血清透明质酸和Ⅳ型胶原与肝纤维化病理的相关性分析
作者：潘越峻 石裕明
单位：510060 广州市第八人民医院
关键词：肝硬化；透明质酸；胶原；肝炎，病毒性，人；慢性病
实用医学杂志001016 摘 要 目的：探讨慢性肝炎患者血清透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)与肝组织炎症活动度和纤维增生程度的相关性。方法：应用放射免疫法检测50例慢性肝炎患者血清HA与Ⅳ-C水平，并与肝病理组织检查进行相关分析。结果：血清HA和Ⅳ-C与肝病理组织炎症活动度和纤维化程度呈正相关(P<0.05)，但早期检出率较低。结论：慢性肝炎、肝纤维化患者存在血清HA和Ⅳ-C升高，两者可作为一种较敏感的肝纤维化辅助检测指标，但有其局限性。
肝纤维化的发生与肝细胞外间质成分的变化，细胞因子水平，以及以储脂细胞为主导的多种细胞的参与有关。其中，血清HA和Ⅳ-C是细胞外基质的重要组成部分。为了了解HA和Ⅳ-C的临床意义，我们用放射免疫测定法检测慢性病毒性肝炎患者HA和Ⅳ-C水平，并与肝组织炎症活动度、纤维化程度进行相关性分析。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 50例患者为本院1997年12月～1999年12月经肝活检确诊的慢性病毒性肝炎住院病例，其中男性45例，女性5例，年龄16～35岁，平均28岁。按1995年5月北京第5次全国传染病寄生虫学术会议讨论修订《病毒性肝炎防治方案(试行)》[1]的临床及病理诊断标准分型。其中轻度慢性肝炎11例，中度慢性肝炎24例，重度慢性肝炎15例。
1.2 方法 血清HA，Ⅳ-C采用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所提供。正常值标准HA为(57±27)ng/ml，Ⅳ-C为(38±12)μ g/L(正常值是人群的标准值，由试剂供应厂提供)。
1.3 数据处理 数据采用F检验，q检验，相关回归分析进行处理。
2 结果
, 百拇医药
2.1 各型病毒性肝炎病理结果 见表1。
2.2 各级肝炎活动度与HA，Ⅳ-C比较结果 见表2。从分级来看，随着炎症活动度增加，HA依次增高，各级之间两两比较，均P<0.05，差异有显著意义，并呈正相关关系(r＝0.9649，P<0.05)。另外，随着炎症活动度增加，Ⅳ-C也依次增高，G1组与G2，G3，G4组比较差异有显著意义(均P<0.05)，而
表1 慢性肝炎病理检查结果(例) 肝炎类型
n
肝炎活动度
纤维增生程度
G1
G2
, 百拇医药 G3
G4
S0
S1
S2
S3
S4
轻度慢性肝炎
11
1
7
3
0
1
, http://www.100md.com
7
3
0
0
中度慢性肝炎
24
2
14
8
0
0
0
16
8
, 百拇医药
0
重度慢性肝炎
15
0
0
8
7
0
0
0
9
6
合计
50
, 百拇医药
3
21
19
7
1
7
19
17
6
G2，G3，G4组间差异无显著意义(P>0.05)，但各组间Ⅳ-C值呈正相关(r＝0.9647，P<0.05)。表2 各级肝炎活动度HA，Ⅳ-C结果比较(
±s) 级别
, 百拇医药 n
HA(ng/ml)
Ⅳ-C(μ g/L)
G1
3
80.50±17.68
65.40±18.22
G2
21
107.34±19.78
92.13±22.68
G3
, 百拇医药 19
224.44±24.87
106.71±23.22
G4
7
365.83±26.74
114.00±32.80
2.3 肝纤维增生程度与血清HA，Ⅳ-C比较 见表3。结果显示，随着纤维化程度增高，HA，Ⅳ-C水平均依次增高，各期间差异均有显著意义(均P<0.05)，呈正相关(r值分别为0.996，0.950，P<0.05)。由于S0组例数少不做统计。表3 肝纤维化增生程度与HA，Ⅳ-C比较(±s) 纤维化期别
, 百拇医药
n
HA(ng/ml)
Ⅳ-C(μ g/L)
S0
1
36.60
34.00
S1
7
68.19±27.53
44.68±18.17
S2
19
, http://www.100md.com
167.19±34.35
74.58±22.19
S3
17
325.98±42.51
177.84±30.13
S4
6
437.05±53.94
238.47±34.28
2.4 肝纤维化程度与血清HA，Ⅳ-检出数比较 见表4。其中检出数指超过正常人血清标准值+2s的例数。从表中可以看出，随着肝纤维化程度的增加，HA和Ⅳ-C检出率增高，尤以Ⅳ-C为明显。经统计学处理，肝纤维化增生各期间这两种指标差异均存在显著意义(P<0.05)。表4 肝纤维化增生程度与HA，Ⅳ-C检出数比较[例(%)] 纤维化期别
, 百拇医药
n
HA检出数
Ⅳ-C检出数
S1
7
0
1(14.3)
S2
19
4(21.1)
5(26.3)
S3
17
, 百拇医药
8(47.1)
11(64.7)
S4
6
5(83.3)
6(100.0)
注：S0例数少不作比较；检出数指超过正常人血清标准值+2s的例数
3 讨论
目前病理活检仍是肝纤维化诊断的金标准，能较客观地判断肝纤维化的程度，但其创伤性使其难以反复取材进行动态观察肝纤维化的变化。近年对肝纤维化的形成机制和血清学诊断方法的研究有较大进展，已发现多种肝纤维化辅助诊断血清指标，其中HA，Ⅳ-C作为基底膜的主要成份，是近年用于肝纤维化检测的较为方便、可靠的血清标志物[2，3]。
, 百拇医药
本研究结果表明，血清HA水平与各级炎症活动度和肝纤维化增生程度呈正相关，各级组间有显著性差异，G4，S4组HA水平最高。其原因可能为肝纤维化时间质细胞合成HA增多，而肝窦内皮细胞是摄取、降解HA的主要细胞，肝内炎症坏死、肝纤维化使肝窦毛细血管化，影响肝窦内皮细胞的功能，引起HA升高[4]。血清Ⅳ-C水平与各级炎症活动及肝纤维化程度亦呈正相关。其机理可能与大量肝细胞坏死，导致体内Ⅳ-C清除减少有关[5]，但本实验G2，G3，G4组间比较差异不明显，表明在判断炎症活动度的灵敏性方面Ⅳ-C低于HA。但随着纤维化程度增高，Ⅳ-C水平增高，这可能与肝纤维化时胶原合成增多有关[6]。本实验结果表明，HA，Ⅳ-C两项指标与肝纤维化呈正相关，尤其中晚期(S3，S4期)检出率较高，但早期检出率较低，说明作为早期判断肝纤维化指标，血清HA，Ⅳ-C有其局限性。
参考文献
1，病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病学杂志，1995，13(4)：241～247.
, http://www.100md.com
2，Nakayama Y,Takahara T,Miyabayshi CR,et al. Ultrastructural localization of type Ⅳ collagen and laminin in the Disse space of rat liver with carbon tetrachloride induced fibrosis. Liver,1991,11(5):260～271.
3，Frebourg T,Delpech B,Bercoff F,et al. Serum hyaluronate in liver disease:study by enzymoinnunological assay. Hepatology,1986，6(3)：392.
4，谢仕斌，陈幼明，谢冬英，等. 血清透明质酸测定对肝纤维化诊断的临床意义. 中山医科大学学报，1998，19(3)：211～213.
5，Hirayama C,Suzuki H,Takada A,et al. Serum type Ⅳ collagen in various liver diseases in comparison with serum 7s collagen, aminin and type Ⅲ procollagen peptide. J Gastroentrol,1996，31(2)：242～248.
6，张顺财，贺伯明，方国汀，等. 胶原Ⅳ型血清检测对肝纤维化的诊断价值.上海医科大学学报，1998，2(4)：306～307.
(修回日期：2000-06-07), http://www.100md.com
单位：510060 广州市第八人民医院
关键词：肝硬化；透明质酸；胶原；肝炎，病毒性，人；慢性病
实用医学杂志001016 摘 要 目的：探讨慢性肝炎患者血清透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)与肝组织炎症活动度和纤维增生程度的相关性。方法：应用放射免疫法检测50例慢性肝炎患者血清HA与Ⅳ-C水平，并与肝病理组织检查进行相关分析。结果：血清HA和Ⅳ-C与肝病理组织炎症活动度和纤维化程度呈正相关(P<0.05)，但早期检出率较低。结论：慢性肝炎、肝纤维化患者存在血清HA和Ⅳ-C升高，两者可作为一种较敏感的肝纤维化辅助检测指标，但有其局限性。
肝纤维化的发生与肝细胞外间质成分的变化，细胞因子水平，以及以储脂细胞为主导的多种细胞的参与有关。其中，血清HA和Ⅳ-C是细胞外基质的重要组成部分。为了了解HA和Ⅳ-C的临床意义，我们用放射免疫测定法检测慢性病毒性肝炎患者HA和Ⅳ-C水平，并与肝组织炎症活动度、纤维化程度进行相关性分析。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 50例患者为本院1997年12月～1999年12月经肝活检确诊的慢性病毒性肝炎住院病例，其中男性45例，女性5例，年龄16～35岁，平均28岁。按1995年5月北京第5次全国传染病寄生虫学术会议讨论修订《病毒性肝炎防治方案(试行)》[1]的临床及病理诊断标准分型。其中轻度慢性肝炎11例，中度慢性肝炎24例，重度慢性肝炎15例。
1.2 方法 血清HA，Ⅳ-C采用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所提供。正常值标准HA为(57±27)ng/ml，Ⅳ-C为(38±12)μ g/L(正常值是人群的标准值，由试剂供应厂提供)。
1.3 数据处理 数据采用F检验，q检验，相关回归分析进行处理。
2 结果
, 百拇医药
2.1 各型病毒性肝炎病理结果 见表1。
2.2 各级肝炎活动度与HA，Ⅳ-C比较结果 见表2。从分级来看，随着炎症活动度增加，HA依次增高，各级之间两两比较，均P<0.05，差异有显著意义，并呈正相关关系(r＝0.9649，P<0.05)。另外，随着炎症活动度增加，Ⅳ-C也依次增高，G1组与G2，G3，G4组比较差异有显著意义(均P<0.05)，而
表1 慢性肝炎病理检查结果(例) 肝炎类型
n
肝炎活动度
纤维增生程度
G1
G2
, 百拇医药 G3
G4
S0
S1
S2
S3
S4
轻度慢性肝炎
11
1
7
3
0
1
, http://www.100md.com
7
3
0
0
中度慢性肝炎
24
2
14
8
0
0
0
16
8
, 百拇医药
0
重度慢性肝炎
15
0
0
8
7
0
0
0
9
6
合计
50
, 百拇医药
3
21
19
7
1
7
19
17
6
G2，G3，G4组间差异无显著意义(P>0.05)，但各组间Ⅳ-C值呈正相关(r＝0.9647，P<0.05)。表2 各级肝炎活动度HA，Ⅳ-C结果比较(
±s) 级别, 百拇医药 n
HA(ng/ml)
Ⅳ-C(μ g/L)
G1
3
80.50±17.68
65.40±18.22
G2
21
107.34±19.78
92.13±22.68
G3
, 百拇医药 19
224.44±24.87
106.71±23.22
G4
7
365.83±26.74
114.00±32.80
2.3 肝纤维增生程度与血清HA，Ⅳ-C比较 见表3。结果显示，随着纤维化程度增高，HA，Ⅳ-C水平均依次增高，各期间差异均有显著意义(均P<0.05)，呈正相关(r值分别为0.996，0.950，P<0.05)。由于S0组例数少不做统计。表3 肝纤维化增生程度与HA，Ⅳ-C比较(
±s) 纤维化期别, 百拇医药
n
HA(ng/ml)
Ⅳ-C(μ g/L)
S0
1
36.60
34.00
S1
7
68.19±27.53
44.68±18.17
S2
19
, http://www.100md.com
167.19±34.35
74.58±22.19
S3
17
325.98±42.51
177.84±30.13
S4
6
437.05±53.94
238.47±34.28
2.4 肝纤维化程度与血清HA，Ⅳ-检出数比较 见表4。其中检出数指超过正常人血清标准值
+2s的例数。从表中可以看出，随着肝纤维化程度的增加，HA和Ⅳ-C检出率增高，尤以Ⅳ-C为明显。经统计学处理，肝纤维化增生各期间这两种指标差异均存在显著意义(P<0.05)。表4 肝纤维化增生程度与HA，Ⅳ-C检出数比较[例(%)] 纤维化期别, 百拇医药
n
HA检出数
Ⅳ-C检出数
S1
7
0
1(14.3)
S2
19
4(21.1)
5(26.3)
S3
17
, 百拇医药
8(47.1)
11(64.7)
S4
6
5(83.3)
6(100.0)
注：S0例数少不作比较；检出数指超过正常人血清标准值
+2s的例数3 讨论
目前病理活检仍是肝纤维化诊断的金标准，能较客观地判断肝纤维化的程度，但其创伤性使其难以反复取材进行动态观察肝纤维化的变化。近年对肝纤维化的形成机制和血清学诊断方法的研究有较大进展，已发现多种肝纤维化辅助诊断血清指标，其中HA，Ⅳ-C作为基底膜的主要成份，是近年用于肝纤维化检测的较为方便、可靠的血清标志物[2，3]。
, 百拇医药
本研究结果表明，血清HA水平与各级炎症活动度和肝纤维化增生程度呈正相关，各级组间有显著性差异，G4，S4组HA水平最高。其原因可能为肝纤维化时间质细胞合成HA增多，而肝窦内皮细胞是摄取、降解HA的主要细胞，肝内炎症坏死、肝纤维化使肝窦毛细血管化，影响肝窦内皮细胞的功能，引起HA升高[4]。血清Ⅳ-C水平与各级炎症活动及肝纤维化程度亦呈正相关。其机理可能与大量肝细胞坏死，导致体内Ⅳ-C清除减少有关[5]，但本实验G2，G3，G4组间比较差异不明显，表明在判断炎症活动度的灵敏性方面Ⅳ-C低于HA。但随着纤维化程度增高，Ⅳ-C水平增高，这可能与肝纤维化时胶原合成增多有关[6]。本实验结果表明，HA，Ⅳ-C两项指标与肝纤维化呈正相关，尤其中晚期(S3，S4期)检出率较高，但早期检出率较低，说明作为早期判断肝纤维化指标，血清HA，Ⅳ-C有其局限性。
参考文献
1，病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病学杂志，1995，13(4)：241～247.
, http://www.100md.com
2，Nakayama Y,Takahara T,Miyabayshi CR,et al. Ultrastructural localization of type Ⅳ collagen and laminin in the Disse space of rat liver with carbon tetrachloride induced fibrosis. Liver,1991,11(5):260～271.
3，Frebourg T,Delpech B,Bercoff F,et al. Serum hyaluronate in liver disease:study by enzymoinnunological assay. Hepatology,1986，6(3)：392.
4，谢仕斌，陈幼明，谢冬英，等. 血清透明质酸测定对肝纤维化诊断的临床意义. 中山医科大学学报，1998，19(3)：211～213.
5，Hirayama C,Suzuki H,Takada A,et al. Serum type Ⅳ collagen in various liver diseases in comparison with serum 7s collagen, aminin and type Ⅲ procollagen peptide. J Gastroentrol,1996，31(2)：242～248.
6，张顺财，贺伯明，方国汀，等. 胶原Ⅳ型血清检测对肝纤维化的诊断价值.上海医科大学学报，1998，2(4)：306～307.
(修回日期：2000-06-07), http://www.100md.com