去乙基胺碘酮监测与小剂量胺碘酮治疗老年心律失常的临床研究
作者：杨宇 陈化 张毕奎 王峰
单位：杨宇 陈化(湖南医科大学附属第二医院老年病科 长沙 410011)；张毕奎 王峰(湖南医科大学附属第二医院临床药学研究室)
关键词：老年；心律失常；血药浓度；胺碘酮；去乙基胺碘酮
中国现代医学杂志000919 目的：探讨胺碘酮(AD)治疗老年心律失常的最小维持剂量及其血药浓度 变化与临床药效学的关系。方法：住院患者40例，均给予负荷量AD(600mg/d)达临床 疗效后渐减至最小维持量(50～100mg/d) 。HPLC法检测血清胺碘酮和去乙基胺碘酮(DAE)浓度。结果：负荷量平均(7.7±1.9)d， 室性心律失常患者中显效17例，有效3例；维持量显效16例，有效2例。负荷量平均(6.6±3. 1)d，17例阵发性房颤均复律，维持量12例可长期维持窦律。有效血清AD和DEA浓度波动范围 大，而血清AD与DEA浓度之和的变化相对较小，其时间-浓度曲线几乎与反映室性早搏减 少百分率的时-效曲线平行。结论：AD治疗老年心律失常的最小维持量可为50～100mg/ d，无严重毒副作用。血清AD与DEA浓度之和可作为有效血药浓度的监测指标。
, 百拇医药
分类号 R541.7
本研究旨在探讨胺碘酮(AD)治疗老年心律失常的最小维持剂量、血清去乙基胺碘酮(DEA)浓 度变化的规律及临床意义。
1 对象和方法
1.1 对象
1998年2月～1999年10月在我科住院老年患者中，选择对多种抗心律失常药物治疗无效的冠 心病心律失常患者40例，男35例，女5例，平均年龄(69.3±6.5)岁(60～89岁)，其中室性心 律失 常(Lown≥Ⅲ)20例(急性心肌梗塞后3例，伴非持续室速5例)，阵发性房颤17例，持续性房颤 3例。
1.2 方法
入选者均停用所有抗心律失常药5个半衰期，治疗前后均进行24h动态心电图(DCG)、甲状腺 激素水平、胸片、肝肾功能及角膜裂隙灯检查。给药方法：开始给予负荷量AD 200mg，1次 /8h，直 到显效或有效时逐渐减量200mg，1次/12h连续5d、200mg 1次/d，连续5d、至100mg1次/d或5 0mg1次/d长期维持 ，若减量过程中不能维持疗效则返回到原来剂量直到显效或有效。出现严重窦缓、Ⅱ°Ⅱ型 房室传导阻滞和甲状腺机能明显异常时停药。AD片剂(200mg/片)系杭州赛诺菲(Sanofi)制药 集团产品，AD和DEA标准品均由法国赛诺菲公司提供。
, 百拇医药
疗效判断根据1979年中西医结合会议制定的标准：显效为心律失常消失或减少≥90%，有效 为心律失常减少≥50%，无效为心律失常减少<50%。若治疗后心律失常比治疗前增多则为恶 化。
1.3 统计方法
数据以均数±标准差(
±s)表示，采用统计软件SPSS 7.5处理。
2 结果
2.1 抗心律失常作用
表1 抗室性心律失常作用 胺碘酮用法
病例
平均治疗
, http://www.100md.com
时间(d)
显效
(例)
有效
(例)
无效
(例)
总有效率
(%)
负荷量
600mg/d
20
7.7±1.9
, http://www.100md.com
17
3
0
94.5±9.8
维持量
50～100mg/d
20
12.5±4.2
16
2
2
92.5±12.6
维持量阶段无效者2例，经增加AD剂量(100～300mg/d)后，二者的 室性早搏(室早)减少率均可维持在90%以上。表2 AD对阵发性房颤的影响 胺碘酮用法
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病例
平均治疗时间
复律/维持窦律病例
负荷量(600mg/d)
17
(6.6±3.1)d
17
维持量(50～100mg/d)
17
(11.8±3.8)月
14+
注：其中2例因窦缓停药。
, 百拇医药
维持量阶段有2例因窦性心动过缓(清楚状态心率<50次/min)停药(表2)，另有3例则 需经常调整AD剂量100～300mg/d，才能维持窦律。3例持续性房颤患者的最快和平均心室率 均明显减少，分别为180→133次/min和81→70次/min。
附图 血清药物浓度
2.2 血清AD和DEA浓度监测
服AD达显效和或有效时，血清AD和DEA浓度变化如附图所示。
2.3 AD相关的毒副作用
40例患者平均治疗约(12.4±4.3)个月，AD维持量每天平均(73±25)mg/人，未见肺纤维化和 肝、 肾功能损害的证据，无明显消化系统或神经系统的副作用发生，裂隙灯下均未见角膜色素沉 着。2例因窦性心率平均(44±2.8)次/min(清醒状态)停药。甲状腺激素水平变化：TT3和 FT 3平均减少百分率分别为10%和20%，TT4和FT4平均增加百分率分别为20%和18%，TS H平均增加80%。2例因TT3和FT3持续降低及TSH平均升高(35.35±24.39)MIU/L而 停药，经补充甲状腺片20mg/d，约6月后TT3、FT3和TSH均恢复至正常范围。
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3 讨论
目前口服的AD的剂量有愈来 愈小的趋势，但最小有效剂量是多少各家报告不一[1～5]。本研究试用50～10 0mg/d，人平均(73±25)mg/d的AD，维持治疗老年心律失常患者6～18个月，结果约90%患者 的 室性心律失常显效或有效，81%阵发性房颤患者可维持窦律，持续性房颤患者的最快 和平均心室率均明显减少，无严重毒副作用发生，这与有关的报道相近[3～6 ]，只是AD的最小维持剂量比文献中报道的100～300mg/d更低，毒副作用发生率更少 [2～6]。在本研究中，AD对甲状腺激素水平影响较明显，表现为血清T3水平减少 和T4、TSH水平增加，但95%患者的激素水平在正常范围内波动，无甲状腺机能减退(甲减)症 状，说明对于大多数老年心律失常患者，日服50～100mg AD的维持剂量是有效和安全的。 然而，由于AD在体内的清除半衰期长达50多天，长期口服AD后，即使是“小剂量”给药，其 毒副作用发生率仍较安慰剂组高[5]。因此，在观察AD临床疗效的同时， 应严密监视其毒副作用的发生。 从本研究的结果来看，血清DEA浓度的变化有明显的时间依赖性，似乎与AD的累积总量和治 疗时间相关，其时间-浓度曲线(C曲线)表现为由低到高的走势；血清AD浓度呈剂量依赖性 ，即负荷量时浓度高，维持量时渐降低，其C曲线则表现为先高后低的走势。二者的C曲线显 然与相对平稳的时-效曲线(E曲线)不平行。表明口服AD达到稳定的临床疗效后，血清AD或DE A浓度的变化并非恒定，且波动范围较大，均难以作为“有效血药浓度”监测的指标。若临 床上仅依靠监测血清AD浓度指导用药，是有较大风险的。 而血清DEA浓度的监测也不能忽 视，尤其是长期口服小剂量AD时，监测血清DEA浓度能较好地反映口服AD的累积总量和治疗 时间，因而有一定临床价值。研究中我们注意到，当AD抗心律失常的疗效保持不变时，血清 AD或DEA浓度变化虽不一致，但二者的血药浓度之间似乎存在某种动态平衡，即血清AD与DEA 浓度之和无论在口服AD负荷量时，还是在长期小剂量维持阶段，其变化保持相对稳定，并与 AD抗心律失常的近期或远期疗效保持一致。因此，笔者认为选择血药浓度波动范围最小的“ 血清AD与DEA浓度之和”作为有效血药浓度监测指标，较之单独监测血清AD或DEA浓度可能更 客观、更安全。
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我们在老年心律失常的治疗中，AD的最小维持剂量，平均(73±25)mg/d及有效血清AD或DEA 浓 度均较文献报道为低[2～8],这对于减少或延迟AD的毒副作用是有利的。血清D EA浓度监测，特别是血清AD与DEA浓度之和的监测，在指导AD的临床应用方面可能具有潜在 的临床价值。
本研究由省科委立项资助
参考文献
1，Collabortive Group for Amiodarone Evaluation.Multicenter controlled ob servation of low-dose regimen of amiodarone for treatment of sever ventricular a rrhythmias.Am J Cardiol,1984;53:1564～1569
, 百拇医药
2，Vorperian VR,Havighurst TC,Miller S,et al.Advers effects of low dose a miodarone:A Metaanalysis.JACC,1997;30(3):791～798
3，Gosselink ATM,Crijns HJGM,Van Gelder IC,et al.Low-dose amiodarone for maintenance of sinus rhythrn after cardioversion of atrial fitrillation or flutt er.JAMA,1992;267:3289
4，Mahmarian JJ,Smart FW,Moye LA,et al.Exploring the mininal dose of amio darone with antiarrhythmic and hemodynamic activity.Am J Cardiol,1994;74(7):681 ～686
, 百拇医药
5，Chun SH,Sager PT,STevenson WG,et al.Long-term efficacy of amiodarone f or the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atrical fi brillation or flutter.Am J Cardiol,1995;76:47
6，Navarro-Lopez F,Cosin J,Marrugat J,et al.Comparison of the effects of amiodarone versus metoprolol on the frequency of ventricular arrhythmias and on mortality after acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1993;72(17):1243～1248
2000-03-03收稿, 百拇医药
单位：杨宇 陈化(湖南医科大学附属第二医院老年病科 长沙 410011)；张毕奎 王峰(湖南医科大学附属第二医院临床药学研究室)
关键词：老年；心律失常；血药浓度；胺碘酮；去乙基胺碘酮
中国现代医学杂志000919 目的：探讨胺碘酮(AD)治疗老年心律失常的最小维持剂量及其血药浓度 变化与临床药效学的关系。方法：住院患者40例，均给予负荷量AD(600mg/d)达临床 疗效后渐减至最小维持量(50～100mg/d) 。HPLC法检测血清胺碘酮和去乙基胺碘酮(DAE)浓度。结果：负荷量平均(7.7±1.9)d， 室性心律失常患者中显效17例，有效3例；维持量显效16例，有效2例。负荷量平均(6.6±3. 1)d，17例阵发性房颤均复律，维持量12例可长期维持窦律。有效血清AD和DEA浓度波动范围 大，而血清AD与DEA浓度之和的变化相对较小，其时间-浓度曲线几乎与反映室性早搏减 少百分率的时-效曲线平行。结论：AD治疗老年心律失常的最小维持量可为50～100mg/ d，无严重毒副作用。血清AD与DEA浓度之和可作为有效血药浓度的监测指标。
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分类号 R541.7
本研究旨在探讨胺碘酮(AD)治疗老年心律失常的最小维持剂量、血清去乙基胺碘酮(DEA)浓 度变化的规律及临床意义。
1 对象和方法
1.1 对象
1998年2月～1999年10月在我科住院老年患者中，选择对多种抗心律失常药物治疗无效的冠 心病心律失常患者40例，男35例，女5例，平均年龄(69.3±6.5)岁(60～89岁)，其中室性心 律失 常(Lown≥Ⅲ)20例(急性心肌梗塞后3例，伴非持续室速5例)，阵发性房颤17例，持续性房颤 3例。
1.2 方法
入选者均停用所有抗心律失常药5个半衰期，治疗前后均进行24h动态心电图(DCG)、甲状腺 激素水平、胸片、肝肾功能及角膜裂隙灯检查。给药方法：开始给予负荷量AD 200mg，1次 /8h，直 到显效或有效时逐渐减量200mg，1次/12h连续5d、200mg 1次/d，连续5d、至100mg1次/d或5 0mg1次/d长期维持 ，若减量过程中不能维持疗效则返回到原来剂量直到显效或有效。出现严重窦缓、Ⅱ°Ⅱ型 房室传导阻滞和甲状腺机能明显异常时停药。AD片剂(200mg/片)系杭州赛诺菲(Sanofi)制药 集团产品，AD和DEA标准品均由法国赛诺菲公司提供。
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疗效判断根据1979年中西医结合会议制定的标准：显效为心律失常消失或减少≥90%，有效 为心律失常减少≥50%，无效为心律失常减少<50%。若治疗后心律失常比治疗前增多则为恶 化。
1.3 统计方法
数据以均数±标准差(
±s)表示，采用统计软件SPSS 7.5处理。2 结果
2.1 抗心律失常作用
表1 抗室性心律失常作用 胺碘酮用法
病例
平均治疗
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时间(d)
显效
(例)
有效
(例)
无效
(例)
总有效率
(%)
负荷量
600mg/d
20
7.7±1.9
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17
3
0
94.5±9.8
维持量
50～100mg/d
20
12.5±4.2
16
2
2
92.5±12.6
维持量阶段无效者2例，经增加AD剂量(100～300mg/d)后，二者的 室性早搏(室早)减少率均可维持在90%以上。表2 AD对阵发性房颤的影响 胺碘酮用法
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病例
平均治疗时间
复律/维持窦律病例
负荷量(600mg/d)
17
(6.6±3.1)d
17
维持量(50～100mg/d)
17
(11.8±3.8)月
14+
注：其中2例因窦缓停药。
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维持量阶段有2例因窦性心动过缓(清楚状态心率<50次/min)停药(表2)，另有3例则 需经常调整AD剂量100～300mg/d，才能维持窦律。3例持续性房颤患者的最快和平均心室率 均明显减少，分别为180→133次/min和81→70次/min。
附图 血清药物浓度2.2 血清AD和DEA浓度监测
服AD达显效和或有效时，血清AD和DEA浓度变化如附图所示。
2.3 AD相关的毒副作用
40例患者平均治疗约(12.4±4.3)个月，AD维持量每天平均(73±25)mg/人，未见肺纤维化和 肝、 肾功能损害的证据，无明显消化系统或神经系统的副作用发生，裂隙灯下均未见角膜色素沉 着。2例因窦性心率平均(44±2.8)次/min(清醒状态)停药。甲状腺激素水平变化：TT3和 FT 3平均减少百分率分别为10%和20%，TT4和FT4平均增加百分率分别为20%和18%，TS H平均增加80%。2例因TT3和FT3持续降低及TSH平均升高(35.35±24.39)MIU/L而 停药，经补充甲状腺片20mg/d，约6月后TT3、FT3和TSH均恢复至正常范围。
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3 讨论
目前口服的AD的剂量有愈来 愈小的趋势，但最小有效剂量是多少各家报告不一[1～5]。本研究试用50～10 0mg/d，人平均(73±25)mg/d的AD，维持治疗老年心律失常患者6～18个月，结果约90%患者 的 室性心律失常显效或有效，81%阵发性房颤患者可维持窦律，持续性房颤患者的最快 和平均心室率均明显减少，无严重毒副作用发生，这与有关的报道相近[3～6 ]，只是AD的最小维持剂量比文献中报道的100～300mg/d更低，毒副作用发生率更少 [2～6]。在本研究中，AD对甲状腺激素水平影响较明显，表现为血清T3水平减少 和T4、TSH水平增加，但95%患者的激素水平在正常范围内波动，无甲状腺机能减退(甲减)症 状，说明对于大多数老年心律失常患者，日服50～100mg AD的维持剂量是有效和安全的。 然而，由于AD在体内的清除半衰期长达50多天，长期口服AD后，即使是“小剂量”给药，其 毒副作用发生率仍较安慰剂组高[5]。因此，在观察AD临床疗效的同时， 应严密监视其毒副作用的发生。 从本研究的结果来看，血清DEA浓度的变化有明显的时间依赖性，似乎与AD的累积总量和治 疗时间相关，其时间-浓度曲线(C曲线)表现为由低到高的走势；血清AD浓度呈剂量依赖性 ，即负荷量时浓度高，维持量时渐降低，其C曲线则表现为先高后低的走势。二者的C曲线显 然与相对平稳的时-效曲线(E曲线)不平行。表明口服AD达到稳定的临床疗效后，血清AD或DE A浓度的变化并非恒定，且波动范围较大，均难以作为“有效血药浓度”监测的指标。若临 床上仅依靠监测血清AD浓度指导用药，是有较大风险的。 而血清DEA浓度的监测也不能忽 视，尤其是长期口服小剂量AD时，监测血清DEA浓度能较好地反映口服AD的累积总量和治疗 时间，因而有一定临床价值。研究中我们注意到，当AD抗心律失常的疗效保持不变时，血清 AD或DEA浓度变化虽不一致，但二者的血药浓度之间似乎存在某种动态平衡，即血清AD与DEA 浓度之和无论在口服AD负荷量时，还是在长期小剂量维持阶段，其变化保持相对稳定，并与 AD抗心律失常的近期或远期疗效保持一致。因此，笔者认为选择血药浓度波动范围最小的“ 血清AD与DEA浓度之和”作为有效血药浓度监测指标，较之单独监测血清AD或DEA浓度可能更 客观、更安全。
, http://www.100md.com
我们在老年心律失常的治疗中，AD的最小维持剂量，平均(73±25)mg/d及有效血清AD或DEA 浓 度均较文献报道为低[2～8],这对于减少或延迟AD的毒副作用是有利的。血清D EA浓度监测，特别是血清AD与DEA浓度之和的监测，在指导AD的临床应用方面可能具有潜在 的临床价值。
本研究由省科委立项资助
参考文献
1，Collabortive Group for Amiodarone Evaluation.Multicenter controlled ob servation of low-dose regimen of amiodarone for treatment of sever ventricular a rrhythmias.Am J Cardiol,1984;53:1564～1569
, 百拇医药
2，Vorperian VR,Havighurst TC,Miller S,et al.Advers effects of low dose a miodarone:A Metaanalysis.JACC,1997;30(3):791～798
3，Gosselink ATM,Crijns HJGM,Van Gelder IC,et al.Low-dose amiodarone for maintenance of sinus rhythrn after cardioversion of atrial fitrillation or flutt er.JAMA,1992;267:3289
4，Mahmarian JJ,Smart FW,Moye LA,et al.Exploring the mininal dose of amio darone with antiarrhythmic and hemodynamic activity.Am J Cardiol,1994;74(7):681 ～686
, 百拇医药
5，Chun SH,Sager PT,STevenson WG,et al.Long-term efficacy of amiodarone f or the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atrical fi brillation or flutter.Am J Cardiol,1995;76:47
6，Navarro-Lopez F,Cosin J,Marrugat J,et al.Comparison of the effects of amiodarone versus metoprolol on the frequency of ventricular arrhythmias and on mortality after acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1993;72(17):1243～1248
2000-03-03收稿, 百拇医药