A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓及远期疗效观察
作者：刘庆森 蔡逢春 郭荣斌 毛永平 卢忠生 范开春 刘迎娣 孟江云 程留芳
单位：解放军总医院，北京 100853
关键词：贲门失弛缓；内镜；肉毒毒素
现代康复000931
摘要：目的 评价内镜下注射肉毒毒素治疗贲门失弛缓的临床效果。方法 对57例贲门失弛缓病人采用内镜下注射A型肉毒毒素治疗，通过对治疗前后主要症状评分及食管下括约肌压力(LESP)测定评价近期疗效。治疗后半年、1年、2年随访，评价中远期疗效。结果 在57例病人中有54例治疗后症状缓解占95%，无合并症发生。随访观察治疗后半年以上有41例，其中36例未复发占88%；1年以上30例，有25例未复发占83%；2年以上12例，有8例未复发占67%。结论 内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓是一简单、安全、有效的方法。
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中图分类号:R573.7 文献标识码:A
文章编号:1007-5496(2000)09-1336-02
Long- term results of endoscopic injection of botulinum toxin in achalasic patients
LIU Qing-sen,CAI Feng-chun,GUO Rong-bin,et al
(Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of endoscopic injection of botulinum toxin. Methods A total of 57 achalasia patients were treated with endoscopic injection of 80U of botulinum toxin into the gastric cardia. Symptom score was given to each patient, and the lower esophageal sphincter (LES) pressure was measured before and after treatment. The patients were followed to evaluate the long term efficacy. Results 54/57 patients (95% ) developed a symptomatic relief. 36/41 (88% ), 25/30 (83% )) and 8/12 (67% ) patients were still in clinical remission after 6, 12 and 24 months follow- up respectively. Conclusion Endoscopic botulinum toxin injection appeared to be a very safe, effective and promising therapy for achalasia.
, 百拇医药
Key words:achalasia; endoscopy; botulinum toxin
贲门失弛缓现已被认为是食管动力疾病，以食管不蠕动和食管下段扩约肌(loweresopasealsphincter,以下简称LES)松弛障碍为特征，造成吞咽困难、返流、胸痛、体重下降等临床表现。其主要病变位于肌层神经丛、选择性损伤运动神经原伴有炎症反应[1]。目前所采用的治疗方法有药物治疗、气囊扩张和手术治疗。手术治疗多数病人可获得肯定疗效，但危险性大，合并症多，绝大多数病人不适用。文献报道气囊扩张并发穿孔的危险率为1%～5%，通常一次治疗难以维持长期疗效。一般5年的缓解率为25%，而且此间多需要反复治疗[2]。因此探索和研究更加安全、有效的治疗方法非常必要。最近国外有内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓的报道,但国内目前尚未开展此项技术。我们从1997年首先开展了内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓病人共57例，现将近期及中远期疗效进行分析。
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1 资料与方法
1.1资料从1997年11月～2000年4月，我们对57例根据临床症状、食管测压、上消化道钡餐和内镜检查确诊为贲门失弛缓的病人进行研究，其中男33例，女25例，年龄最小13岁，最大72岁，平均年龄(36.84±13.43)岁。多数病人曾接受过药物或扩张治疗，无明显效果。
1.2方法(1)主要器械：日本富士能EG-410HR电子内镜系统，活检通道直径2.8mm,应用长度1100mm。日本富士能SP-701内镜超声微探头系统，探头直径2.6mm，应用长度2000mm。美国Microvasive可调套管注射针，长度200cm，外套管直径2.3mm。兰州生物制品研究所生产A型肉毒毒素，100U/支，-5～-20℃低温保存。(2)操作：病人治疗前6h禁食水，常规上消化道内镜检查后应用内镜超声微探头检查食管下段管壁各层的厚度。前10例病人经超声微探头测定齿状线上缘食管壁全层厚度为(6.61±0.83)mm，因此调节出针长度4～5mm，保证针达固有肌层LES内，以防止过浅而达不到效果或过深造成穿孔之危险。将1支(100u)A型肉毒毒素用生理盐水稀释至5ml，于齿状线上缘3、6、9、12点处分4点注射，每点20u。注射完毕后再行超声微探头检查，如确实注射深度达LES内，则显示固有肌层低回声区增厚(图1、2)。术后嘱病人服法莫替丁20mg,2次/d口服，记录各种不良反应出现及消失时间，1周内行食管动力检测。(3)疗效评价:治疗前后1周内对病人3项主要症状(吞咽困难、食物返流、胸骨后疼痛)分别打分，其标准如下：0分：无症状；1分：偶有；2分：经常有，几乎每天发生；3分：每天经常发生，几乎每餐有。对治疗前后结果进行t试验。食管动力检测：应用美国Sandhill公司BioLAB消化道床边压力检测系统，于治疗前及治疗后1周内对病人LES进行检查，结果行t检验。(4)随访:每例病人建立详细档案资料，对症状改善出现的时间、达最佳疗效时间、维持时间及复发时间进行记录及长期随访，以对近期及中远期疗效进行评价。
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2 结果
57例病人中有54例治疗后即刻显效，占95%，症状明显改善，24～72h达到最佳效果。主要症状打分从治疗前6.43±2.09降至治疗后1.29±1.75，相差极显著(P<0.01)。食管动力检测病人LESP明显降低；从治疗前(39.89±21.55)mmHg降至(20.43±17.49)mmHg，(P<0.01)。治疗后部分病人觉胸骨后或剑突下隐痛不适，一般在于24～72h内消失，无明显的不
图1 超声内镜示治疗前食管下段管壁各层结构及厚度
图2 超声内镜示注射肉毒毒素后食管下段固有肌层低回声区增厚
适反应及合并症发生。随访观察治疗后半年以上有41例，其中36例未复发，占88%；1年以上有30例，有25例未复发，占83%；2年以上12例，有8例未复发，占67%。
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3 讨论
肉毒毒素是厌氧的梭状芽胞肉毒杆菌产生的蛋白质，主要作用机制是通过抑制神经末梢释放乙酰胆碱，从而使肌肉松弛。根据这一原理已成功的用于斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛和肢体局部肌张力过高等疾病的治疗[3～4]。Pasricha等[5～7]在动物和临床研究均证明LES内注射肉毒毒素可降低LES压力，21例双盲试验证明近期疗效可达90%，但仅2/3例病人能维持6个月以上，平均15～16个月以后疗效减退，但再次注射治疗仍有效。其远期疗效不巩固的原因可能是因为一般内镜的注射不能准确地定位到固有层，属于“盲打”，注射针可能末达到或只部分达到进入LES，从而导致失败或早期复发。超声内镜为消化道和周围结构检查提供了重要可靠方法。EUS可以鉴别食管下段的LES，超声内镜引导下可确保将肉毒毒素注射LES内[8]，从而最大限度的抑制神经肌肉接头，减少复发的机会。本组病人中远期疗效满意，其主要原因可能是注射深度掌握较好。最近Wehrmann等[9]对20例老年患有严重心、肺等疾病的贲门失弛缓病人进行内镜下重复注射肉毒毒素治疗，随访2年有93%的病人疗效肯定。
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研究结果证明内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓为简单、安全、有效的方法，特别适用于不能耐受有创伤治疗的病人，为贲门失弛缓的治疗开辟了一条新的途径，其中远期疗效肯定，对复发的病人可采取重复注射治疗。
作者简介：刘庆森(1961-)，男，消化科副主任医师，硕士，曾在美国南卡罗那医科大学消化中心研修，研究方向：消化疾病内窥镜治疗。
参 考 文 献 ：
[1]Singaram C, Sweet MA, belcaster G,et al.Detection of a novel an tineuronalautoantibody in patients with achalasia[J].Gastroenterology,1994,108:A556
[2]Eckardt VF, Aignherr C, Bemhard G. Predictors of outcome in pa-tients with achalasia with pneumostatic dilatation[J].Gastroenterology,1992,103:1732- 1738
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[3]宋新光，王炯，姚勇，等.眼睑/面肌痉挛症的A型肉毒杆菌毒素治疗效果的评估[J].现代康复，2000，4(2)：177
[4]范文辉，邵淑琴，陈康宁.A型肉毒杆菌毒素治疗面肌痉挛235例的临床研究[J].现代康复，2000，4(7)：1000-1001
[5]Pasricha PJ,Ravich WJ, Hendrix TR, et al. Treatment of achalasia with intrasphincteric injection of botulinum toxin: a pilot trial[J].Ann Intern Med,1994,121:590- 591
[6]Pasricha PJ, Ravich WJ,Hendrix TR, et al. Intrasphincteric botulinum toxin for the treament of achalasia[J]. N Engl J Med, 1995,322: 774- 778
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[7]Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ,et al. Botulinum toxin for achlalsia: long- term follow- up and predictors of outcome[J].Gastroenterology, 1996,110:1410- 1415
[8]Deviere J,Dunham F,Rickaert F,et al. Endoscopic ultrasongraphy in achalasia[J]. Gastroenterology,1989,96:1210- 1213
[9]Wehrmann T, Kokabpick H, Jacobi V, et al. Long- term results of endoscopic injection of botulinum toxin in elderly achalasic patients with tortuous megaesophagu or epiphrenic diverticulum[J].Endoscopy, 1999,31(5):352- 358
收稿日期：2000-06-05, http://www.100md.com
单位：解放军总医院，北京 100853
关键词：贲门失弛缓；内镜；肉毒毒素
现代康复000931
摘要：目的 评价内镜下注射肉毒毒素治疗贲门失弛缓的临床效果。方法 对57例贲门失弛缓病人采用内镜下注射A型肉毒毒素治疗，通过对治疗前后主要症状评分及食管下括约肌压力(LESP)测定评价近期疗效。治疗后半年、1年、2年随访，评价中远期疗效。结果 在57例病人中有54例治疗后症状缓解占95%，无合并症发生。随访观察治疗后半年以上有41例，其中36例未复发占88%；1年以上30例，有25例未复发占83%；2年以上12例，有8例未复发占67%。结论 内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓是一简单、安全、有效的方法。
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中图分类号:R573.7 文献标识码:A
文章编号:1007-5496(2000)09-1336-02
Long- term results of endoscopic injection of botulinum toxin in achalasic patients
LIU Qing-sen,CAI Feng-chun,GUO Rong-bin,et al
(Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of endoscopic injection of botulinum toxin. Methods A total of 57 achalasia patients were treated with endoscopic injection of 80U of botulinum toxin into the gastric cardia. Symptom score was given to each patient, and the lower esophageal sphincter (LES) pressure was measured before and after treatment. The patients were followed to evaluate the long term efficacy. Results 54/57 patients (95% ) developed a symptomatic relief. 36/41 (88% ), 25/30 (83% )) and 8/12 (67% ) patients were still in clinical remission after 6, 12 and 24 months follow- up respectively. Conclusion Endoscopic botulinum toxin injection appeared to be a very safe, effective and promising therapy for achalasia.
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Key words:achalasia; endoscopy; botulinum toxin
贲门失弛缓现已被认为是食管动力疾病，以食管不蠕动和食管下段扩约肌(loweresopasealsphincter,以下简称LES)松弛障碍为特征，造成吞咽困难、返流、胸痛、体重下降等临床表现。其主要病变位于肌层神经丛、选择性损伤运动神经原伴有炎症反应[1]。目前所采用的治疗方法有药物治疗、气囊扩张和手术治疗。手术治疗多数病人可获得肯定疗效，但危险性大，合并症多，绝大多数病人不适用。文献报道气囊扩张并发穿孔的危险率为1%～5%，通常一次治疗难以维持长期疗效。一般5年的缓解率为25%，而且此间多需要反复治疗[2]。因此探索和研究更加安全、有效的治疗方法非常必要。最近国外有内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓的报道,但国内目前尚未开展此项技术。我们从1997年首先开展了内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓病人共57例，现将近期及中远期疗效进行分析。
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1 资料与方法
1.1资料从1997年11月～2000年4月，我们对57例根据临床症状、食管测压、上消化道钡餐和内镜检查确诊为贲门失弛缓的病人进行研究，其中男33例，女25例，年龄最小13岁，最大72岁，平均年龄(36.84±13.43)岁。多数病人曾接受过药物或扩张治疗，无明显效果。
1.2方法(1)主要器械：日本富士能EG-410HR电子内镜系统，活检通道直径2.8mm,应用长度1100mm。日本富士能SP-701内镜超声微探头系统，探头直径2.6mm，应用长度2000mm。美国Microvasive可调套管注射针，长度200cm，外套管直径2.3mm。兰州生物制品研究所生产A型肉毒毒素，100U/支，-5～-20℃低温保存。(2)操作：病人治疗前6h禁食水，常规上消化道内镜检查后应用内镜超声微探头检查食管下段管壁各层的厚度。前10例病人经超声微探头测定齿状线上缘食管壁全层厚度为(6.61±0.83)mm，因此调节出针长度4～5mm，保证针达固有肌层LES内，以防止过浅而达不到效果或过深造成穿孔之危险。将1支(100u)A型肉毒毒素用生理盐水稀释至5ml，于齿状线上缘3、6、9、12点处分4点注射，每点20u。注射完毕后再行超声微探头检查，如确实注射深度达LES内，则显示固有肌层低回声区增厚(图1、2)。术后嘱病人服法莫替丁20mg,2次/d口服，记录各种不良反应出现及消失时间，1周内行食管动力检测。(3)疗效评价:治疗前后1周内对病人3项主要症状(吞咽困难、食物返流、胸骨后疼痛)分别打分，其标准如下：0分：无症状；1分：偶有；2分：经常有，几乎每天发生；3分：每天经常发生，几乎每餐有。对治疗前后结果进行t试验。食管动力检测：应用美国Sandhill公司BioLAB消化道床边压力检测系统，于治疗前及治疗后1周内对病人LES进行检查，结果行t检验。(4)随访:每例病人建立详细档案资料，对症状改善出现的时间、达最佳疗效时间、维持时间及复发时间进行记录及长期随访，以对近期及中远期疗效进行评价。
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2 结果
57例病人中有54例治疗后即刻显效，占95%，症状明显改善，24～72h达到最佳效果。主要症状打分从治疗前6.43±2.09降至治疗后1.29±1.75，相差极显著(P<0.01)。食管动力检测病人LESP明显降低；从治疗前(39.89±21.55)mmHg降至(20.43±17.49)mmHg，(P<0.01)。治疗后部分病人觉胸骨后或剑突下隐痛不适，一般在于24～72h内消失，无明显的不
图1 超声内镜示治疗前食管下段管壁各层结构及厚度
图2 超声内镜示注射肉毒毒素后食管下段固有肌层低回声区增厚
适反应及合并症发生。随访观察治疗后半年以上有41例，其中36例未复发，占88%；1年以上有30例，有25例未复发，占83%；2年以上12例，有8例未复发，占67%。
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3 讨论
肉毒毒素是厌氧的梭状芽胞肉毒杆菌产生的蛋白质，主要作用机制是通过抑制神经末梢释放乙酰胆碱，从而使肌肉松弛。根据这一原理已成功的用于斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛和肢体局部肌张力过高等疾病的治疗[3～4]。Pasricha等[5～7]在动物和临床研究均证明LES内注射肉毒毒素可降低LES压力，21例双盲试验证明近期疗效可达90%，但仅2/3例病人能维持6个月以上，平均15～16个月以后疗效减退，但再次注射治疗仍有效。其远期疗效不巩固的原因可能是因为一般内镜的注射不能准确地定位到固有层，属于“盲打”，注射针可能末达到或只部分达到进入LES，从而导致失败或早期复发。超声内镜为消化道和周围结构检查提供了重要可靠方法。EUS可以鉴别食管下段的LES，超声内镜引导下可确保将肉毒毒素注射LES内[8]，从而最大限度的抑制神经肌肉接头，减少复发的机会。本组病人中远期疗效满意，其主要原因可能是注射深度掌握较好。最近Wehrmann等[9]对20例老年患有严重心、肺等疾病的贲门失弛缓病人进行内镜下重复注射肉毒毒素治疗，随访2年有93%的病人疗效肯定。
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研究结果证明内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓为简单、安全、有效的方法，特别适用于不能耐受有创伤治疗的病人，为贲门失弛缓的治疗开辟了一条新的途径，其中远期疗效肯定，对复发的病人可采取重复注射治疗。
作者简介：刘庆森(1961-)，男，消化科副主任医师，硕士，曾在美国南卡罗那医科大学消化中心研修，研究方向：消化疾病内窥镜治疗。
参 考 文 献 ：
[1]Singaram C, Sweet MA, belcaster G,et al.Detection of a novel an tineuronalautoantibody in patients with achalasia[J].Gastroenterology,1994,108:A556
[2]Eckardt VF, Aignherr C, Bemhard G. Predictors of outcome in pa-tients with achalasia with pneumostatic dilatation[J].Gastroenterology,1992,103:1732- 1738
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[3]宋新光，王炯，姚勇，等.眼睑/面肌痉挛症的A型肉毒杆菌毒素治疗效果的评估[J].现代康复，2000，4(2)：177
[4]范文辉，邵淑琴，陈康宁.A型肉毒杆菌毒素治疗面肌痉挛235例的临床研究[J].现代康复，2000，4(7)：1000-1001
[5]Pasricha PJ,Ravich WJ, Hendrix TR, et al. Treatment of achalasia with intrasphincteric injection of botulinum toxin: a pilot trial[J].Ann Intern Med,1994,121:590- 591
[6]Pasricha PJ, Ravich WJ,Hendrix TR, et al. Intrasphincteric botulinum toxin for the treament of achalasia[J]. N Engl J Med, 1995,322: 774- 778
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[7]Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ,et al. Botulinum toxin for achlalsia: long- term follow- up and predictors of outcome[J].Gastroenterology, 1996,110:1410- 1415
[8]Deviere J,Dunham F,Rickaert F,et al. Endoscopic ultrasongraphy in achalasia[J]. Gastroenterology,1989,96:1210- 1213
[9]Wehrmann T, Kokabpick H, Jacobi V, et al. Long- term results of endoscopic injection of botulinum toxin in elderly achalasic patients with tortuous megaesophagu or epiphrenic diverticulum[J].Endoscopy, 1999,31(5):352- 358
收稿日期：2000-06-05, http://www.100md.com