氨基酸保护肾小管细胞溶酶体功能的研究
作者：谢立平 C.Skrezek H.Wand
单位：谢立平(浙江医科大学附属第一医院泌尿外科，杭州 310003)；C.Skrezek H.Wand(德国基尔大 学医学院)
关键词：肾功能衰竭；急性；顺铂；氨基酸；溶酶体
中国急救医学000902 [摘 要] 目的 研究肾小管细胞溶酶体损伤在顺铂所致实验性急性肾功能衰竭(ARF)发病中的作 用，探讨8种 L-氨基酸合剂的肾功能保护作用及机理。方法 雄性Sprague-Dawle y鼠静脉注射2 ml氨基酸合 剂或0.9%氯化钠液后接受10 mg/kg顺铂，随后氨基酸或氯化钠以2 ml/h维持3小时，测定尿 NAG活性，尿钠、钾浓度，GFR及做形态学观察。结果 顺铂注射后30分钟，尿NAG活性增加7 .8倍，尿钠、钾浓度分别增加56%及2.6倍。应用该氨基酸合剂使增高的尿NAG活性减少76% ，改善肾小管钠、钾排泄异常，增加GFR 85%。结论 溶酶体损伤可能在顺铂所致实验性ARF 发生极早期阶段起重要作用，该氨基酸合剂有明显的肾功能保护作用，其机理可能是通过改 善受损的溶酶体功能。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 692.5；Q 517 [文献标识码] A [文章编号] 1002-1949(2000)09-0508-03
Lysosomal autophagia in experimental nonoliguric acute renal failure and protect ion by amino acids in rats
XIE Li-ping1， Skrezek C2, Wand H2
1 Department of Urology,First Affilia ted Hospital,Zhejiang Medical University,Hangzhou 310003,China
[Abstract] Objective To clarify the pathogenesis of cisplatin-induced ARF and the nephroprotective ef fects from a mixture of 8 L-amino acids and the possible mechanism of protection by this amino acid mixture.Methods Animal model with nono liguric ARF was established by an intravenous administration of 10 mg/kg cisplat in to male Sprague-Dawley rats.A mixture of 8 L-amino acids or 0.9% saline was i nfused at a rate of 2 ml/h for 3 h,starting with a 2 ml bolus injection before c isplatin administration.Urine NAG,sodium and potassium concentrations and GFR we re measured.Morphological studies were also undertaken.Results 30 min after cisplatin injection,urine NAG excretion increased by 7.8 times; urine sodium and potassium concentrations increased by 56% and 2.6 times respect ively.The infusion of a mixture of 8 L-amino acids increased GFR by 85% of contr ol rats.The abnormalities of urine NAG,sodium and potassium excretion were marke dly attenuated.The abnormal urine NAG excretion decreased by 76% of cisplatin tr eated animals.Conclusions The present data suggest that:①l ysosomal autophagia may be a very early event in cisplatin-induced ARF in rats; ②a mixture of 8 L-amino acids shows a marked nephroprotection against this expe rimental nonoliguric ARF;③this amino acid mixture might function through inhibi tion of lysosomal autophagia in kidney tubules.
, 百拇医药
[Key words] Renal failure，acute； Cisplatin； Amino ac ids; Lysosomes
本实验旨在研究肾小管细胞溶酶体损伤在顺铂引起的实验性非少尿型急性肾功能衰竭(A RF) 发病中的作用，探讨8种L-氨基酸合剂的肾功能保护作用及其作用机理。
1 材料和方法
1.1 实验设计
实验选用体重250～350 g雄性Sprague-Dawley鼠，分为4组：①对照组(n＝16)：静滴0.9% 氯化钠2 ml后以2 ml/h维持；②顺铂组(n＝12)：静滴0.9%氯化钠2 ml后接受10 mg/kg顺铂 (10 mg/ml)，继续氯化钠溶液2 ml/h静滴；③顺铂+氨基酸组(n＝10)：静滴8种L-氨基酸合 剂(甘氨酸与丙氨酸为主)2 ml后给予10 mg/kg顺铂，继续氨基酸2 ml/h静滴；④氨基酸组(n ＝16)：静滴氨基酸合剂2 ml后以2 ml/h维持。
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1.2 动物模型
体内实验共3小时。以60 mg/kg戊巴比妥钠腹腔内注射行动物麻醉，体温维持在37℃。一侧 股静脉中插入双通道静脉输液器，用于注射顺铂及0.9%氯化钠溶液或氨基酸合剂。
切开腹中线进腹腔，于肾血管平面下插动脉导管进腹主动脉，与描记器相连，记录平均动脉 压，实验中维持在100～120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。
经膀胱壁插入硅胶导管，每30分钟收集尿一次用于测定尿流率、尿肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨 基葡萄糖苷酶(NAG)及尿钠、钾浓度。体内实验完成时从门静脉抽血2 ml测定血肌酐浓度； 分离结扎肠系膜上动脉及肾血管平面上下之主动脉，经动脉导管用4℃灌注液冲洗一侧肾 脏后取下。对侧肾脏作形态学研究。
1.3 观察指标
, 百拇医药
1.3.1 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶测定 尿NAG以对硝基酚比色法(波长405 nm)测定 [1]。
1.3.2 血、尿肌酐浓度测定及肾小球滤过率的计算 以Jaffe比色法测定血、尿肌酐浓度 。肾小球滤过率(GFR)(ml/min)＝尿肌酐浓度(mg/ml)*尿流率(ml/min)/血清肌酐浓度(mg/ ml)。
1.3.3 尿钠、钾离子浓度测定 尿钠、钾离子浓度以火焰光度法测定。
1.3.4 肾脏形态学研究 肾脏去包膜，矢状面切成1 mm厚的组织切片，置4%戊二醛液中4 ℃固定过夜；经后固定、脱水、包埋，半薄切片(厚1～2 μm)甲苯胺蓝染色作常规检查。 超 薄切片(厚50 nm)乙酸双氧铀及枸椽酸铅染色，作透射电镜观察与摄影。剩余肾组织Goldner 及H.E.染色，作光镜检查。
, 百拇医药 1.4 统计学分析
结果以
±s表示。用方差分析及Student-Neuman-Keuls检验分析。
2 结果
2.1 肾脏形态学观察
10 mg/kg顺铂静脉注射后3小时，与对照组相比，肾脏光镜及透射电镜检查无异常发现，肾 小管细胞刷状缘、核仁、线粒体、溶酶体及滑面内质网正常。大白鼠静脉滴注2 ml/h 8种L- 氨基酸合剂3小时后形态学检查亦无殊。
2.2 肾脏排泄功能测定
顺铂给药后3小时，GRF〔(1.50±0.13)ml/min〕与对照组〔(1.87±0.08)ml/min〕相比 无显著性差异(P>0.05)。氨基酸合剂静滴3小时，与对照组相比，GFR增高85%〔(3.4 5±0.21)ml/min,P<0.01〕。
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顺铂作用后30分钟，尿钠浓度增加56%(P<0.01)，尿钾浓度增加2.6倍(P<0.01 )，氨基 酸合剂注射后尿钠浓度迅速恢复正常，甚至低于对照组62%～71%(P<0.01，图1)；尿 钾浓度恢复至对照组水平，氨基酸合剂对正常尿钾浓度无影响(图2)。
图1 体内实验3小时尿钠浓度
*与对照组相比P<0.01；＃与顺铂组相比P<0.01。
2.3 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶测定
尿NAG测定结果见附表。顺铂作用后30分钟，与对照组相比，鼠尿NAG活性增加7.8倍(P <0.01)。同时应用氨基酸合剂使增高的尿NAG活性减少76%(P<0.01)，降为对照组的 1.2倍(P<0.05)。氨基酸合剂对鼠尿正常NAG活性无影响。
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图2 体内实验3小时尿钾浓度
*与对照组相比P<0.01
附表 体内实验3小时尿NAG测定(U/L) 时间
(小时)
对照组
顺铂组
顺铂+
氨基酸组
氨基酸组
0.5
3.05±1.25
36.30±7.30*
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5.74±1.34＃△
4.31±1.72
1.0
4.80±1.89
58.20±8.40*
7.0±1.81＃△
5.82±1.63
1.5
6.12±2.09
44.90±8.0*
9.44±2.96＃△
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4.93±1.20
2.0
5.11±1.45
36.0±4.0*
11.70±3.30＃△
6.34±1.97
2.5
4.68±1.16
35.60±2.30*
11.90±2.90＃△
5.21 ±1.13
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3.0
5.68±1.16
48.20±9.40*
17.60±4.50＃△
4.97 ±1.08
*与对照组相比P<0.01；＃与顺铂组相比P<0.01；△与对照组相比P<0. 05；氨基酸组与对照组之间差异无显著性(P>0.05)
3 讨论
近年来，临床上非少尿型ARF发病率明显增加。顺铂常可引起非少尿型ARF，早期往往首先损 害肾近曲小管，尤其是近曲小管直段(S3段)细胞，导致肾小管细胞结构和功能紊乱，表现 为肾小管重吸收功能与尿浓缩稀释能力降低，尿钠排出增多及对ADH的反应异常等[2 ～4]。但其细胞损伤机制目前尚不清楚。作者等发现10 mg/kg顺铂静注后3小时，肾脏 形 态学检查及肾小球滤过率(GFR)正常，但肾小管细胞线粒体状态4呼吸增高1倍，状态3呼吸、 呼吸控制率(RCR)及对三氟甲氧基苯腙羰基氰化物(FCCP)解偶联呼吸分别抑制46%、74%及47% ，提示线粒体呼吸功能障碍可能为顺铂所致实验性ARF早期的细胞内中心环节[5]。
, 百拇医药
NAG是一种溶酶体酶，分子量约130 000～140 000道尔顿，广泛分布于各种 组织中，但血液中 的NAG因其分子量大不能经肾小球滤过；肾小管上皮细胞尤其是近曲小管含有丰富的NAG，尿 NAG活性增高可作为肾小管损伤的早期敏感指标[1]。本实验顺铂给药后30分钟，鼠 尿中NAG活性增加7.8倍，提示在肾脏形态结构、GFR及肾小管细胞线粒体呼吸功能发生变化 之前已有肾小管细胞溶酶体损伤，可能导致多种溶酶体酸性水解酶类释放和漏出，促进线粒 体功能障碍和细胞的自溶。
如何有效地保护肾脏功能是临床上亟待解决的难题。本实验发现8种L-氨基酸合剂的同时应 用使GFR增加85%，顺铂引起的尿钠、钾排泄增多现象迅速恢复正常，增高的尿NAG活性减少7 6%，降为对照组的1.2倍，显示有效的肾功能保护作用。氨基酸合剂增加GFR及减少尿钠、 钾排泄的原因已在前文中讨论，并提示其通过保护肾小管细胞线粒体电子传递及氧化磷酸化 功能而起作用[6]。Weinberg等[7]认为甘氨酸、丙氨酸通过其特定的理化 性质稳定膜蛋白的三级结构，从而阻止细胞结构的破坏。本实验发现氨基酸合剂明显改善受 损肾小管细胞溶酶体的功能，可能通过稳定溶酶体膜蛋白的三级结构，减少溶酶体 酶的泄漏，从而维持肾小管细胞的结构完整性。许多细节还有待进一步研究来阐明。
, 百拇医药
致谢 感谢德国基尔大学医学院Leh博士及Jansen、Schwabe、Bracker女士在实验技术上的帮助。
[参考文献]
[1]Skrezek C,Bertermann H,Schulz FP,et al.NAG-Ein sensitiver Marker fue r Nierenfunktionsstoerungen[J].Urologe A,1990,29:27-31.
[2]Daugaard G.Cisplatin nephrotoxicity:experimental and clinical studies[J]. Dan Med Bull,1990,37:1-12.
[3]Jones TW,Chopra S,Kaufman JS,et al.Cisdiamminedichloroplatinum (Ⅱ)- induced a cute renal failure in the rat.Correlation of structural and functional alteratio ns[J].Lab Invest,1985,52:513-374.
, http://www.100md.com
[4]Honda N,Hishida A.Pathophysiology of experimental nonoliguric acute renal failure[J].Kidney Int,1993,43:513-521.
[5]Xie LP,Skrezek C,Wand H.Die Pathogenase der Cisplatin-induzierten ak uten Nierenversagen an Ratten[J].Urologe A,1995,34:42.
[6]谢立平，Skrezek C,Wand H,等.氨基酸对抗顺铂所致急性肾功能衰竭的研究 [J].中华泌尿外科杂志，1999，20：328-331.
[7]Weinberg JM,Nissim I,Roeser NF,et al.Relationships between intracell ular amin o acid levels and protection against injury to isolated proximal tubules[J].Am J Physiol,1991,260:410-419.
[收稿：1999-11-22], 百拇医药
单位：谢立平(浙江医科大学附属第一医院泌尿外科，杭州 310003)；C.Skrezek H.Wand(德国基尔大 学医学院)
关键词：肾功能衰竭；急性；顺铂；氨基酸；溶酶体
中国急救医学000902 [摘 要] 目的 研究肾小管细胞溶酶体损伤在顺铂所致实验性急性肾功能衰竭(ARF)发病中的作 用，探讨8种 L-氨基酸合剂的肾功能保护作用及机理。方法 雄性Sprague-Dawle y鼠静脉注射2 ml氨基酸合 剂或0.9%氯化钠液后接受10 mg/kg顺铂，随后氨基酸或氯化钠以2 ml/h维持3小时，测定尿 NAG活性，尿钠、钾浓度，GFR及做形态学观察。结果 顺铂注射后30分钟，尿NAG活性增加7 .8倍，尿钠、钾浓度分别增加56%及2.6倍。应用该氨基酸合剂使增高的尿NAG活性减少76% ，改善肾小管钠、钾排泄异常，增加GFR 85%。结论 溶酶体损伤可能在顺铂所致实验性ARF 发生极早期阶段起重要作用，该氨基酸合剂有明显的肾功能保护作用，其机理可能是通过改 善受损的溶酶体功能。
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[中图分类号] R 692.5；Q 517 [文献标识码] A [文章编号] 1002-1949(2000)09-0508-03
Lysosomal autophagia in experimental nonoliguric acute renal failure and protect ion by amino acids in rats
XIE Li-ping1， Skrezek C2, Wand H2
1 Department of Urology,First Affilia ted Hospital,Zhejiang Medical University,Hangzhou 310003,China
[Abstract] Objective To clarify the pathogenesis of cisplatin-induced ARF and the nephroprotective ef fects from a mixture of 8 L-amino acids and the possible mechanism of protection by this amino acid mixture.Methods Animal model with nono liguric ARF was established by an intravenous administration of 10 mg/kg cisplat in to male Sprague-Dawley rats.A mixture of 8 L-amino acids or 0.9% saline was i nfused at a rate of 2 ml/h for 3 h,starting with a 2 ml bolus injection before c isplatin administration.Urine NAG,sodium and potassium concentrations and GFR we re measured.Morphological studies were also undertaken.Results 30 min after cisplatin injection,urine NAG excretion increased by 7.8 times; urine sodium and potassium concentrations increased by 56% and 2.6 times respect ively.The infusion of a mixture of 8 L-amino acids increased GFR by 85% of contr ol rats.The abnormalities of urine NAG,sodium and potassium excretion were marke dly attenuated.The abnormal urine NAG excretion decreased by 76% of cisplatin tr eated animals.Conclusions The present data suggest that:①l ysosomal autophagia may be a very early event in cisplatin-induced ARF in rats; ②a mixture of 8 L-amino acids shows a marked nephroprotection against this expe rimental nonoliguric ARF;③this amino acid mixture might function through inhibi tion of lysosomal autophagia in kidney tubules.
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[Key words] Renal failure，acute； Cisplatin； Amino ac ids; Lysosomes
本实验旨在研究肾小管细胞溶酶体损伤在顺铂引起的实验性非少尿型急性肾功能衰竭(A RF) 发病中的作用，探讨8种L-氨基酸合剂的肾功能保护作用及其作用机理。
1 材料和方法
1.1 实验设计
实验选用体重250～350 g雄性Sprague-Dawley鼠，分为4组：①对照组(n＝16)：静滴0.9% 氯化钠2 ml后以2 ml/h维持；②顺铂组(n＝12)：静滴0.9%氯化钠2 ml后接受10 mg/kg顺铂 (10 mg/ml)，继续氯化钠溶液2 ml/h静滴；③顺铂+氨基酸组(n＝10)：静滴8种L-氨基酸合 剂(甘氨酸与丙氨酸为主)2 ml后给予10 mg/kg顺铂，继续氨基酸2 ml/h静滴；④氨基酸组(n ＝16)：静滴氨基酸合剂2 ml后以2 ml/h维持。
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1.2 动物模型
体内实验共3小时。以60 mg/kg戊巴比妥钠腹腔内注射行动物麻醉，体温维持在37℃。一侧 股静脉中插入双通道静脉输液器，用于注射顺铂及0.9%氯化钠溶液或氨基酸合剂。
切开腹中线进腹腔，于肾血管平面下插动脉导管进腹主动脉，与描记器相连，记录平均动脉 压，实验中维持在100～120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。
经膀胱壁插入硅胶导管，每30分钟收集尿一次用于测定尿流率、尿肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨 基葡萄糖苷酶(NAG)及尿钠、钾浓度。体内实验完成时从门静脉抽血2 ml测定血肌酐浓度； 分离结扎肠系膜上动脉及肾血管平面上下之主动脉，经动脉导管用4℃灌注液冲洗一侧肾 脏后取下。对侧肾脏作形态学研究。
1.3 观察指标
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1.3.1 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶测定 尿NAG以对硝基酚比色法(波长405 nm)测定 [1]。
1.3.2 血、尿肌酐浓度测定及肾小球滤过率的计算 以Jaffe比色法测定血、尿肌酐浓度 。肾小球滤过率(GFR)(ml/min)＝尿肌酐浓度(mg/ml)*尿流率(ml/min)/血清肌酐浓度(mg/ ml)。
1.3.3 尿钠、钾离子浓度测定 尿钠、钾离子浓度以火焰光度法测定。
1.3.4 肾脏形态学研究 肾脏去包膜，矢状面切成1 mm厚的组织切片，置4%戊二醛液中4 ℃固定过夜；经后固定、脱水、包埋，半薄切片(厚1～2 μm)甲苯胺蓝染色作常规检查。 超 薄切片(厚50 nm)乙酸双氧铀及枸椽酸铅染色，作透射电镜观察与摄影。剩余肾组织Goldner 及H.E.染色，作光镜检查。
, 百拇医药 1.4 统计学分析
结果以
±s表示。用方差分析及Student-Neuman-Keuls检验分析。2 结果
2.1 肾脏形态学观察
10 mg/kg顺铂静脉注射后3小时，与对照组相比，肾脏光镜及透射电镜检查无异常发现，肾 小管细胞刷状缘、核仁、线粒体、溶酶体及滑面内质网正常。大白鼠静脉滴注2 ml/h 8种L- 氨基酸合剂3小时后形态学检查亦无殊。
2.2 肾脏排泄功能测定
顺铂给药后3小时，GRF〔(1.50±0.13)ml/min〕与对照组〔(1.87±0.08)ml/min〕相比 无显著性差异(P>0.05)。氨基酸合剂静滴3小时，与对照组相比，GFR增高85%〔(3.4 5±0.21)ml/min,P<0.01〕。
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顺铂作用后30分钟，尿钠浓度增加56%(P<0.01)，尿钾浓度增加2.6倍(P<0.01 )，氨基 酸合剂注射后尿钠浓度迅速恢复正常，甚至低于对照组62%～71%(P<0.01，图1)；尿 钾浓度恢复至对照组水平，氨基酸合剂对正常尿钾浓度无影响(图2)。
图1 体内实验3小时尿钠浓度
*与对照组相比P<0.01；＃与顺铂组相比P<0.01。
2.3 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶测定
尿NAG测定结果见附表。顺铂作用后30分钟，与对照组相比，鼠尿NAG活性增加7.8倍(P <0.01)。同时应用氨基酸合剂使增高的尿NAG活性减少76%(P<0.01)，降为对照组的 1.2倍(P<0.05)。氨基酸合剂对鼠尿正常NAG活性无影响。
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图2 体内实验3小时尿钾浓度
*与对照组相比P<0.01
附表 体内实验3小时尿NAG测定(U/L) 时间
(小时)
对照组
顺铂组
顺铂+
氨基酸组
氨基酸组
0.5
3.05±1.25
36.30±7.30*
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5.74±1.34＃△
4.31±1.72
1.0
4.80±1.89
58.20±8.40*
7.0±1.81＃△
5.82±1.63
1.5
6.12±2.09
44.90±8.0*
9.44±2.96＃△
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4.93±1.20
2.0
5.11±1.45
36.0±4.0*
11.70±3.30＃△
6.34±1.97
2.5
4.68±1.16
35.60±2.30*
11.90±2.90＃△
5.21 ±1.13
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5.68±1.16
48.20±9.40*
17.60±4.50＃△
4.97 ±1.08
*与对照组相比P<0.01；＃与顺铂组相比P<0.01；△与对照组相比P<0. 05；氨基酸组与对照组之间差异无显著性(P>0.05)
3 讨论
近年来，临床上非少尿型ARF发病率明显增加。顺铂常可引起非少尿型ARF，早期往往首先损 害肾近曲小管，尤其是近曲小管直段(S3段)细胞，导致肾小管细胞结构和功能紊乱，表现 为肾小管重吸收功能与尿浓缩稀释能力降低，尿钠排出增多及对ADH的反应异常等[2 ～4]。但其细胞损伤机制目前尚不清楚。作者等发现10 mg/kg顺铂静注后3小时，肾脏 形 态学检查及肾小球滤过率(GFR)正常，但肾小管细胞线粒体状态4呼吸增高1倍，状态3呼吸、 呼吸控制率(RCR)及对三氟甲氧基苯腙羰基氰化物(FCCP)解偶联呼吸分别抑制46%、74%及47% ，提示线粒体呼吸功能障碍可能为顺铂所致实验性ARF早期的细胞内中心环节[5]。
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NAG是一种溶酶体酶，分子量约130 000～140 000道尔顿，广泛分布于各种 组织中，但血液中 的NAG因其分子量大不能经肾小球滤过；肾小管上皮细胞尤其是近曲小管含有丰富的NAG，尿 NAG活性增高可作为肾小管损伤的早期敏感指标[1]。本实验顺铂给药后30分钟，鼠 尿中NAG活性增加7.8倍，提示在肾脏形态结构、GFR及肾小管细胞线粒体呼吸功能发生变化 之前已有肾小管细胞溶酶体损伤，可能导致多种溶酶体酸性水解酶类释放和漏出，促进线粒 体功能障碍和细胞的自溶。
如何有效地保护肾脏功能是临床上亟待解决的难题。本实验发现8种L-氨基酸合剂的同时应 用使GFR增加85%，顺铂引起的尿钠、钾排泄增多现象迅速恢复正常，增高的尿NAG活性减少7 6%，降为对照组的1.2倍，显示有效的肾功能保护作用。氨基酸合剂增加GFR及减少尿钠、 钾排泄的原因已在前文中讨论，并提示其通过保护肾小管细胞线粒体电子传递及氧化磷酸化 功能而起作用[6]。Weinberg等[7]认为甘氨酸、丙氨酸通过其特定的理化 性质稳定膜蛋白的三级结构，从而阻止细胞结构的破坏。本实验发现氨基酸合剂明显改善受 损肾小管细胞溶酶体的功能，可能通过稳定溶酶体膜蛋白的三级结构，减少溶酶体 酶的泄漏，从而维持肾小管细胞的结构完整性。许多细节还有待进一步研究来阐明。
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致谢 感谢德国基尔大学医学院Leh博士及Jansen、Schwabe、Bracker女士在实验技术上的帮助。
[参考文献]
[1]Skrezek C,Bertermann H,Schulz FP,et al.NAG-Ein sensitiver Marker fue r Nierenfunktionsstoerungen[J].Urologe A,1990,29:27-31.
[2]Daugaard G.Cisplatin nephrotoxicity:experimental and clinical studies[J]. Dan Med Bull,1990,37:1-12.
[3]Jones TW,Chopra S,Kaufman JS,et al.Cisdiamminedichloroplatinum (Ⅱ)- induced a cute renal failure in the rat.Correlation of structural and functional alteratio ns[J].Lab Invest,1985,52:513-374.
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[5]Xie LP,Skrezek C,Wand H.Die Pathogenase der Cisplatin-induzierten ak uten Nierenversagen an Ratten[J].Urologe A,1995,34:42.
[6]谢立平，Skrezek C,Wand H,等.氨基酸对抗顺铂所致急性肾功能衰竭的研究 [J].中华泌尿外科杂志，1999，20：328-331.
[7]Weinberg JM,Nissim I,Roeser NF,et al.Relationships between intracell ular amin o acid levels and protection against injury to isolated proximal tubules[J].Am J Physiol,1991,260:410-419.
[收稿：1999-11-22], 百拇医药