新的苄胺类化合物的合成及其体外抗真菌活性
作者：周有骏 朱驹 马宏达 冯志祥 吕加国 季海涛
单位：周有骏(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；朱驹(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；马宏达(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；冯志祥(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；吕加国(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；季海涛(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)
关键词：苄胺类；化学合成；抗真菌活性
第二军医大学学报001007 [摘要] 目的：研究在萘环侧链α位引入大基团(三唑甲基)对苄胺 类化合物抗真菌活性的影响。方法：设计合成了9个新的苄胺类化合物 。选择6种临床致病真菌为试验菌株，观察本类化合物对它们的体外抑制活性。结 果：新化合物的抗真菌活性低于对照药物布替萘芬。结论：在萘环侧链α位引入大基团(三唑甲基)降低了苄胺类化合物的抗真菌活性。
, 百拇医药
[中图分类号] R 978.5 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0924-04
Synthesis and antifungal activity in vitro of new benzylamine compounds
ZHOU You-Jun, ZHU Ju, MA Hong-Da， FENG Zhi-Xiang, Lü Jia-Guo, JI Hai-Tao
(Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, http://www.100md.com [ABSTRACT] Objective: To study the effects of the benzylamine compounds on antifungal activities after introducing large substitutes to the α-C of side chain of naphthalene ring. Methods: Nine new benz ylamine compounds were synthesized. The antifungal activities of the title compo unds against 6 pathogenetic fungi were tested in vitro. Results: The antifungal activities of all title compounds were lower than that of b utenafine. Conclusion: The introduction of large substitutes to the α-C of side chain of the naphthalene ring reduces the antifungal activitie s of benzylamine compounds.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] benzylamines; chemical synthesis; antifungal activity
近年来真菌病发病率有大幅度上升的趋势，临床对抗真菌药物的需求亦明显增加。苄胺 类抗真菌药物是近年来发展起来的一类新型抗真菌药物，相继研制成功了如布替萘芬[ 1](Ⅰ)等临床药物。苄胺类药物以其抗真菌活性强、毒性小、结构简单、便于合成而受 到人们的广泛重视[2]，但该类药物对浅部真菌抑制活性强而对深部真菌抑制活性 弱。为寻找作用较好、毒性低的药物，人们开展了大量构效关系研究，并从三维立体空间角 度进行了定量构效关系研究(3D-QSAR)，提出了药物与受体相互作用模式[3,4]。 目前国内外有关苄胺类抗真菌药物构效关系研究，主要集中在萘环、苄胺苯环及氮原子上。为深入探索苄胺类抗真菌药物构效关系及寻找抗菌谱更广的药物，我们在萘环侧 链的α位引入大基团——三唑甲基，观察此处大基团的引入对抗真菌活性的影响。为此，设 计并合成了9个新结构化合物(Ⅱ)，选用临床上常见的6种致病真菌，以布替萘芬为对照物， 观察新化合物的体外抗真菌活性及构效关系。
, 百拇医药
1 材料 和方法
1.1 原料及仪器 原料均购买于上海化学试剂公司，化学纯。熔点用毛细管法测定；元素分析仪为MD-1106型；红外光谱仪为Hitachi 270 -50型；磁共振仪为Bruker Spectroprin AC-p300型，CDCl3为溶剂，TMS为内标。
1.2 化学合成
1.2.1 合成路线 参考有关文献[5,6] 设计了目标化合物的合成路线，见图1。
图 1 目标化合物的合成路线
Fig 1 Synthetic route of the title compounds
, http://www.100md.com
R： See table 2
1.2.2 2-(1H-1,2,4-三唑基)-α-萘乙酮(Ⅲ)的合成 将三唑24 g(0.35 mol)，无水K2CO3 23.8 g(0.243 mol)，PEG-600 0.2 g和干燥乙酸乙酯100 ml置 于烧 瓶中，冰浴，搅拌下滴加24.8 g(0.1 mol)ω-溴-1-萘乙酮的乙酸乙酯溶液50 ml，约1 h 滴完，室温继续反应24 h，蒸去溶剂，用乙酸乙酯-正己烷重结晶得16.9 g，产率71.6%，m p. 111～114℃。
1.2.3 1-[2-(N-甲基)氨基-2-(1-萘基)乙基]-1H-1,2,4-三唑(Ⅳ)的合成 取(Ⅲ)11.9 g(0.05 mol)溶于二氯甲烷30 ml，加入10%的甲胺二氯甲烷溶液300 ml，冰浴冷却，绝对无水条件下滴加TiCl4 5.5 ml(0.05 mol)及二氯甲烷30 ml混 合液，20 min滴完，继续搅拌4 h，抽滤。回收二氯甲烷，残留物溶于50 ml甲醇，冰浴搅拌 分批加NaBH4 2.8 g(0.076 mol)，室温反应4 h，蒸去甲醇,加入冰水100 ml，乙酸乙 酯提取(5 0 ml×3)，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到红色粗品，经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯 -甲醇(6∶4)洗脱，得产物11.1 g，产率88.2%，mp. 78～80℃。
, 百拇医药
1.2.4 1-[2-[N-(4-溴苯基)甲基-N-甲基氨基]-2-(1-萘基)乙基]-1H- 1,2,4-三唑(8)的合成 取(Ⅳ)1 g(4.0 mmol)，无水Na2CO3 0.44 g (4.1 mmol)，DMF 10 ml和PEG-600 0.2 g，搅拌，滴加4-溴溴化甲苯1.5 g(5.0 mmol)及DMF 5 ml混合液，于50～55℃反应24 h。加水80 ml，乙酸乙酯萃取(30 ml× 3)，干燥后回收溶剂，残留物经硅胶柱纯化，乙酸乙酯-石油醚(1∶1)洗脱。得化合物(8 ) 0.88 g，收率为52.3%。用相同方法合成其余各目标化合物。
1.3 抑菌实验
1.3.1 实验菌株 6种实验真菌菌株由药学院真菌室提供，分别为深部真菌：白念 珠菌(Candida albicans)、近平滑菌(Candida parapsilosis)、熏烟色曲霉菌(A spergillus fumigatus)；浅部真菌：羊毛样小孢子菌(Microsporum caniso)、红色 毛癣菌(Trichophyton rubrum)、石膏状毛癣菌(Microsporum gypseum)。
, 百拇医药
1.3.2 实验方法 参照美国国家临床试验标准化委员会(NCCLS)提出的培 养液稀释药敏试验方案，采用RPMI1640，YEPD和SDA培养液，测定化合物的最低抑菌浓度(MI C)。将被测化合物溶于DMSO，用培养液稀释成640 μg/ml，采用倍比稀释法配成10个浓 度， 同时增设溶剂对照、空白对照，以布替萘芬为对照品。接种后，白念珠菌、近平滑菌于35℃ 培养3 d后观察，其他菌培养7 d后观察。
2 结 果
2.1 新化合物的基本数据 设计合成了9个新化合物(1～9)，其结构、产率和IR， 1HNMR等数据见表1。
2.2 新化合物的抑菌活性 抑菌实验结果见表2。
3 讨 论
对6种致病真菌体外抑菌实验结果表明：与布替萘芬相比，在萘环侧链α位引入三唑甲 基导致苄胺类化合物抗真菌活性降低，可能是由于：(1)萘环侧链α位大基团的引入，由于 空间位阻改变了药物的构象，使药物的药效点与真菌酶活性位点不能很好地结合，从而影响 药物发挥作用；(2)由于亲水性三唑基团引入，改变了药物的脂水分配系数，使药物不易到 达作用部位，而影响了抗真菌活性。
, 百拇医药
表 1 目标化合物的结构、产率和IR，1HNMR数据
Tab 1 Structure, yield, IR and 1 HNMR data of the title compounds
Compounda
R
MP
(t/℃)
Yield
(%)
IR
, http://www.100md.com
(λ/cm-1)
1 HNMR (CDCl3/TMS,δ)
1
m-Cl
oil
53.2
3 040,3 105,2 940,8.34(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.03(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),2 850,2 790,1 595,4.94-4.62(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-),1 140,880,860
, http://www.100md.com 3.66-3.38(2H,dd,J=13.59 Hz,N-CH2-Ar),2.33(3H,s,N-CH3)
2
2,4-Cl2
oil
50.1
860,835,820,8.32(1H,s,5-H of triazolyl),7.88-7.16(11H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),800,780
4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.88(1H,m,Ar-CH-),3.75-3.57(2H,dd,J=14.53 Hz,N-CH2-Ar),2.31(3H,s,N-CH3)
, 百拇医药
3
p-C(CH3)3
oil
48.2
855,835,800,8.40(1H,s,5-H of triazolyl),7.88-7.09(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),780
4.95-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.69(1H,m,Ar-CH-),3.68-3.40(2H,dd,J=13.25 Hz,N-CH2-Ar),2.32(3H,s,N-CH3),1.29[9H,s,-C(CH3)3]
, 百拇医药
4
H
oil
61.0
855,740,700
8.39(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.17(13H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.97-4.63(2H,m,triazolyl-CH2-),4.77(1H,m,Ar-CH-)，3.71-3.42(2H,dd,J=13.49 Hz,N-CH2-Ar),2.32(3H,s,N-CH3)
5
p-Cl
, 百拇医药
oil
52.1
850,800,780
8.33(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.07(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.83(1H,m,Ar-CH-)，3.76-3.52(2H,dd,J=14.47 Hz,N-CH2-Ar),2.34(3H,s,N-CH3)
6
p-NO2
oil
46.5
, 百拇医药
1 510,1 340,8.32(1H,s,5-H of triazolyl),8.13-7.27(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，860,800,780
4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.83(1H,m,Ar-CH-)，3.76-3.52(2H,dd,J=14.47 Hz,N-CH2-Ar),2.34(3H,s,N-CH3)
7
p-F
oil
52.8
850,820,800,8.36(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-6.92(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，780
, http://www.100md.com
4.96-4.61(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-)，3.96-3.61(2H,dd,J=13.25 Hz,N-CH2-Ar),2.30(3H,s,N-CH3)
8
p-Br
oil
52.3
840,800,780
8.34(1H,s,5-H of triazolyl),7.92-7.01(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.95-4.61(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-)，3.62-3.36(2H,dd,J=13.62 Hz,N-CH2-Ar),2.30(3H,s,N-CH3)
, http://www.100md.com
9
o-COOEt
oil
40.2
1 710,800,780,8.31(1H,s,5-H of triazolyl),8.24-7.26(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，740
5.01-4.63(2H,m,triazolyl-CH2-),4.87(1H,m,Ar-CH-)，4.35-4.27(2H,dd,J=7.12 Hz,COOCH2CH3),4.25-3.78(2H,dd,J=14.56 Hz,-N-CH2-Ar),2.23(3H,s,N-CH3),1.37-1.32
, 百拇医药
(3H,t,J=7.13 Hz, COOCH2CH3)
a Elemental analyses for C,H,N of all compounds are within 0.3% of calculat ed values表 2 目标化合物的抗真菌活性
Tab 2 Antifungal activity of the title compounds
(ρB/μg.m l-1) Compound
R
Minimum inhibitory concentrations(MIC)
, 百拇医药
Trichophytonrubrum
Microsporum
caniso
Microsporum
gypseum
Candida
albicans
Candida
parapsilosis
Aspergillus
fumigatus
, http://www.100md.com 1
m-Cl
4
8
16
>64
>64
32
2
2,4-Cl2
4
32
4
, 百拇医药 >64
>64
32
3
p-C(CH3)3
4
4
64
>64
>64
16
4
H
, http://www.100md.com
2
4
32
>64
>64
16
5
p-Cl
4
16
4
>64
>64
32
, 百拇医药
6
P-NO2
4
8
8
>64
>64
16
7
p-F
4
4
8
, 百拇医药 >64
>64
32
8
p-Br
8
32
4
>64
>64
32
9
o-COOEt
32
, http://www.100md.com
32
32
>64
>64
32
10
Butenafine
0.25
0.25
0.125
>64
>64
8
, 百拇医药
[基金项目] 军队医药科技“九 五”规划重点项目 (96Z030).
[作者简介] 周有骏(1954-)，男(汉族)，硕士，教授.
[参 考 文 献]
[1] Maeda T, Takase M , Ishibashi A, et al. Synthesis and antifungal activity of butenafine hydroc hloride(KP-363), a new benzylamine antifungal agent[J]. Yakugaku Zasski, 199 1,111(2):126-137.
[2] Carol AK, Peggy LC. Antifungal agents in 1990s current status and fut ure developments[J]. Drugs， 1997,53(4):539-549.
, http://www.100md.com
[3] Nussbaumer P, Dorfstatter G, Grassberger MA, et al. Synthesis and structure-activity relationships of phenyl-substituted benzylamine antimycoti cs: a novel of benzylamine antifungal agent for systemic treatment[J]. J Med Chem, 1993,36(7):2115-2120.
[4] 季海涛，张万年，周有骏，等. 烯丙胺和苄 胺类抗真菌药物比较分子力场分析(CoMFA)的研究[J].药学学报，1998,33(3):188-193.
[5] Richardson K. Triazoles[P]. GB Pat 2099818,1982-12-15.
[6] 冯志祥，张万年，周有骏，等. 1-[2-(N-甲基-N-取代苄基)氨基]-2- (2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性[J] . 药学学报，1999,34(11):902-907.
[收稿日期] 2000-05-30
[修回日期] 2000-08-26, http://www.100md.com
单位：周有骏(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；朱驹(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；马宏达(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；冯志祥(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；吕加国(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；季海涛(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)
关键词：苄胺类；化学合成；抗真菌活性
第二军医大学学报001007 [摘要] 目的：研究在萘环侧链α位引入大基团(三唑甲基)对苄胺 类化合物抗真菌活性的影响。方法：设计合成了9个新的苄胺类化合物 。选择6种临床致病真菌为试验菌株，观察本类化合物对它们的体外抑制活性。结 果：新化合物的抗真菌活性低于对照药物布替萘芬。结论：在萘环侧链α位引入大基团(三唑甲基)降低了苄胺类化合物的抗真菌活性。
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[中图分类号] R 978.5 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0924-04
Synthesis and antifungal activity in vitro of new benzylamine compounds
ZHOU You-Jun, ZHU Ju, MA Hong-Da， FENG Zhi-Xiang, Lü Jia-Guo, JI Hai-Tao
(Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
, http://www.100md.com [ABSTRACT] Objective: To study the effects of the benzylamine compounds on antifungal activities after introducing large substitutes to the α-C of side chain of naphthalene ring. Methods: Nine new benz ylamine compounds were synthesized. The antifungal activities of the title compo unds against 6 pathogenetic fungi were tested in vitro. Results: The antifungal activities of all title compounds were lower than that of b utenafine. Conclusion: The introduction of large substitutes to the α-C of side chain of the naphthalene ring reduces the antifungal activitie s of benzylamine compounds.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] benzylamines; chemical synthesis; antifungal activity
近年来真菌病发病率有大幅度上升的趋势，临床对抗真菌药物的需求亦明显增加。苄胺 类抗真菌药物是近年来发展起来的一类新型抗真菌药物，相继研制成功了如布替萘芬[ 1](Ⅰ)等临床药物。苄胺类药物以其抗真菌活性强、毒性小、结构简单、便于合成而受 到人们的广泛重视[2]，但该类药物对浅部真菌抑制活性强而对深部真菌抑制活性 弱。为寻找作用较好、毒性低的药物，人们开展了大量构效关系研究，并从三维立体空间角 度进行了定量构效关系研究(3D-QSAR)，提出了药物与受体相互作用模式[3,4]。 目前国内外有关苄胺类抗真菌药物构效关系研究，主要集中在萘环、苄胺苯环及氮原子上。为深入探索苄胺类抗真菌药物构效关系及寻找抗菌谱更广的药物，我们在萘环侧 链的α位引入大基团——三唑甲基，观察此处大基团的引入对抗真菌活性的影响。为此，设 计并合成了9个新结构化合物(Ⅱ)，选用临床上常见的6种致病真菌，以布替萘芬为对照物， 观察新化合物的体外抗真菌活性及构效关系。
, 百拇医药
1 材料 和方法
1.1 原料及仪器 原料均购买于上海化学试剂公司，化学纯。熔点用毛细管法测定；元素分析仪为MD-1106型；红外光谱仪为Hitachi 270 -50型；磁共振仪为Bruker Spectroprin AC-p300型，CDCl3为溶剂，TMS为内标。
1.2 化学合成
1.2.1 合成路线 参考有关文献[5,6] 设计了目标化合物的合成路线，见图1。
图 1 目标化合物的合成路线
Fig 1 Synthetic route of the title compounds
, http://www.100md.com
R： See table 2
1.2.2 2-(1H-1,2,4-三唑基)-α-萘乙酮(Ⅲ)的合成 将三唑24 g(0.35 mol)，无水K2CO3 23.8 g(0.243 mol)，PEG-600 0.2 g和干燥乙酸乙酯100 ml置 于烧 瓶中，冰浴，搅拌下滴加24.8 g(0.1 mol)ω-溴-1-萘乙酮的乙酸乙酯溶液50 ml，约1 h 滴完，室温继续反应24 h，蒸去溶剂，用乙酸乙酯-正己烷重结晶得16.9 g，产率71.6%，m p. 111～114℃。
1.2.3 1-[2-(N-甲基)氨基-2-(1-萘基)乙基]-1H-1,2,4-三唑(Ⅳ)的合成 取(Ⅲ)11.9 g(0.05 mol)溶于二氯甲烷30 ml，加入10%的甲胺二氯甲烷溶液300 ml，冰浴冷却，绝对无水条件下滴加TiCl4 5.5 ml(0.05 mol)及二氯甲烷30 ml混 合液，20 min滴完，继续搅拌4 h，抽滤。回收二氯甲烷，残留物溶于50 ml甲醇，冰浴搅拌 分批加NaBH4 2.8 g(0.076 mol)，室温反应4 h，蒸去甲醇,加入冰水100 ml，乙酸乙 酯提取(5 0 ml×3)，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到红色粗品，经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯 -甲醇(6∶4)洗脱，得产物11.1 g，产率88.2%，mp. 78～80℃。
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1.2.4 1-[2-[N-(4-溴苯基)甲基-N-甲基氨基]-2-(1-萘基)乙基]-1H- 1,2,4-三唑(8)的合成 取(Ⅳ)1 g(4.0 mmol)，无水Na2CO3 0.44 g (4.1 mmol)，DMF 10 ml和PEG-600 0.2 g，搅拌，滴加4-溴溴化甲苯1.5 g(5.0 mmol)及DMF 5 ml混合液，于50～55℃反应24 h。加水80 ml，乙酸乙酯萃取(30 ml× 3)，干燥后回收溶剂，残留物经硅胶柱纯化，乙酸乙酯-石油醚(1∶1)洗脱。得化合物(8 ) 0.88 g，收率为52.3%。用相同方法合成其余各目标化合物。
1.3 抑菌实验
1.3.1 实验菌株 6种实验真菌菌株由药学院真菌室提供，分别为深部真菌：白念 珠菌(Candida albicans)、近平滑菌(Candida parapsilosis)、熏烟色曲霉菌(A spergillus fumigatus)；浅部真菌：羊毛样小孢子菌(Microsporum caniso)、红色 毛癣菌(Trichophyton rubrum)、石膏状毛癣菌(Microsporum gypseum)。
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1.3.2 实验方法 参照美国国家临床试验标准化委员会(NCCLS)提出的培 养液稀释药敏试验方案，采用RPMI1640，YEPD和SDA培养液，测定化合物的最低抑菌浓度(MI C)。将被测化合物溶于DMSO，用培养液稀释成640 μg/ml，采用倍比稀释法配成10个浓 度， 同时增设溶剂对照、空白对照，以布替萘芬为对照品。接种后，白念珠菌、近平滑菌于35℃ 培养3 d后观察，其他菌培养7 d后观察。
2 结 果
2.1 新化合物的基本数据 设计合成了9个新化合物(1～9)，其结构、产率和IR， 1HNMR等数据见表1。
2.2 新化合物的抑菌活性 抑菌实验结果见表2。
3 讨 论
对6种致病真菌体外抑菌实验结果表明：与布替萘芬相比，在萘环侧链α位引入三唑甲 基导致苄胺类化合物抗真菌活性降低，可能是由于：(1)萘环侧链α位大基团的引入，由于 空间位阻改变了药物的构象，使药物的药效点与真菌酶活性位点不能很好地结合，从而影响 药物发挥作用；(2)由于亲水性三唑基团引入，改变了药物的脂水分配系数，使药物不易到 达作用部位，而影响了抗真菌活性。
, 百拇医药
表 1 目标化合物的结构、产率和IR，1HNMR数据
Tab 1 Structure, yield, IR and 1 HNMR data of the title compounds
Compounda
R
MP
(t/℃)
Yield
(%)
IR
, http://www.100md.com
(λ/cm-1)
1 HNMR (CDCl3/TMS,δ)
1
m-Cl
oil
53.2
3 040,3 105,2 940,8.34(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.03(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),2 850,2 790,1 595,4.94-4.62(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-),1 140,880,860
, http://www.100md.com 3.66-3.38(2H,dd,J=13.59 Hz,N-CH2-Ar),2.33(3H,s,N-CH3)
2
2,4-Cl2
oil
50.1
860,835,820,8.32(1H,s,5-H of triazolyl),7.88-7.16(11H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),800,780
4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.88(1H,m,Ar-CH-),3.75-3.57(2H,dd,J=14.53 Hz,N-CH2-Ar),2.31(3H,s,N-CH3)
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3
p-C(CH3)3
oil
48.2
855,835,800,8.40(1H,s,5-H of triazolyl),7.88-7.09(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl),780
4.95-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.69(1H,m,Ar-CH-),3.68-3.40(2H,dd,J=13.25 Hz,N-CH2-Ar),2.32(3H,s,N-CH3),1.29[9H,s,-C(CH3)3]
, 百拇医药
4
H
oil
61.0
855,740,700
8.39(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.17(13H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.97-4.63(2H,m,triazolyl-CH2-),4.77(1H,m,Ar-CH-)，3.71-3.42(2H,dd,J=13.49 Hz,N-CH2-Ar),2.32(3H,s,N-CH3)
5
p-Cl
, 百拇医药
oil
52.1
850,800,780
8.33(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-7.07(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.83(1H,m,Ar-CH-)，3.76-3.52(2H,dd,J=14.47 Hz,N-CH2-Ar),2.34(3H,s,N-CH3)
6
p-NO2
oil
46.5
, 百拇医药
1 510,1 340,8.32(1H,s,5-H of triazolyl),8.13-7.27(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，860,800,780
4.98-4.65(2H,m,triazolyl-CH2-),4.83(1H,m,Ar-CH-)，3.76-3.52(2H,dd,J=14.47 Hz,N-CH2-Ar),2.34(3H,s,N-CH3)
7
p-F
oil
52.8
850,820,800,8.36(1H,s,5-H of triazolyl),7.89-6.92(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，780
, http://www.100md.com
4.96-4.61(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-)，3.96-3.61(2H,dd,J=13.25 Hz,N-CH2-Ar),2.30(3H,s,N-CH3)
8
p-Br
oil
52.3
840,800,780
8.34(1H,s,5-H of triazolyl),7.92-7.01(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，4.95-4.61(2H,m,triazolyl-CH2-),4.76(1H,m,Ar-CH-)，3.62-3.36(2H,dd,J=13.62 Hz,N-CH2-Ar),2.30(3H,s,N-CH3)
, http://www.100md.com
9
o-COOEt
oil
40.2
1 710,800,780,8.31(1H,s,5-H of triazolyl),8.24-7.26(12H,m,Ar-H,3-H of triazolyl)，740
5.01-4.63(2H,m,triazolyl-CH2-),4.87(1H,m,Ar-CH-)，4.35-4.27(2H,dd,J=7.12 Hz,COOCH2CH3),4.25-3.78(2H,dd,J=14.56 Hz,-N-CH2-Ar),2.23(3H,s,N-CH3),1.37-1.32
, 百拇医药
(3H,t,J=7.13 Hz, COOCH2CH3)
a Elemental analyses for C,H,N of all compounds are within 0.3% of calculat ed values表 2 目标化合物的抗真菌活性
Tab 2 Antifungal activity of the title compounds
(ρB/μg.m l-1) Compound
R
Minimum inhibitory concentrations(MIC)
, 百拇医药
Trichophytonrubrum
Microsporum
caniso
Microsporum
gypseum
Candida
albicans
Candida
parapsilosis
Aspergillus
fumigatus
, http://www.100md.com 1
m-Cl
4
8
16
>64
>64
32
2
2,4-Cl2
4
32
4
, 百拇医药 >64
>64
32
3
p-C(CH3)3
4
4
64
>64
>64
16
4
H
, http://www.100md.com
2
4
32
>64
>64
16
5
p-Cl
4
16
4
>64
>64
32
, 百拇医药
6
P-NO2
4
8
8
>64
>64
16
7
p-F
4
4
8
, 百拇医药 >64
>64
32
8
p-Br
8
32
4
>64
>64
32
9
o-COOEt
32
, http://www.100md.com
32
32
>64
>64
32
10
Butenafine
0.25
0.25
0.125
>64
>64
8
, 百拇医药
[基金项目] 军队医药科技“九 五”规划重点项目 (96Z030).
[作者简介] 周有骏(1954-)，男(汉族)，硕士，教授.
[参 考 文 献]
[1] Maeda T, Takase M , Ishibashi A, et al. Synthesis and antifungal activity of butenafine hydroc hloride(KP-363), a new benzylamine antifungal agent[J]. Yakugaku Zasski, 199 1,111(2):126-137.
[2] Carol AK, Peggy LC. Antifungal agents in 1990s current status and fut ure developments[J]. Drugs， 1997,53(4):539-549.
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[3] Nussbaumer P, Dorfstatter G, Grassberger MA, et al. Synthesis and structure-activity relationships of phenyl-substituted benzylamine antimycoti cs: a novel of benzylamine antifungal agent for systemic treatment[J]. J Med Chem, 1993,36(7):2115-2120.
[4] 季海涛，张万年，周有骏，等. 烯丙胺和苄 胺类抗真菌药物比较分子力场分析(CoMFA)的研究[J].药学学报，1998,33(3):188-193.
[5] Richardson K. Triazoles[P]. GB Pat 2099818,1982-12-15.
[6] 冯志祥，张万年，周有骏，等. 1-[2-(N-甲基-N-取代苄基)氨基]-2- (2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性[J] . 药学学报，1999,34(11):902-907.
[收稿日期] 2000-05-30
[修回日期] 2000-08-26, http://www.100md.com