有关易破斑块特征的若干新认识及临床检测手段的评估与发展
作者：徐卓立 张志寿
单位：徐卓立(解放军北京医学高等专科学校 北京 100071)；张志寿(解放军总医院)
关键词：易破斑块
中国现代医学杂志000913 分类号 R543.3
动脉粥样硬化是一种血管的慢性病变。以往认为该病变发展到一定程 度会造成管腔狭窄，诱发痉挛中闭塞，导致临床急性缺血冠脉综合征，这也是冠心病致死的 主因。所以及早发现血管的严重狭窄处并给予介入治疗，以狭窄发展及是否改善作为病情和 疗效观察的指标是目前各医院治疗冠心病的主要方法之一。但是，现在已有相当多的研究指 出：造成这一严重病变的病理基础是硬化的斑块由原来的稳定状态进入一种不稳定状态，而 这种转变的实现与斑块的大小、多少、位置及它所导致的管腔狭窄程度无关。不稳定的斑块 极易自动破裂，赞成局部出血，血栓形成或管腔闭塞，所以又被称为易破斑块。我们就这种 不稳定斑块，或称易破斑块的若干特征及其检出做一讨论。
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1 易破斑块的发生与发展
基础研究显示：粥样硬化斑块是一种含脂量高的帽状结构，其核心部位无血管及细胞，由装 满大量脂质的坏死细胞碎屑构成，体温下常呈半液态，所以软且不能承力。主要的机械张力 均集中在凸起的纤维帽的边缘，尤其是肩部(纤维帽与正常血管组织的连接部)，该处的主要 成分是胶原纤维等细胞外基质，也是斑块生物学活性较高的部位。当某些情况发生或具备时 ， 如：斑块内的脂质含量增高，斑块被大量的炎细胞浸润，局部温度升高等情况均可使脂质中 心软度增加；而高张力部位诱发某些细胞的介导作用，可引起间质中相关活性因子的分泌改 变，基质金属酶或促使基质降解的蛋白酶含量增加或活性增高等情况，又能使纤维帽中基质 的降解大大加速，合成速度相对减慢，从而使该处的强度削弱。这一动态变化的趋势使得斑 块硬度降低，脂质中心变大变软，纤维帽承力越来越大，最后在血流切应力及血管内压力调 控的变化中会突然破裂，启动出、凝血瀑布效应，再经由一系列血管的应答反应形成附壁血 栓，血管收缩及新生内膜增殖几种主要的病理生理变化[1，2]。尽管斑块初次破 裂不一定造成临床的严重后果，有的甚至没有症状，但反复的不稳定-破裂可使斑块呈阶梯 式进展，最终导致闭塞性血栓，严重的内皮功能不良及血管腔狭窄，这就是临床急性缺血冠 脉综合征发生的病理基础。有关斑块破裂才是造成冠脉内血栓形成，不稳定型心绞痛，急性 心肌梗塞，心性猝死等心血管事件主要原因的认识已被众多学者所接受[3～5]。 当然，这一变化的详细和各个触发环节尚不完全明了，有待更多的研究结果加以证实。
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2 易破斑块的病理生理特征
国内外已有不少学者对这种易破斑块的产生发展显示了浓厚的兴趣，他们将稳定与不稳定斑 块加以仔细地观察和比较，力图对后者的一系列特点和产生规律做出分析判断。目前大致归 纳如下：
病理上该斑块具有纤维帽薄，脂质中心大(常大于斑块面积的40%)且偏心分布的形态学特征 [1]，斑块表层溃疡也是易破的重要标志之一[6，7]。
实验检测提示该斑块中巨噬细胞密度增高(比稳定斑块高2倍以上)，纤维帽中可见大量巨 噬细胞和单核细胞浸润，其活化程度与所调控的金属蛋白酶等一系列活性因子分泌增加，使 基质中的胶原降解加速[5，6]；而平滑肌细胞因凋亡、溶解性损伤及某些因子的 生长抑制作用等原因逐步丢失，从而密度减低，两者变化的结果使斑块的硬度改变可达5倍 以上[8]。
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不少研究结果发现全身或局部的急性炎症是触发斑块不稳定病变发生或加剧，促使胶原纤维 合成 -分解动态失衡的重要原因。有研究发现凡斑块破裂发生率高的患者全身及局部急性炎 症反 应物含量升高[9～11]。如：C反应蛋白(C-RP)、肿瘤坏死因子(TNFα)、α-干 扰素、血浆淀粉样蛋白酶A等，不少还显示出浓度相关性；有T细胞急性活化的证据[8 ，11，12]，如：血液里中性粒细胞和单核黏附分子升高，斑块标本中组织因子(TF)抗 原水平和活化浓度增高等；有巨噬细胞、成纤维细胞及组织因子等介导的多种活化因子与相 关基因表达加强[7，14，15]，如：有实验显示斑块机械张力高处金属蛋白酶 MMP-1表达可为正常处的7倍，单核细胞和巨噬细胞对利钠利尿肽CNP的表达增加。
已发现促使斑块破裂有多种危险因子，如吸烟、高血压、雌激素水平降低等，其中最重要的 因素之一是胆固醇的含量，主要是TC(总胆固醇)和LDL(低密度脂蛋白)升高，尤其是氧化的 低密度脂蛋白(oxLDL)的增高[11，16，17]，它不仅是一种极强的致动脉 粥样硬化因子，还能促使巨噬细胞活化及介导作用增强。这样最终导致脂质中心内的不溶性 胆固醇水化物比例降低，从而使斑块硬度降低，还能促使内皮尤其是斑块与内皮连接部收缩 舒张功能失调，这是造成斑块易破的重要启动因子。
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3 易破斑块检测手段的评估和发展
由于斑块向不稳定病变的发生和发展与冠状动脉造影或血管造影所显示的病变大小、数量及 狭窄程度相关性小，目前检测血管病变的X线影像学方法对诊断易破斑块有较大局限性 [13]，严重狭窄的诊断并不能预告斑块破裂或病变稳定与否。不过造影中若发现不规 则病变或浅层溃疡则对易破斑块有一定的参考价值[6，7]，但其发生率仅占血栓 性病变的30%左右。有人提出研究一种能够发现剥脱病变的影像技术可能对提高冠状动脉造 影或血管造影的诊断价值有所帮助。
血管内超声和血管检查可直接观察到粥样斑块形态学特征，同时可以根据它的分布特点，脂 质中心的大小及有无血栓形成判断其稳定程度，甚至可以取活检做组织学检查，显然它在发 现或诊断易破斑块方面优势明显高于血管造影[13]。不过由于检查时受导管位置 及部分斑块钙化和管腔狭窄的影响该项检查结果常常不尽人意，会发生漏检漏诊等问题，且 检查过程耗时繁杂，技术要求高，所以该法仍需进一步改进和更多的临床实践及前瞻性调查 来验证。
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近来，根据斑块不稳定时该处巨噬细胞堆积产热活跃的原理，有人用热探针给斑块表面的温 度变化绘制了红外线地形图，发现易破斑块表面的温度较其它稳定斑块高0.4～2.2℃，其分 辨距离可达1mm[17]，温度与细胞密度呈正相关。因此建议并开始研制一种血管内 测温导管，用红外线测温技术绘制血管内温度变化地形图，凭此来确定或识别易破斑块的位 置并考虑介入治疗方案。该技术有可行性，可能具有较好的发展前景。
由于感染或炎征与易破斑块的发生关系密切，有人提议检测易感人群中的某些标志物，如： C-RP，TNFα，TF等，以此作为动脉粥样硬化患者是否可能发展成急性缺血冠脉综合征的预 告因子，提高治疗的针对性和准确性。例如有人用C-RP水平作为急性心肌梗塞的预测因子， 显示出两者相关性较好[18]，它还与血栓，不稳定型心绞痛和猝死的发生相关 [10，11]；有人在炎症反应明显的患者中使用大环内脂类抗菌素或用阿斯匹林 抗炎，对预防急性心血管事件的发生有一定帮助，而炎症反应不明显者用药效果不显著 [11，18]。还有人正在寻求阻断TNF-α或MMP-1表达的方法，以减少炎症反应造成 的斑块破裂，该方法目前尚在实验阶段。
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专家建议通过适宜的动物模型和影像技术制作血管生物学电影进一步研究易破斑块的发生发 展规律[13]，寻找更好的无创性检测筛选及治疗方法。
参考文献
1，Muller JE,Kaufmann PG,Luepker RV,et al.Mechanisms precipitating acute cardiac events review and recommendation of an NHLBI workshop.Circulation,1997;9 6:3233
2，Falk E,Fuster V.Angina pectoris and disease progression.Circulation,19 95;92:2033
3，Davies MJ,Thomas AC.Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction.sudden ischaemic death.Br Heart J,1985;53:363
, http://www.100md.com
4，Falk E,Shah P,Fuster V.Coronary plaque disruption.Circulation,1995;92: 657
5，Fuster V.Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events.Am J Cardiol,1995;76:24
6，Van der Wal AC,Becker AE,Van der Loos C,et al.Site of intimal rupture of erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaque is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology.Circulation ,1994;89:36
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7，Farb A,Burke AD,Tang AL,et al.Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core:a frequent of coronary thrombosis in sudden coronary death.Cir culation,1996;93:1354
8，Moreno PR,Bernardi VH,Lopez Cuellar J,et al.Macrophages.smooth muscle cells,and tissue factor in unstable angina. Circulation,1996;94:3090
9，Breslow JL.Why you shoud support the American Heart Association Circul ation,1996;94:3016
, http://www.100md.com
10，Maseri A.Inflammation,atherosclerosis,and ischemic events-exploring t he hidden side of the moon.NEJM,1997;336(14):1014
11，Serneri GGN,Prisco D,Martini F,et al.Acute T-cell activation is detec table in unstable angina. Circulation,1997;95:1806
12，Ardissino D,Merlini PA,Ariens R,et al.Tissue-factor antigen and activ ity in human coronary atherosclerotic plaques:possible implications for plaque r upture and thrombosis.Lancet,1997;349(9054):769
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13，Lee RT,Libby P.Unstable atherosclerotic plaques. ATVB,1997;17(10):185 9
14，Naruko T,Ueda M,Van der Val AC,et al.C-type natriuretic peptide in hu man coronary atherosclerotic lesions.Circulation,1996;94:3101
15，Njolstad I,Arnesen E,Lund-Larsen PG.Smoking,serum lipids,blood pressu re,and sex differences in myocardial infarction:a 12-year follow-up of the Finnm ark Study.Circulation,1996;93:450
, http://www.100md.com 16，Burke AP,Farb A,Malcom GT,et al.Coronary risk factors and plaque morp hology in men with coronary disease who died suddenly.NEJM,1997;336(18):1276
17，Casscells W,Hathorn B,David M,et al.Thermal detection of cellular inf iltrates in living atherosclerotic plaques:possible implications for plaque rupt ure and thrombosis.Lancet,1996;347:1447
18，Vallance P,Collier J,Bhagat K.Infection,inflammation,and infaction:do es active endothelial dysfunction provide a like.Lancet,1997;349:1391
2000-02-08收稿, 百拇医药
单位：徐卓立(解放军北京医学高等专科学校 北京 100071)；张志寿(解放军总医院)
关键词：易破斑块
中国现代医学杂志000913 分类号 R543.3
动脉粥样硬化是一种血管的慢性病变。以往认为该病变发展到一定程 度会造成管腔狭窄，诱发痉挛中闭塞，导致临床急性缺血冠脉综合征，这也是冠心病致死的 主因。所以及早发现血管的严重狭窄处并给予介入治疗，以狭窄发展及是否改善作为病情和 疗效观察的指标是目前各医院治疗冠心病的主要方法之一。但是，现在已有相当多的研究指 出：造成这一严重病变的病理基础是硬化的斑块由原来的稳定状态进入一种不稳定状态，而 这种转变的实现与斑块的大小、多少、位置及它所导致的管腔狭窄程度无关。不稳定的斑块 极易自动破裂，赞成局部出血，血栓形成或管腔闭塞，所以又被称为易破斑块。我们就这种 不稳定斑块，或称易破斑块的若干特征及其检出做一讨论。
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1 易破斑块的发生与发展
基础研究显示：粥样硬化斑块是一种含脂量高的帽状结构，其核心部位无血管及细胞，由装 满大量脂质的坏死细胞碎屑构成，体温下常呈半液态，所以软且不能承力。主要的机械张力 均集中在凸起的纤维帽的边缘，尤其是肩部(纤维帽与正常血管组织的连接部)，该处的主要 成分是胶原纤维等细胞外基质，也是斑块生物学活性较高的部位。当某些情况发生或具备时 ， 如：斑块内的脂质含量增高，斑块被大量的炎细胞浸润，局部温度升高等情况均可使脂质中 心软度增加；而高张力部位诱发某些细胞的介导作用，可引起间质中相关活性因子的分泌改 变，基质金属酶或促使基质降解的蛋白酶含量增加或活性增高等情况，又能使纤维帽中基质 的降解大大加速，合成速度相对减慢，从而使该处的强度削弱。这一动态变化的趋势使得斑 块硬度降低，脂质中心变大变软，纤维帽承力越来越大，最后在血流切应力及血管内压力调 控的变化中会突然破裂，启动出、凝血瀑布效应，再经由一系列血管的应答反应形成附壁血 栓，血管收缩及新生内膜增殖几种主要的病理生理变化[1，2]。尽管斑块初次破 裂不一定造成临床的严重后果，有的甚至没有症状，但反复的不稳定-破裂可使斑块呈阶梯 式进展，最终导致闭塞性血栓，严重的内皮功能不良及血管腔狭窄，这就是临床急性缺血冠 脉综合征发生的病理基础。有关斑块破裂才是造成冠脉内血栓形成，不稳定型心绞痛，急性 心肌梗塞，心性猝死等心血管事件主要原因的认识已被众多学者所接受[3～5]。 当然，这一变化的详细和各个触发环节尚不完全明了，有待更多的研究结果加以证实。
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2 易破斑块的病理生理特征
国内外已有不少学者对这种易破斑块的产生发展显示了浓厚的兴趣，他们将稳定与不稳定斑 块加以仔细地观察和比较，力图对后者的一系列特点和产生规律做出分析判断。目前大致归 纳如下：
病理上该斑块具有纤维帽薄，脂质中心大(常大于斑块面积的40%)且偏心分布的形态学特征 [1]，斑块表层溃疡也是易破的重要标志之一[6，7]。
实验检测提示该斑块中巨噬细胞密度增高(比稳定斑块高2倍以上)，纤维帽中可见大量巨 噬细胞和单核细胞浸润，其活化程度与所调控的金属蛋白酶等一系列活性因子分泌增加，使 基质中的胶原降解加速[5，6]；而平滑肌细胞因凋亡、溶解性损伤及某些因子的 生长抑制作用等原因逐步丢失，从而密度减低，两者变化的结果使斑块的硬度改变可达5倍 以上[8]。
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不少研究结果发现全身或局部的急性炎症是触发斑块不稳定病变发生或加剧，促使胶原纤维 合成 -分解动态失衡的重要原因。有研究发现凡斑块破裂发生率高的患者全身及局部急性炎 症反 应物含量升高[9～11]。如：C反应蛋白(C-RP)、肿瘤坏死因子(TNFα)、α-干 扰素、血浆淀粉样蛋白酶A等，不少还显示出浓度相关性；有T细胞急性活化的证据[8 ，11，12]，如：血液里中性粒细胞和单核黏附分子升高，斑块标本中组织因子(TF)抗 原水平和活化浓度增高等；有巨噬细胞、成纤维细胞及组织因子等介导的多种活化因子与相 关基因表达加强[7，14，15]，如：有实验显示斑块机械张力高处金属蛋白酶 MMP-1表达可为正常处的7倍，单核细胞和巨噬细胞对利钠利尿肽CNP的表达增加。
已发现促使斑块破裂有多种危险因子，如吸烟、高血压、雌激素水平降低等，其中最重要的 因素之一是胆固醇的含量，主要是TC(总胆固醇)和LDL(低密度脂蛋白)升高，尤其是氧化的 低密度脂蛋白(oxLDL)的增高[11，16，17]，它不仅是一种极强的致动脉 粥样硬化因子，还能促使巨噬细胞活化及介导作用增强。这样最终导致脂质中心内的不溶性 胆固醇水化物比例降低，从而使斑块硬度降低，还能促使内皮尤其是斑块与内皮连接部收缩 舒张功能失调，这是造成斑块易破的重要启动因子。
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3 易破斑块检测手段的评估和发展
由于斑块向不稳定病变的发生和发展与冠状动脉造影或血管造影所显示的病变大小、数量及 狭窄程度相关性小，目前检测血管病变的X线影像学方法对诊断易破斑块有较大局限性 [13]，严重狭窄的诊断并不能预告斑块破裂或病变稳定与否。不过造影中若发现不规 则病变或浅层溃疡则对易破斑块有一定的参考价值[6，7]，但其发生率仅占血栓 性病变的30%左右。有人提出研究一种能够发现剥脱病变的影像技术可能对提高冠状动脉造 影或血管造影的诊断价值有所帮助。
血管内超声和血管检查可直接观察到粥样斑块形态学特征，同时可以根据它的分布特点，脂 质中心的大小及有无血栓形成判断其稳定程度，甚至可以取活检做组织学检查，显然它在发 现或诊断易破斑块方面优势明显高于血管造影[13]。不过由于检查时受导管位置 及部分斑块钙化和管腔狭窄的影响该项检查结果常常不尽人意，会发生漏检漏诊等问题，且 检查过程耗时繁杂，技术要求高，所以该法仍需进一步改进和更多的临床实践及前瞻性调查 来验证。
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近来，根据斑块不稳定时该处巨噬细胞堆积产热活跃的原理，有人用热探针给斑块表面的温 度变化绘制了红外线地形图，发现易破斑块表面的温度较其它稳定斑块高0.4～2.2℃，其分 辨距离可达1mm[17]，温度与细胞密度呈正相关。因此建议并开始研制一种血管内 测温导管，用红外线测温技术绘制血管内温度变化地形图，凭此来确定或识别易破斑块的位 置并考虑介入治疗方案。该技术有可行性，可能具有较好的发展前景。
由于感染或炎征与易破斑块的发生关系密切，有人提议检测易感人群中的某些标志物，如： C-RP，TNFα，TF等，以此作为动脉粥样硬化患者是否可能发展成急性缺血冠脉综合征的预 告因子，提高治疗的针对性和准确性。例如有人用C-RP水平作为急性心肌梗塞的预测因子， 显示出两者相关性较好[18]，它还与血栓，不稳定型心绞痛和猝死的发生相关 [10，11]；有人在炎症反应明显的患者中使用大环内脂类抗菌素或用阿斯匹林 抗炎，对预防急性心血管事件的发生有一定帮助，而炎症反应不明显者用药效果不显著 [11，18]。还有人正在寻求阻断TNF-α或MMP-1表达的方法，以减少炎症反应造成 的斑块破裂，该方法目前尚在实验阶段。
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专家建议通过适宜的动物模型和影像技术制作血管生物学电影进一步研究易破斑块的发生发 展规律[13]，寻找更好的无创性检测筛选及治疗方法。
参考文献
1，Muller JE,Kaufmann PG,Luepker RV,et al.Mechanisms precipitating acute cardiac events review and recommendation of an NHLBI workshop.Circulation,1997;9 6:3233
2，Falk E,Fuster V.Angina pectoris and disease progression.Circulation,19 95;92:2033
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4，Falk E,Shah P,Fuster V.Coronary plaque disruption.Circulation,1995;92: 657
5，Fuster V.Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events.Am J Cardiol,1995;76:24
6，Van der Wal AC,Becker AE,Van der Loos C,et al.Site of intimal rupture of erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaque is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology.Circulation ,1994;89:36
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7，Farb A,Burke AD,Tang AL,et al.Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core:a frequent of coronary thrombosis in sudden coronary death.Cir culation,1996;93:1354
8，Moreno PR,Bernardi VH,Lopez Cuellar J,et al.Macrophages.smooth muscle cells,and tissue factor in unstable angina. Circulation,1996;94:3090
9，Breslow JL.Why you shoud support the American Heart Association Circul ation,1996;94:3016
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10，Maseri A.Inflammation,atherosclerosis,and ischemic events-exploring t he hidden side of the moon.NEJM,1997;336(14):1014
11，Serneri GGN,Prisco D,Martini F,et al.Acute T-cell activation is detec table in unstable angina. Circulation,1997;95:1806
12，Ardissino D,Merlini PA,Ariens R,et al.Tissue-factor antigen and activ ity in human coronary atherosclerotic plaques:possible implications for plaque r upture and thrombosis.Lancet,1997;349(9054):769
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13，Lee RT,Libby P.Unstable atherosclerotic plaques. ATVB,1997;17(10):185 9
14，Naruko T,Ueda M,Van der Val AC,et al.C-type natriuretic peptide in hu man coronary atherosclerotic lesions.Circulation,1996;94:3101
15，Njolstad I,Arnesen E,Lund-Larsen PG.Smoking,serum lipids,blood pressu re,and sex differences in myocardial infarction:a 12-year follow-up of the Finnm ark Study.Circulation,1996;93:450
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17，Casscells W,Hathorn B,David M,et al.Thermal detection of cellular inf iltrates in living atherosclerotic plaques:possible implications for plaque rupt ure and thrombosis.Lancet,1996;347:1447
18，Vallance P,Collier J,Bhagat K.Infection,inflammation,and infaction:do es active endothelial dysfunction provide a like.Lancet,1997;349:1391
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