled trial .JAMA,1997;278(17):1426
16，Mikawa W,Maekawa N,Nishina K, et al.Selective intrabronchial instilla tion ofsurftant in a atin with pnumonia:a preliminary report,Eur-Respir-J,1993;6 (10):1563
, http://www.100md.com
17，Marcatili S,Guarion C,Giannattasio A,et al.Alteration of the endoalve olar surfactant after sugery with extracororeal circulation.Respiration,1990;57:233～238
18，Hausen B,Rohde R,Hewitt CW,et al.Exogenous surfactant treament before and after sixteen hour sof ischemia in exprimental lung trnsplantation.J Thorac Cardiovasc Surg,1997;113(6):1050
19，Novick RJ,Gilpin AA,Gehman KE,et al.Mitigation of injury in canine lu ng grfts by exogenous surfactant therapy.J Thorac Cardivasc Surg,1997;113(2): 342
20，Novick RJ,MacDonald J,Veldhuizen RA,et al.Evaluation ofsurfactant tre ament strateies after prolonged graft storage in lung ransplantation.Am J Respir Crit Care Med,1996;154(1):98
2000-03-28收稿, 百拇医药
单位：第三军医大学附属西南医院胸心外科 重庆 400038
关键词：外源性肺表面活性物质；临床应用；进展
中国现代医学杂志000915
分类号 R969.4
肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant,PS)是一种由脂质、蛋白质和 糖类组成的混合物，其中含脂质约90%，蛋白约5%～10%。 本文拟就外源性PS及其临床应用的研究进展作一简要综述。
1 外源性PS的来源
目前国内外临床应用的外源性PS按其制备方法的不同，可分为4类：天然PS：利用人或动物 的肺组织(肺匀浆)、肺灌洗液或羊水直接离心而来。其中含有磷脂和全部SP，是最理想的PS 制剂，但是其制备难度大，且来源少，难以广泛应用于临床；改良的天然PS：用肺匀浆或灌 洗液经有机溶剂提取后再加入一些磷脂成分或去掉一些无效PS成分而制得，国内外应用最广 泛。如商品化的Survanta,Exosurf,Infasurf,Curosurf等，但其临床疗效差于天然PS；人 工合成PS：将磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等与乳化剂、溶解剂按比例配制而成，其中不含有SP ；重组PS：利用基因工程重组技术合成人类SP，然后在体外重组成天然PS，其结构和功能近 似于天然PS，这是目前最有前途的开发方法。
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2 外源性PS给药方法
2.1 给药途径
2.1.1 经气管雾化吸入法(Nebulization) 将外源性PS制成气雾剂，用超 声雾化吸入机或呼吸机辅助呼吸时雾化吸入。这种方法吸入最均匀，较容易到达肺的液气界 面。但因其一次用药时间长，且在不同病变程度的肺组织内分布不均匀，因此其在临床应用 受到局限[1]。
2.1.2 气管内滴入法(Trcacheal Instillation) 将外源性PS用溶液溶解 后在2h内持续气管内滴入。这种方法缺点是在重力作用下，外源性PS分布容易出现下肺较上 肺多。而且在给药时较多液体进入呼吸道易引起血液动力学的改变，通气/血流比例失调等 变化。临床上出现窒息、呼吸困难等症状[2]。
2.1.3 经纤维支气管镜滴入法(Intrabronchial Application By Bronchoscopy) 即在常规机械呼吸机通气中，利用纤维支气管镜将药物直接滴入支气管内[3 ]。这种方法外源性PS用量少，且可以直接作用于病肺组织，有利于提高疗效。
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2.2 用药特点
2.2.1 选用天然PS 大量在体动物实验模型、人体药效学研究以及临床对 照 实验均证实天然PS与人工合成PS相比，病人有更好的临床耐受，而且对人体副作用少[ 4]。使用人工合成PS起效时间长，无效病人相对较多[5]。尤其在ARDS病 人肺泡内已有蛋白渗出时，天然PS因其中含有SP-B和SP-C，可以防止蛋白向肺泡内渗出 [6]。
2.2.2 预防性用药 临床研究发现预防性用药结合治疗用药，疗效明显优 于发病以后的补救治疗[12]。Pelkonen等[7]在用外源性PS治疗RDS 临床实验中发现预防性用药较补救治疗病人有更高的PEF，FVC。
2.2.3 多次重复用药 目前大家公认多次重复用药疗效明显优于单剂用药 。
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3 外源性PS临床应用
3.1 成人呼吸窘迫综合征(ARDS)
尽管经过近30年的深入研究，目前ARDS病人死亡率仍然很高。ARDS是一种由多种原因引起的 肺部病变，其发病原因之一是肺表面活性物质的失活，组成和代谢的改变。外源性PS是一种 理想的治疗方法，其原理在于保持肺泡稳定性以提高肺的顺应性(增加功能余气量)，氧合功 能和通气效率[8]。对ARDS治疗多采用机械通气(PEEP)，但PEEP本身又可造成肺 的损伤。近几年在部分通气的同时结合气管内滴入外源性PS和吸入一氧化氮(NO)以提高疗效 方面作了大量工作。有资料表明，外源性PS和NO在改善气体交换方面有协同作用。吸入NO能 显著地选择性舒张通气肺组织的血管，达到提高氧分压，降低肺动脉压的作用。NO对肺血管 系统的影响还能降低右室后负荷和肺毛细血管楔压，从而更快地消除肺水肿[9]。
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大量研究发现RDS病人PS质量和数量的异常是RDS发病的首要原因。PS缺乏从而导致外周气道 稳 定性下降，肺不张，肺通气不均，通气/血流比例失调和低氧血症[10]。药代动 力学和临床研究证实外源性PS能有效地快速提高RDS病人的肺扩张和气体交换[5] ，肺氧合功能改善，FiO2和a/APO2均明显降低[11]。Rossello等[ 12]对拉丁美洲RDS病人进行外源性PS治疗的一项新研究发现，各个年龄阶段的死亡率均 显著下降，明显降低了肺间质水肿，肺出血，动脉导管未闭，支气管肺发育不良，坏死性 肠炎等的发病率。近年有作者[13，14]发现高频振荡通气(HFOV)结合外源性PS 治疗RDS能降低急慢性肺损伤，减少用药量和用药次数，迅速提高肺氧合功能，需要延长给 氧和辅助呼吸的病人显著减少，听力损害减少。
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3.3 慢性支气管炎
慢性支气管炎在一定程度上是由于纤毛运动失常，支气管分泌物滞留引起的。而外源性PS能 显著减少支气管痰液粘附。Anzueto等[15]对66例慢性支气管炎病人进行了连续2 周外源性PS治疗，结果发现病人肺功能治疗后比治疗前提高了11.4%，余气量和肺总量 之比 减少了6.2%(P<0.01)。这种治疗能有效改善纤毛运动从而排出痰液，治疗效果与用药 剂量之间有依赖关系。
3.4 肺炎
外源性PS对于重症肺炎引起的ARDS的治疗效果已被共认。Mikawa等[16]在对1例7 1岁男性肺炎患者进行了外源性PS治疗，结果显示病人PaO2/FiO2比值逐步升高，肺 氧合功能显著增强。
3.5 哮喘
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哮喘时由于血浆蛋白渗出及各种水解酶的作用，PS功能下降，血浆蛋白对PS活性有明显抑制 。而PS功能严重下降时，又会促进血浆蛋白渗出，从而形成恶性循环。补充外源性PS可使哮 喘症状缓解，肺功能改善。
3.6 体外循环(CPB)术后
体外循环术中由于肺灌注不良，肺出血、肺泡内有不同程度渗出改变。其基本病理改变与AR DS十分相似。Marcatili[17]发现CPB术后支气管灌洗液中饱和卵磷脂及磷脂酰甘 油占总磷脂比例明显减少，SP含量也显著减少，而应用外源性PS治疗后却无上述改变，说明 外源性PS可以用于CPB术后呼吸功能不全的治疗。
3.7 肺移植
肺移植中一个重要问题是供肺在无灌注期间的保存。Hausen等[18]在大鼠肺移植 试验之前给大鼠吸入外源性PS，结果发现能延长供肺的保存时间。Novick等[19] 在 对狗肺移植前使用了外源性PS，结果证实能减少肺泡内蛋白渗出，维持较高血氧张力，因此 在移植手术中有效地降低了肺通气对供肺的损伤。Novick[20]还发现动物实验中 供者、移植者均事先接受外源性PS治疗能更有利于移植后肺的再灌注。
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4 结语
目前外源性PS用于治疗ARDS、RDS已取得了令人鼓舞的效果，而对于其它肺部病变的治疗则 还处于探索阶段。PS不仅存在于肺泡内，在细支气管和小气道内也存在。正像在肺泡内PS 有调节降低表面张力的作用一样，肺泡外的PS很可能还有其他生理功能。我们有理由相信外 源性PS在治疗任何由于气道阻塞、痰液滞留和肺不张引起的疾病时有潜在价值。为此还需要 进行大规模前瞻性临床和动物实验，以评价其治疗价值，并对外源性PS的副作用、干扰因素 、作用的理化环境等进行研究，最终解决来源少，价格昂贵的问题。
参考文献
1，Lewis JF,Mira E,Benazzo M,et al.Surfactants of the airways.Critial rev iew and personal researchl.Am Rev Respir Dis,1992;145:184
, http://www.100md.com
2，Schermuly R,Levtchenko E,Ramet J,et al.Exogenous surfatant therapy for status asthmaticus.Am J Respir Cirt Care Med,1997;156(2):445
3，Pallua N,Warbanow K,Machens HG,et al.Intrabronchial surfactant adminis tration in inhalation trauma of severely burned patients with ARDS.Intial case r eports.Unfallchirurg,1997;100(5):363
4，Walti H,Natural or artficail surfactants?Arguments in favour of natura l surfactants.Arch Pediatr,1996;3(2):165
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5，Walti H,Monset Cochard M,A risk-beneift assessent of natural and synth etic exogenous surfactants in the management of neonatal resiratory distress syn drome.Drug-Saf,1998;18(5):321
6，Evans DA,Wilmott RW,Whitsett JA.Surfctant replacement therapy for adul t respiratory distress syndromein chldre.Peditr Pulmonol,,1996;21(5):328
7，Pelkonen AS,Hakulinen AL,Turpeinen M,et al.Effect ofneonatal surfatant therapy on lung function at school age in children born very preterm.Pediatr Pu lmonol,1998;25(3):182
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8，De Carvalho WB,Mangia CW.Effects on the pulmonary function after singl e dose of exogenous pulmonry surfactant in chldren with acute respiratory distre ss syndrome.Rev Asoc Med Bras,1997;43(2):145
9，Hartog A,Gommers D,Hartog A,et al.Improved oxygenation by nitric oxide is enhanced by prior lung reaeration with surfactant,rather than positive end-e xprator pressure,in lung-lavaged rabbits.Adv Exp Med Biol,1997;428:277
10，Sandberg KL,Linjdstrom D,Sjoqvist BA,et al.surfactant resplacement th erapy improves ventilation inhomogeneity in infants with respiratory distress sy ndrome.Pediatr Pulmonol,1997;24(5):337
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11，Wu CH,Kua KE.Exogenous surfactant therapy therapy for neonatal respir atory distress syndrome:a two-year clinial experiment. Chung-Hua-Min-Kuo-Hsiao-Erh-Ko-I-Hsueh-Hui-Tsa-Chih,1997;38(6):463
12，Rossello JO,Hayward PE,Martell M,et al.Hyaline membrne disease(HMD) t herapy in Latin America:impact oexogenous surfactant adminstration on newbron su rvival,morbidity and use of resources.J Perinat Med,1997;25(3):280
13，Claris O,Salle BL.High frequeny osillation and exogenous surfactant i n the treatment of neonatal respratorydistress syndrome.Acta Pediatr,1997;86(4): 339
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14，Gerstmann DR,Minton SD,Stoddard RA,et al.The Provo multicenter early high-frequency oscillatory ventilation tral:improved pulmonary and clinical outc ome in respiratory distress syndrome[see coments].Pediatrics,1996;98(1):1044
15，Anzueto A,Jubran A,Ohar JA,et al.Effect of erosolized surfactant in p atients with stable chronic bronchitis:a prospective randomized controlled trial .JAMA,1997;278(17):1426
16，Mikawa W,Maekawa N,Nishina K, et al.Selective intrabronchial instilla tion ofsurftant in a atin with pnumonia:a preliminary report,Eur-Respir-J,1993;6 (10):1563
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17，Marcatili S,Guarion C,Giannattasio A,et al.Alteration of the endoalve olar surfactant after sugery with extracororeal circulation.Respiration,1990;57:233～238
18，Hausen B,Rohde R,Hewitt CW,et al.Exogenous surfactant treament before and after sixteen hour sof ischemia in exprimental lung trnsplantation.J Thorac Cardiovasc Surg,1997;113(6):1050
19，Novick RJ,Gilpin AA,Gehman KE,et al.Mitigation of injury in canine lu ng grfts by exogenous surfactant therapy.J Thorac Cardivasc Surg,1997;113(2): 342
20，Novick RJ,MacDonald J,Veldhuizen RA,et al.Evaluation ofsurfactant tre ament strateies after prolonged graft storage in lung ransplantation.Am J Respir Crit Care Med,1996;154(1):98
2000-03-28收稿, 百拇医药