卡巴克络止血气雾膜剂的制备研究
作者：王征 孙其荣 钟延强
单位：王征(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；孙其荣(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；钟延强(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)
关键词：卡巴克络；聚乳酸；生物降解；止血气雾膜剂
第二军医大学学报001023 [摘要] 目的：设计治疗各种外伤及脏器 弥漫性出血的、可生物降解的止血气雾膜剂。方法：应用均匀设计筛 选处方，紫外分光光度法测定药物的溶出度。结果：产品成膜性好， 成膜时间小于30 s，前15 min溶出约50%,而以后溶出趋缓。结论：产 品成膜性好，成膜时间短，溶出度符合设计要求。
[中图分类号] R 944.7 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0975-02
, 百拇医药
Preparation and release in vitro of carbazochrome hemostasis aerosol film
WANG Zheng, SUN Qi-Rong, ZHONG Yan-Qiang
Department of Pharmaceutics,College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
[ABSTRACT]Objective: To design a biodegradable aerosol film for treating various wound and diffuse hemorrhage in various organs. Met hods: Uniform design was used to screen prescription. Ultraviolet spectr ophotometry was used to assay the release in vitro. Results: Time of film formation was less than 30 s. The release in vitro was about 50% in 15 min and stabilized gradually after 15 min. Conclusion: The film formation and release in vitro are well acceptable.
, 百拇医药
[KEY WORDS]carbazochrome; polylactide; biodegradation; hemostasis aerosol film
近年来，越来越多的止血剂正成功地进入药品市场，但这些产品大多是全身用药，而局 部止血的制剂、特别是用于手术中各种脏器的弥漫性出血的止血制剂却很少。卡巴克络(carbazochrome,又名安络血),是临床上常用的止血药之一，主要用于视网膜止 血、鼻伤止血，也可与明胶合用制成止血棉用于局部止血[1]。其作用机制是增加 毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的脆性，从而达到止血的目的。聚乳酸(以下简称 PLA)可在人体内逐渐降解为无毒的小分子：水和二氧化碳而排出体外，且成膜性良好，宜 作为药物载体及成膜材料[2]。本实验选用PLA及卡巴克络制成生物可降解的混悬型 气雾膜剂，根据不同用量、不同分子量的PLA，应用均匀设计筛选适合的处方，并对其体外 溶出速度进行研究。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 仪器和试药 卡巴克络原料药(上海黄河制药厂)； PLA (山东医疗器械 研究所); 丙酮和甘油 (上海溶剂厂); 氟里昂F12 (上海电化厂)； QS50型超音 速气流粉碎机 (上海化工设备六厂); QGB半自动气雾灌装机 (扬州工具厂); UV-265FW 仪 (日本 岛津)。
1.2 实验方法
1.2.1 微粉化工艺 卡巴克络原料药经真空80 ℃ 干燥4 h，置干燥箱内冷却后 ，用超音速气流粉碎机进行微粉化处理，经400倍显微镜检查，95%粒径应在5 μm以下，10 0%的粒径在10 μm以下，之后再经真空80 ℃ 干燥4 h，备用。
1.2.2 调剂和灌装 精密称取经微粉化的卡巴克络原料药倒入PLA的丙酮溶液中， 充分搅拌均匀后，将内容物灌装至耐压容器内，密封，之后再灌压入氟里昂F12。
, 百拇医药
1.2.3 处方筛选 经预实验得知影响制剂成膜性、成膜时间、外观的因素有PLA的 相对分子质量及含量，丙酮及氟里昂F12的含量。因此考查此四个因素的影响，采用 均匀设计法选用U9(96)表中的1，2，3，5列安排实验(见表1)。从外观、成膜性、成 膜时间等方面综合评价气雾膜剂的性能。优良的处方应具备：成膜性好、成膜时间短、外观 无PLA析出。
表 1 均匀设计实验安排
Tab 1 Arrangement of uniform design(n=3) No.
Factor 1PLA
(Mr 40 000)
Factor 2
, 百拇医药
PLA
(Mr 4 000)
Factor 3
F12(m/g)
Factor 4
Acetone
(m/g)
1
0
0
5
6
, 百拇医药
2
0
0.25
6
5
3
0
0.25
4
4
4
0.25
0.5
6
, 百拇医药
4
5
0.25
0
4
6
6
0.25
0
5
5
7
0.5
0.25
, 百拇医药
4
5
8
0.5
0.5
5
4
9
0.5
0.5
6
6
1.2.4 卡巴克络标准曲线的绘制 精称卡巴克络25 mg置于100 ml容量瓶中，加生 理盐水稀释至刻度。分别取上述稀释液10，5，2，1，0.5 ml置于100 ml容量瓶中,并用生理 盐水稀释至刻度。以生理盐水为空白，在(355±1) nm处测定光密度[3]。以光密度 值D对浓度c进行线性回归，得标准曲线回归方程：D=0.050 1+0.104 5 c (r=0.999 9)。
, 百拇医药
1.2.5 回收率和精密度的测定 精称一定量的卡巴克络，溶于生理盐水中，根据 标准曲线配制高、中、低3个浓度，加入一定量的辅料，测定回收率。平均回收率(99.63±0 .54)% (n=3)。于0，1，2，3，4 h及0，1，2，3，4 d测定精密度。日内RSD为0.25%, 日间RSD为0.21%(n=5)。
1.2.6 溶出速度的测定 取清洁干燥的玻璃板1块,取处方6的容量瓶1瓶,喷头置玻 璃板5 cm处喷射,待干燥完全后取下药膜,精称膜质量为(33.42±0.60) mg(n=6) 。按1995年版药典二部转篮法，以生理盐水为溶出介质，于5，10，15，30，60，120 ，180 min取样5 ml, 0.8 μm微孔滤膜过滤，同时补充同体积溶出介质，续滤液用紫 外分光光度法于(355±1) nm处测定光密度，再根据标准曲线计算卡巴克络的含量，从而 得到溶出速度。
2 结果和讨论
, http://www.100md.com
2.1 微粉化工艺的影响 卡巴克络原料药粉碎前如干燥不充分，会降低粉碎效果 ，粉碎粒径达不到要求。粉碎后如干燥不完全，会影响卡巴克络在溶剂中的混悬度，且容易 产生长晶现象。
2.2 处方评选 处方6外观无PLA析出，成膜性 好，膜片表面有微孔，孔内嵌有卡巴克络微粒，成膜时间最短(小于30 s)，因此选定处方6为基本处方。处方5外观无PLA析出，成膜性好，但成 膜时间比处方6长(小于40 s)，可能是由于丙酮含量较高从而延长了溶剂挥发时间所致。其 他处方外观均有PLA析出，成膜性差，成膜时间大于40 s。
2.3 卡巴克洛止血气雾膜剂的溶出度 卡巴克络止血气雾膜在生理盐水中的溶出 结果见图1。由图1可以看出，卡巴克络在PLA膜中的溶出速度在前15 min比较快，而在以后 的时间里逐渐减慢，到180 min时尚未达到100%溶出。这是由于止血膜表面药物和被包裹药 物双重释药造成的。该释药模式有利于快速止血及对再次出血的预防。
, 百拇医药
图 1 卡巴克络气雾膜在生理盐水中的溶出曲线
Fig 1 Release curve of carbazochrome
aerosol film from normal saline
PLA是一种良好的成膜材料，与卡巴克络合用制备混悬型气雾膜剂，具有使用方便、成 膜时间短的特点。PLA虽然成膜性良好，成膜时间短，但对药物的释放具有一定的延缓作用 。 卡巴克络微粉在溶剂中混悬的稳定性及止血气雾膜剂的止血效果有待进一步研究。
[基金项目] 军队医药卫生科研基金项目(98D038).
[作者简介] 王征(1968-)，男(汉族)，硕士，讲师.
[参 考 文 献]
[1] 陈新谦，金有豫 主编.新编药物学[M].第14版.北京：人民卫生出 版社，1998.390.
[2] 鲁 格，孙志敏，俞耀庭，等.聚乳酸-丝裂霉素C抗癌复合药剂的实验研究[ J].中国肿瘤临床，1986，13(4)：244-248.
[3] 陈梅生.安络血与铜离子的络合作用及其对安络血含量测定的影响[J].医药 工业杂志，1984，(5)：9-11.
[收稿日期] 2000-03-24
[修回日期] 2000-07-29, 百拇医药
单位：王征(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；孙其荣(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；钟延强(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)
关键词：卡巴克络；聚乳酸；生物降解；止血气雾膜剂
第二军医大学学报001023 [摘要] 目的：设计治疗各种外伤及脏器 弥漫性出血的、可生物降解的止血气雾膜剂。方法：应用均匀设计筛 选处方，紫外分光光度法测定药物的溶出度。结果：产品成膜性好， 成膜时间小于30 s，前15 min溶出约50%,而以后溶出趋缓。结论：产 品成膜性好，成膜时间短，溶出度符合设计要求。
[中图分类号] R 944.7 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0975-02
, 百拇医药
Preparation and release in vitro of carbazochrome hemostasis aerosol film
WANG Zheng, SUN Qi-Rong, ZHONG Yan-Qiang
Department of Pharmaceutics,College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
[ABSTRACT]Objective: To design a biodegradable aerosol film for treating various wound and diffuse hemorrhage in various organs. Met hods: Uniform design was used to screen prescription. Ultraviolet spectr ophotometry was used to assay the release in vitro. Results: Time of film formation was less than 30 s. The release in vitro was about 50% in 15 min and stabilized gradually after 15 min. Conclusion: The film formation and release in vitro are well acceptable.
, 百拇医药
[KEY WORDS]carbazochrome; polylactide; biodegradation; hemostasis aerosol film
近年来，越来越多的止血剂正成功地进入药品市场，但这些产品大多是全身用药，而局 部止血的制剂、特别是用于手术中各种脏器的弥漫性出血的止血制剂却很少。卡巴克络(carbazochrome,又名安络血),是临床上常用的止血药之一，主要用于视网膜止 血、鼻伤止血，也可与明胶合用制成止血棉用于局部止血[1]。其作用机制是增加 毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的脆性，从而达到止血的目的。聚乳酸(以下简称 PLA)可在人体内逐渐降解为无毒的小分子：水和二氧化碳而排出体外，且成膜性良好，宜 作为药物载体及成膜材料[2]。本实验选用PLA及卡巴克络制成生物可降解的混悬型 气雾膜剂，根据不同用量、不同分子量的PLA，应用均匀设计筛选适合的处方，并对其体外 溶出速度进行研究。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 仪器和试药 卡巴克络原料药(上海黄河制药厂)； PLA (山东医疗器械 研究所); 丙酮和甘油 (上海溶剂厂); 氟里昂F12 (上海电化厂)； QS50型超音 速气流粉碎机 (上海化工设备六厂); QGB半自动气雾灌装机 (扬州工具厂); UV-265FW 仪 (日本 岛津)。
1.2 实验方法
1.2.1 微粉化工艺 卡巴克络原料药经真空80 ℃ 干燥4 h，置干燥箱内冷却后 ，用超音速气流粉碎机进行微粉化处理，经400倍显微镜检查，95%粒径应在5 μm以下，10 0%的粒径在10 μm以下，之后再经真空80 ℃ 干燥4 h，备用。
1.2.2 调剂和灌装 精密称取经微粉化的卡巴克络原料药倒入PLA的丙酮溶液中， 充分搅拌均匀后，将内容物灌装至耐压容器内，密封，之后再灌压入氟里昂F12。
, 百拇医药
1.2.3 处方筛选 经预实验得知影响制剂成膜性、成膜时间、外观的因素有PLA的 相对分子质量及含量，丙酮及氟里昂F12的含量。因此考查此四个因素的影响，采用 均匀设计法选用U9(96)表中的1，2，3，5列安排实验(见表1)。从外观、成膜性、成 膜时间等方面综合评价气雾膜剂的性能。优良的处方应具备：成膜性好、成膜时间短、外观 无PLA析出。
表 1 均匀设计实验安排
Tab 1 Arrangement of uniform design(n=3) No.
Factor 1PLA
(Mr 40 000)
Factor 2
, 百拇医药
PLA
(Mr 4 000)
Factor 3
F12(m/g)
Factor 4
Acetone
(m/g)
1
0
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, 百拇医药
2
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1.2.4 卡巴克络标准曲线的绘制 精称卡巴克络25 mg置于100 ml容量瓶中，加生 理盐水稀释至刻度。分别取上述稀释液10，5，2，1，0.5 ml置于100 ml容量瓶中,并用生理 盐水稀释至刻度。以生理盐水为空白，在(355±1) nm处测定光密度[3]。以光密度 值D对浓度c进行线性回归，得标准曲线回归方程：D=0.050 1+0.104 5 c (r=0.999 9)。
, 百拇医药
1.2.5 回收率和精密度的测定 精称一定量的卡巴克络，溶于生理盐水中，根据 标准曲线配制高、中、低3个浓度，加入一定量的辅料，测定回收率。平均回收率(99.63±0 .54)% (n=3)。于0，1，2，3，4 h及0，1，2，3，4 d测定精密度。日内RSD为0.25%, 日间RSD为0.21%(n=5)。
1.2.6 溶出速度的测定 取清洁干燥的玻璃板1块,取处方6的容量瓶1瓶,喷头置玻 璃板5 cm处喷射,待干燥完全后取下药膜,精称膜质量为(33.42±0.60) mg(n=6) 。按1995年版药典二部转篮法，以生理盐水为溶出介质，于5，10，15，30，60，120 ，180 min取样5 ml, 0.8 μm微孔滤膜过滤，同时补充同体积溶出介质，续滤液用紫 外分光光度法于(355±1) nm处测定光密度，再根据标准曲线计算卡巴克络的含量，从而 得到溶出速度。
2 结果和讨论
, http://www.100md.com
2.1 微粉化工艺的影响 卡巴克络原料药粉碎前如干燥不充分，会降低粉碎效果 ，粉碎粒径达不到要求。粉碎后如干燥不完全，会影响卡巴克络在溶剂中的混悬度，且容易 产生长晶现象。
2.2 处方评选 处方6外观无PLA析出，成膜性 好，膜片表面有微孔，孔内嵌有卡巴克络微粒，成膜时间最短(小于30 s)，因此选定处方6为基本处方。处方5外观无PLA析出，成膜性好，但成 膜时间比处方6长(小于40 s)，可能是由于丙酮含量较高从而延长了溶剂挥发时间所致。其 他处方外观均有PLA析出，成膜性差，成膜时间大于40 s。
2.3 卡巴克洛止血气雾膜剂的溶出度 卡巴克络止血气雾膜在生理盐水中的溶出 结果见图1。由图1可以看出，卡巴克络在PLA膜中的溶出速度在前15 min比较快，而在以后 的时间里逐渐减慢，到180 min时尚未达到100%溶出。这是由于止血膜表面药物和被包裹药 物双重释药造成的。该释药模式有利于快速止血及对再次出血的预防。
, 百拇医药
图 1 卡巴克络气雾膜在生理盐水中的溶出曲线
Fig 1 Release curve of carbazochrome
aerosol film from normal saline
PLA是一种良好的成膜材料，与卡巴克络合用制备混悬型气雾膜剂，具有使用方便、成 膜时间短的特点。PLA虽然成膜性良好，成膜时间短，但对药物的释放具有一定的延缓作用 。 卡巴克络微粉在溶剂中混悬的稳定性及止血气雾膜剂的止血效果有待进一步研究。
[基金项目] 军队医药卫生科研基金项目(98D038).
[作者简介] 王征(1968-)，男(汉族)，硕士，讲师.
[参 考 文 献]
[1] 陈新谦，金有豫 主编.新编药物学[M].第14版.北京：人民卫生出 版社，1998.390.
[2] 鲁 格，孙志敏，俞耀庭，等.聚乳酸-丝裂霉素C抗癌复合药剂的实验研究[ J].中国肿瘤临床，1986，13(4)：244-248.
[3] 陈梅生.安络血与铜离子的络合作用及其对安络血含量测定的影响[J].医药 工业杂志，1984，(5)：9-11.
[收稿日期] 2000-03-24
[修回日期] 2000-07-29, 百拇医药