脑胶质瘤治疗的新思路
作者：陈忠平
单位：陈忠平(中山医科大学肿瘤防治中心神经外科 510060)
关键词：
广东医学001001
近年来，生物医学科学特别是对癌症的诊断和治疗发展很快。然而，纵使有先进的诊疗手段，对恶性脑肿瘤的治疗并没有突破性进展。原发性脑肿瘤的半数是胶质瘤，恶性胶质瘤大多数(77%)在确诊后1年内死亡。恶性脑肿瘤是导致死亡的主要癌症之一 。在美国，在癌症死亡中，脑瘤是 15 岁以下儿童死亡的第二大原因，是成年男性死亡的第三大癌症(35～54岁年龄组为第四位)；在 15～34岁年龄组女性，癌症死亡的第四位是脑瘤。可见，脑瘤特别是胶质瘤是高度致命的，其预后较差，且患者大多为有创年龄(productive age)。因此，如何提高对脑肿瘤特别是胶质瘤的治疗效果，是摆在我们每位医务工作者面前的艰巨任务。
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1 复发——脑胶质瘤的治疗难点
由于影像学诊断技术的进步，脑肿瘤的定位诊断已不再困难。磁共振成像(MRI)的应用，使得定性诊断更为准确。近年来血管减影数字造影(DSA)、磁共振成像血管造影(MRA)、同位素CT(ECT)、正电子CT(PET)及单光子CT(SPECT)等新的影像学技术的发展，使对脑瘤的诊断和鉴别诊断更为容易。借助先进的设备，肿瘤在数毫米大小时即可被查出。应用显微神经外科技术，神经外科医师可借助于手术显微镜，清楚地辨认肿瘤与正常脑组织、神经、血管的关系，使手术时能更彻底地切除肿瘤而不损害脑功能，以前认为是禁区的脑干肿瘤也可以切除。特别是近年来立体定向神经外科的开展，神经外科手术导航系统的应用，使得手术中定位更精确。然而，神经外科领域的两大革命性创举对脑胶质瘤患者的预后似乎并没有多大改观[1]。脑胶质瘤难以治愈的主要原因是易于复发。由于侵袭性生长是胶质瘤十分重要的生物学特征，加上解剖位置的特殊性，脑胶质瘤难以大范围地彻底切除，特别是侵袭到远处的瘤细胞，是复发的根源。而且，侵袭的瘤细胞对放疗并不都敏感。化疗收益甚少的原因除药物难以进入颅内，亦由于肿瘤对许多化疗药物耐药。
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2 综合治疗——脑胶质瘤的治疗策略
目前，脑胶质瘤的治疗仍然是传统的手术切除加上放疗和化疗。晚近，免疫治疗、抗血管形成及基因治疗等新疗法也已开始从实验研究向临床应用过渡。然而，任何单一的手段都难以达到彻底治愈，特别是广泛浸润生长的恶性胶质瘤。目前普遍认为，手术应在保护脑功能的前提下尽可能彻底地切除肿瘤组织，在切除困难的部位，也应尽可能行肿瘤活检，以获得组织学诊断。术后常规行放疗，对残留/未切除的位于脑功能区的小灶肿瘤可采用放射外科治疗(γ-刀、质子刀或X-刀)。化疗应根据肿瘤组织学类型制定相应的方案。各种新的疗法如生物治疗、抗血管形成及基因治疗等则可作为辅助治疗。
3 新思路——攻克脑胶质瘤的契入点
3.1 手术 手术切除肿瘤是胶质瘤治疗的首选[2]。近来发展的下列两项技术将有助于神经外科医师彻底地切除肿瘤病灶。
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3.1.1 磁共振手术单位 虽然有些胶质瘤与正常脑组织间存在可分辨的界限，加上应用显微外科技术，不难做到全切除肿瘤。然而，在那些肿瘤边界不清，特别是位于功能区的病灶，术中难以准确辨别肿瘤与正常脑组织并彻底切除肿瘤。神经外科导航技术，有助于术者判断手术涉及的部位与切除的范围，但目前的导航系统多是以术前影像学为参考，在手术过程中由于颅内压变化导致的移位并不能准确地反映。磁共振手术单位在1996年开始推出，目前在全世界不下于10个医疗机构在试用。在磁共振手术单位行脑肿瘤切除，可实时地监护手术过程，明确手术所及部位、显示肿瘤是否完全切除[3]，可望是神经外科手术的又一次革命。
3.1.2 清醒开颅手术 当肿瘤累及皮层功能区或功能区皮层下，完全切除肿瘤而又不加重神经功能损害十分困难，即使只切除明显异常的组织，也难免不加重神经功能损害。清醒开颅手术是在手术过程中患者处于清醒状态，用皮层电极刺激以确认皮层功能区，使术者在手术过程中能准确地避开功能区，切除肿瘤[2]。美国哈佛大学近年来采用清醒开颅手术治疗81例无神经功能损害的患者，术后仅1例出现神经功能损害。如果能在磁共振手术单位行清醒开颅手术，则更有利于做到既不损害脑功能而又广泛、彻底地切除肿瘤。
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3.2 放疗增敏 手术后放疗是治疗胶质瘤的常规。但有相当一部分肿瘤对放疗并不敏感。研究发现，DNA 磷酸激酶 (DNA-PK)基因突变的肿瘤对放射线高度敏感，而 DNA-PK高表达的肿瘤则对放疗耐受。所以，抑制 DNA-PK活性可望增加脑胶质瘤对放疗的敏感性。此外，胸腺嘧啶激酶也与胶质瘤对放疗的敏感性有关。给缺乏胸腺嘧啶激酶的大鼠胶质瘤细胞转入胸腺嘧啶激酶基因，可使肿瘤细胞对放射线的抵抗性明显提高。所以，胸腺嘧啶激酶也可望是放疗增敏的靶点。
3.3 化疗 脑胶质瘤化疗的方案很多，但是，还没有一个最佳方案，目前主要用药还是以亚硝脲类为主的单一或联合用药[4]。总体来讲，目前化疗的效果并不理想。以下几种方法，可望改观胶质瘤化疗的现状。
3.3.1 局部缓释化疗 胶质瘤几乎没有转移，向颅外的远方转移更是罕见。脑肿瘤局部复发，80% 在原来肿瘤的 2 cm 范围内。因此，如何有效地控制局部复发，是提高疗效的关键。由于神经系统的特殊性，许多药物(大分子)不易通过血脑屏障，给脑瘤的治疗增加了困难。避开血脑屏障的局部给药，可以减少全身用药的毒副作用而又提高肿瘤局部的药物浓度，可望是控制脑瘤局部复发的有效手段。临床上已经采用的方法有经预置的导管向瘤腔内直接注射(如采用Ommaya)，还有经皮下埋置的泵持续地给药。这些给药系统无疑能明显提高局部药物浓度，但由于感染 、机械的和导管堵塞等原因限制了临床应用。近来有研究提示，多聚体 (polymer) 药物缓释系统是理想的局部缓慢给药方式，在治疗脑胶质瘤方面预示了明显的优越性[5]。较为成熟的用于治疗脑胶质瘤的是以 PCPP-SA 为载体的 BCNU，此制剂被命名为 Gliadel，已得到美国 FDA 认可，并推向市场。
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3.3.2 化疗增敏 相当一部分肿瘤对抗癌药物耐药而大大地影响了化疗效果，近年来分子生物学研究发现肿瘤细胞内某些基因的表达与其耐药密切相关。抑制这些基因的表达或基因产物的活性可望逆转耐药[6]。与胶质瘤耐药相关的基因已被揭示了许多，如：多药物耐药基因 (MDR)、谷胱苷肽巯基转移酶 (GST) 、六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶(MGMT)、 核苷酸切除修复(NER) 基因等。其中，对 MGMT的研究较深入。由于MGMT 在胶质瘤对烷化剂抗癌药耐药中起重要作用，所以抑制肿瘤细胞的 MGMT 基因表达和(或)其活性可逆转耐药，可作为化疗的增敏措施之一。MGMT活性抑制剂如六氧苯甲基鸟嘌呤作为胶质瘤化疗的增敏剂，正在临床试验阶段。
3.3.3 大剂量化疗及骨髓移植或耐药基因导入 加大抗癌药用量可增加对肿瘤细胞的杀伤，然而，骨髓抑制的副作用又限制了采用大剂量化疗。骨髓移植在治疗白血病中的成功经验，近来被应用于胶质瘤的化疗方案。在接受大剂量化疗的同时给予骨髓移植，在小儿恶性脑肿瘤治疗中已取得了成功[7]。 将耐药基因转染入患者的骨髓细胞，然后再给予大剂量化疗，可以大大增加患者对抗癌药的耐量[8]，这是一种有前途的提高化疗效果的措施。
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3.4 新疗法 随着分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和医学生物工程的飞速发展而兴起的新型疗法，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的第四种治疗模式。目前，虽然这些新疗法尚处于实验研究和临床试验阶段，但它为恶性肿瘤的治疗提供了一种崭新的方法，并已展示了鼓舞人心的应用前景。
3.4.1 免疫治疗 免疫系统功能健全对消灭残留肿瘤细胞，最终治愈肿瘤十分重要。以免疫学为基础的生物治疗可分为四类。包括细胞因子，如干扰素(IFN-α，IFN-β，IFN-γ)，白细胞介素(IL-2，IL-4)，肿瘤坏死因子(TNF-4)；被动免疫，如单克隆抗体及免疫交联剂；过继免疫，如白细胞介素2、淋巴细胞素活化的杀伤细胞及肿瘤浸润细胞；主动免疫，如卡介苗、小棒状杆菌、粘质沙雷菌及自身肿瘤细胞。
3.4.2 抗肿瘤血管形成 肿瘤形成后如果没有新生血管网长入，在 1～2 mm3就停止生长 ，此时肿瘤细胞的增生与死亡处于平衡，肿瘤不增大呈休眠状态，可持续数月至数年。然而，一旦肿瘤新生血管网形成，肿瘤就快速增大。因此，肿瘤血管形成在肿瘤生长中起重要作用。动物实验已证明，抑止肿瘤血管形成能明显抑止脑胶质瘤的生长[9]。哈佛大学Folkman 实验室 的 O'Reilly 在小鼠的尿中发现一种称为 angiostatin 的蛋白，它能使肿瘤或其转移瘤内的几乎所有血管停止生长。TNP-470 原先称 AGM-1470，有与angiostatin 相同的作用。通过阻止肿瘤新生血管形成，使肿瘤细胞的凋亡加速，达到抑制肿瘤生长的目的。在裸鼠动物模型，TNP-470 能明显地抑制恶性脑瘤的生长。肾上腺糖皮质激素能抑制血管形成，临床上脑瘤患者应用此类激素有效，至少部分与其抑制肿瘤血管形成有关。抑制肿瘤血管形成，虽不能完全治愈，但能有效地抑制肿瘤生长。由于肿瘤血管形成抑制剂不产生耐药，所以，采用抗肿瘤血管形成的手段，可望使肿瘤长期处于休眠状态。
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3.4.3 细胞休止疗法 肿瘤一直被视为“异己”，抗肿瘤治疗致力于消灭所有肿瘤细胞，以防止其复发。近年来，随着对肿瘤分子生物学的深入研究，传统的观念有了改变，提出了细胞休止疗法，也即控制肿瘤细胞处于休止状态而不是杀灭肿瘤细胞[10]。根据基因分子学研究，肿瘤是一个原发于宿主的动态变异过程，既不断进展，亦有逆转之可能。因此，以生物学方法控制肿瘤细胞的恶性表现型即可达到控制肿瘤的目的，而无需清除所有肿瘤细胞。由于侵袭生长是恶性胶质瘤十分重要的生物学特征，因此，如果能抑制肿瘤细胞的浸润，也就能抑制肿瘤的发展。近年来许多有关细胞休止的研究，其靶点主要是针对癌细胞浸润扩散的3个关键步骤：细胞粘附/脱离、基底膜和细胞外基质的降解及细胞的移行。肿瘤细胞浸润扩散和肿瘤血管形成两个过程相互影响，有许多因素同时参予。 细胞休止剂大多同时有抑制肿瘤血管形成的作用，当然，抗肿瘤血管形成本身也是细胞休止治疗的一种。目前，正在实验和临床研究的细胞休止剂主要有：金属蛋白酶(MMPs)抑制剂 BB-94和BB-2516、蛋白激酶C (PKC) 抑制剂、钙通道阻滞剂CAI及前述的抗肿瘤血管形成剂。
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3.4.4 诱导分化 胶质瘤多数是从一个分化成熟的细胞突变成未分化细胞，而且不再分化成熟，这种“返祖”现象是怎么会发生的呢？正常细胞中存在原癌基因，广泛参与细胞的各种功能活动。在异常情况下，有的原癌基因过度表达，促进肿瘤发生，称为致癌基因；有的原癌基因却相反，在丢失或功能低下时促进肿瘤发生，称之为抑癌基因。上述两类基因在细胞周期调控上的障碍是出现“返祖”现象的根本原因。正常细胞向肿瘤细胞的转变过程是一系列基因突变积累的结果。抑癌基因抑制细胞分裂、增殖，致癌基因促进细胞分裂、增殖，正常情况下两者保持平衡状态，当抑癌基因失活，致癌基因活性增高时，引起细胞分裂失控，去分化而成为肿瘤细胞。去分化的癌细胞能否再分化呢？Pierce的实验已经证实癌细胞能转化为正常细胞。这种转化称诱导分化，胶质瘤的诱导分化是当前的研究热点，也是一个有希望的从根本上治疗胶质瘤的方法。
3.4.5 基因治疗 随着肿瘤分子生物学研究的深入，脑胶质瘤的基因治疗也成了热点[11]。根据作用机制，基因治疗分为两类：①调节免疫系统功能，如导入各种细胞因子。②针对肿瘤细胞与正常细胞差异表达基因，如抑癌基因p53。目前，作为胶质瘤基因治疗的靶基因有IL-4基因、IFN-γ基因、 野生型p53基因及多种癌基因，如c-sis，c-myc，N-ras及c-erb等。药物敏感性基因(自杀基因)已被广泛地用于治疗恶性肿瘤，尤以单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因治疗脑肿瘤倍受关注。此外，采用反意核苷酸抑制肿瘤血管形成因子，抑制各种耐药基因的表达，也将是有效的基因治疗措施。
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作者简介：陈忠平,1982年毕业于苏州医学院，医学博士，教授，现任中山医科大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科主任，长期从事神经外科医疗、教学和科研工作，1993年曾赴加拿大 McGill大学进行博士后研究。擅长脑(神经系统)肿瘤的外科手术和综合治疗，在脑肿瘤的基础研究方面，特别是在脑肿瘤分子生物学及胶质瘤治疗的研究中取得很大成绩。在国际上首先揭示参与核苷酸切除修复的ERCC2基因表达与肿瘤对烷化剂类抗癌药耐药有关。发表学术论文60多篇；出版(参编)专著4部，包括《脑肿瘤分子外科学》(副主编)和《胶质瘤》(主编)；获多项科技奖，包括WHO中国青年(神经科学)优秀论文奖、加拿大神经科学大会奖(Francsi McNaughton Memorial Prize)等。
参考文献
1，Takakura K.Brain tumors.Japanese J Cancer Chemotherapy,1999,26(Suppl 1):77
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2，Harbaugh KS,Black PM.Strategies in the surgical management of malignant gliomas.Semi Surg Oncol,1998,14:26
3，Rubino GJ,Farahani K,McGill D,et al.Magnetic resonance imaging-guided neurosurgery in the magnetic fringe fields:The next step in neuronavigation.Neurosurgery,2000,46(3):643
4，Levin VA.Chemotherapy for brain tumor of astrocytic and oligodendroglia lineage:the past decade and where we are heading.Neuro-oncology,1999,1:69
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5，Sampath P,Brem H.Implantable slow-release chemotheraeutic polymers for the treatment of malignant brain tumors.Cancer Control,1998,5:130
6，陈忠平，黄 强.肿瘤耐药基因.见：黄 强，主编；陈忠平，兰 青，副主编.脑肿瘤分子外科学.北京：中国科技出版社，1998.38～49
7，Mason WP,Grovas A,Halpern S,et al.Intersive chemotherapy and bone marrow rescue for yong children with newly diagnosed malignant brain tumors.J Clin Oncol,1998,16:210
8，Koc ON,Allay JA,Lee K,et al.Transfer of drug resistance genes into hematopoietic progenitors to improve chemotherapy tolerance.Semin Oncol,1996,23:46
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9，陈忠平，黄 强.抗肿瘤血管在脑肿瘤治疗中的研究进展.实用肿瘤杂志，1999,14：59
10，Mikkelsen T.Cytostatic agents in the management of malignant gliomas.Cancer Control,1998,5:150
11，Rutka JT，Taylor M,Mainprize T,et al.Molecular biology and neurosurgery in the third millennium.Neurosurgery,2000,46(5):1034
(收稿日期：2000-07-28), 百拇医药
单位：陈忠平(中山医科大学肿瘤防治中心神经外科 510060)
关键词：
广东医学001001
近年来，生物医学科学特别是对癌症的诊断和治疗发展很快。然而，纵使有先进的诊疗手段，对恶性脑肿瘤的治疗并没有突破性进展。原发性脑肿瘤的半数是胶质瘤，恶性胶质瘤大多数(77%)在确诊后1年内死亡。恶性脑肿瘤是导致死亡的主要癌症之一 。在美国，在癌症死亡中，脑瘤是 15 岁以下儿童死亡的第二大原因，是成年男性死亡的第三大癌症(35～54岁年龄组为第四位)；在 15～34岁年龄组女性，癌症死亡的第四位是脑瘤。可见，脑瘤特别是胶质瘤是高度致命的，其预后较差，且患者大多为有创年龄(productive age)。因此，如何提高对脑肿瘤特别是胶质瘤的治疗效果，是摆在我们每位医务工作者面前的艰巨任务。
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1 复发——脑胶质瘤的治疗难点
由于影像学诊断技术的进步，脑肿瘤的定位诊断已不再困难。磁共振成像(MRI)的应用，使得定性诊断更为准确。近年来血管减影数字造影(DSA)、磁共振成像血管造影(MRA)、同位素CT(ECT)、正电子CT(PET)及单光子CT(SPECT)等新的影像学技术的发展，使对脑瘤的诊断和鉴别诊断更为容易。借助先进的设备，肿瘤在数毫米大小时即可被查出。应用显微神经外科技术，神经外科医师可借助于手术显微镜，清楚地辨认肿瘤与正常脑组织、神经、血管的关系，使手术时能更彻底地切除肿瘤而不损害脑功能，以前认为是禁区的脑干肿瘤也可以切除。特别是近年来立体定向神经外科的开展，神经外科手术导航系统的应用，使得手术中定位更精确。然而，神经外科领域的两大革命性创举对脑胶质瘤患者的预后似乎并没有多大改观[1]。脑胶质瘤难以治愈的主要原因是易于复发。由于侵袭性生长是胶质瘤十分重要的生物学特征，加上解剖位置的特殊性，脑胶质瘤难以大范围地彻底切除，特别是侵袭到远处的瘤细胞，是复发的根源。而且，侵袭的瘤细胞对放疗并不都敏感。化疗收益甚少的原因除药物难以进入颅内，亦由于肿瘤对许多化疗药物耐药。
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2 综合治疗——脑胶质瘤的治疗策略
目前，脑胶质瘤的治疗仍然是传统的手术切除加上放疗和化疗。晚近，免疫治疗、抗血管形成及基因治疗等新疗法也已开始从实验研究向临床应用过渡。然而，任何单一的手段都难以达到彻底治愈，特别是广泛浸润生长的恶性胶质瘤。目前普遍认为，手术应在保护脑功能的前提下尽可能彻底地切除肿瘤组织，在切除困难的部位，也应尽可能行肿瘤活检，以获得组织学诊断。术后常规行放疗，对残留/未切除的位于脑功能区的小灶肿瘤可采用放射外科治疗(γ-刀、质子刀或X-刀)。化疗应根据肿瘤组织学类型制定相应的方案。各种新的疗法如生物治疗、抗血管形成及基因治疗等则可作为辅助治疗。
3 新思路——攻克脑胶质瘤的契入点
3.1 手术 手术切除肿瘤是胶质瘤治疗的首选[2]。近来发展的下列两项技术将有助于神经外科医师彻底地切除肿瘤病灶。
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3.1.1 磁共振手术单位 虽然有些胶质瘤与正常脑组织间存在可分辨的界限，加上应用显微外科技术，不难做到全切除肿瘤。然而，在那些肿瘤边界不清，特别是位于功能区的病灶，术中难以准确辨别肿瘤与正常脑组织并彻底切除肿瘤。神经外科导航技术，有助于术者判断手术涉及的部位与切除的范围，但目前的导航系统多是以术前影像学为参考，在手术过程中由于颅内压变化导致的移位并不能准确地反映。磁共振手术单位在1996年开始推出，目前在全世界不下于10个医疗机构在试用。在磁共振手术单位行脑肿瘤切除，可实时地监护手术过程，明确手术所及部位、显示肿瘤是否完全切除[3]，可望是神经外科手术的又一次革命。
3.1.2 清醒开颅手术 当肿瘤累及皮层功能区或功能区皮层下，完全切除肿瘤而又不加重神经功能损害十分困难，即使只切除明显异常的组织，也难免不加重神经功能损害。清醒开颅手术是在手术过程中患者处于清醒状态，用皮层电极刺激以确认皮层功能区，使术者在手术过程中能准确地避开功能区，切除肿瘤[2]。美国哈佛大学近年来采用清醒开颅手术治疗81例无神经功能损害的患者，术后仅1例出现神经功能损害。如果能在磁共振手术单位行清醒开颅手术，则更有利于做到既不损害脑功能而又广泛、彻底地切除肿瘤。
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3.2 放疗增敏 手术后放疗是治疗胶质瘤的常规。但有相当一部分肿瘤对放疗并不敏感。研究发现，DNA 磷酸激酶 (DNA-PK)基因突变的肿瘤对放射线高度敏感，而 DNA-PK高表达的肿瘤则对放疗耐受。所以，抑制 DNA-PK活性可望增加脑胶质瘤对放疗的敏感性。此外，胸腺嘧啶激酶也与胶质瘤对放疗的敏感性有关。给缺乏胸腺嘧啶激酶的大鼠胶质瘤细胞转入胸腺嘧啶激酶基因，可使肿瘤细胞对放射线的抵抗性明显提高。所以，胸腺嘧啶激酶也可望是放疗增敏的靶点。
3.3 化疗 脑胶质瘤化疗的方案很多，但是，还没有一个最佳方案，目前主要用药还是以亚硝脲类为主的单一或联合用药[4]。总体来讲，目前化疗的效果并不理想。以下几种方法，可望改观胶质瘤化疗的现状。
3.3.1 局部缓释化疗 胶质瘤几乎没有转移，向颅外的远方转移更是罕见。脑肿瘤局部复发，80% 在原来肿瘤的 2 cm 范围内。因此，如何有效地控制局部复发，是提高疗效的关键。由于神经系统的特殊性，许多药物(大分子)不易通过血脑屏障，给脑瘤的治疗增加了困难。避开血脑屏障的局部给药，可以减少全身用药的毒副作用而又提高肿瘤局部的药物浓度，可望是控制脑瘤局部复发的有效手段。临床上已经采用的方法有经预置的导管向瘤腔内直接注射(如采用Ommaya)，还有经皮下埋置的泵持续地给药。这些给药系统无疑能明显提高局部药物浓度，但由于感染 、机械的和导管堵塞等原因限制了临床应用。近来有研究提示，多聚体 (polymer) 药物缓释系统是理想的局部缓慢给药方式，在治疗脑胶质瘤方面预示了明显的优越性[5]。较为成熟的用于治疗脑胶质瘤的是以 PCPP-SA 为载体的 BCNU，此制剂被命名为 Gliadel，已得到美国 FDA 认可，并推向市场。
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3.3.2 化疗增敏 相当一部分肿瘤对抗癌药物耐药而大大地影响了化疗效果，近年来分子生物学研究发现肿瘤细胞内某些基因的表达与其耐药密切相关。抑制这些基因的表达或基因产物的活性可望逆转耐药[6]。与胶质瘤耐药相关的基因已被揭示了许多，如：多药物耐药基因 (MDR)、谷胱苷肽巯基转移酶 (GST) 、六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶(MGMT)、 核苷酸切除修复(NER) 基因等。其中，对 MGMT的研究较深入。由于MGMT 在胶质瘤对烷化剂抗癌药耐药中起重要作用，所以抑制肿瘤细胞的 MGMT 基因表达和(或)其活性可逆转耐药，可作为化疗的增敏措施之一。MGMT活性抑制剂如六氧苯甲基鸟嘌呤作为胶质瘤化疗的增敏剂，正在临床试验阶段。
3.3.3 大剂量化疗及骨髓移植或耐药基因导入 加大抗癌药用量可增加对肿瘤细胞的杀伤，然而，骨髓抑制的副作用又限制了采用大剂量化疗。骨髓移植在治疗白血病中的成功经验，近来被应用于胶质瘤的化疗方案。在接受大剂量化疗的同时给予骨髓移植，在小儿恶性脑肿瘤治疗中已取得了成功[7]。 将耐药基因转染入患者的骨髓细胞，然后再给予大剂量化疗，可以大大增加患者对抗癌药的耐量[8]，这是一种有前途的提高化疗效果的措施。
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3.4 新疗法 随着分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和医学生物工程的飞速发展而兴起的新型疗法，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的第四种治疗模式。目前，虽然这些新疗法尚处于实验研究和临床试验阶段，但它为恶性肿瘤的治疗提供了一种崭新的方法，并已展示了鼓舞人心的应用前景。
3.4.1 免疫治疗 免疫系统功能健全对消灭残留肿瘤细胞，最终治愈肿瘤十分重要。以免疫学为基础的生物治疗可分为四类。包括细胞因子，如干扰素(IFN-α，IFN-β，IFN-γ)，白细胞介素(IL-2，IL-4)，肿瘤坏死因子(TNF-4)；被动免疫，如单克隆抗体及免疫交联剂；过继免疫，如白细胞介素2、淋巴细胞素活化的杀伤细胞及肿瘤浸润细胞；主动免疫，如卡介苗、小棒状杆菌、粘质沙雷菌及自身肿瘤细胞。
3.4.2 抗肿瘤血管形成 肿瘤形成后如果没有新生血管网长入，在 1～2 mm3就停止生长 ，此时肿瘤细胞的增生与死亡处于平衡，肿瘤不增大呈休眠状态，可持续数月至数年。然而，一旦肿瘤新生血管网形成，肿瘤就快速增大。因此，肿瘤血管形成在肿瘤生长中起重要作用。动物实验已证明，抑止肿瘤血管形成能明显抑止脑胶质瘤的生长[9]。哈佛大学Folkman 实验室 的 O'Reilly 在小鼠的尿中发现一种称为 angiostatin 的蛋白，它能使肿瘤或其转移瘤内的几乎所有血管停止生长。TNP-470 原先称 AGM-1470，有与angiostatin 相同的作用。通过阻止肿瘤新生血管形成，使肿瘤细胞的凋亡加速，达到抑制肿瘤生长的目的。在裸鼠动物模型，TNP-470 能明显地抑制恶性脑瘤的生长。肾上腺糖皮质激素能抑制血管形成，临床上脑瘤患者应用此类激素有效，至少部分与其抑制肿瘤血管形成有关。抑制肿瘤血管形成，虽不能完全治愈，但能有效地抑制肿瘤生长。由于肿瘤血管形成抑制剂不产生耐药，所以，采用抗肿瘤血管形成的手段，可望使肿瘤长期处于休眠状态。
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3.4.3 细胞休止疗法 肿瘤一直被视为“异己”，抗肿瘤治疗致力于消灭所有肿瘤细胞，以防止其复发。近年来，随着对肿瘤分子生物学的深入研究，传统的观念有了改变，提出了细胞休止疗法，也即控制肿瘤细胞处于休止状态而不是杀灭肿瘤细胞[10]。根据基因分子学研究，肿瘤是一个原发于宿主的动态变异过程，既不断进展，亦有逆转之可能。因此，以生物学方法控制肿瘤细胞的恶性表现型即可达到控制肿瘤的目的，而无需清除所有肿瘤细胞。由于侵袭生长是恶性胶质瘤十分重要的生物学特征，因此，如果能抑制肿瘤细胞的浸润，也就能抑制肿瘤的发展。近年来许多有关细胞休止的研究，其靶点主要是针对癌细胞浸润扩散的3个关键步骤：细胞粘附/脱离、基底膜和细胞外基质的降解及细胞的移行。肿瘤细胞浸润扩散和肿瘤血管形成两个过程相互影响，有许多因素同时参予。 细胞休止剂大多同时有抑制肿瘤血管形成的作用，当然，抗肿瘤血管形成本身也是细胞休止治疗的一种。目前，正在实验和临床研究的细胞休止剂主要有：金属蛋白酶(MMPs)抑制剂 BB-94和BB-2516、蛋白激酶C (PKC) 抑制剂、钙通道阻滞剂CAI及前述的抗肿瘤血管形成剂。
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3.4.4 诱导分化 胶质瘤多数是从一个分化成熟的细胞突变成未分化细胞，而且不再分化成熟，这种“返祖”现象是怎么会发生的呢？正常细胞中存在原癌基因，广泛参与细胞的各种功能活动。在异常情况下，有的原癌基因过度表达，促进肿瘤发生，称为致癌基因；有的原癌基因却相反，在丢失或功能低下时促进肿瘤发生，称之为抑癌基因。上述两类基因在细胞周期调控上的障碍是出现“返祖”现象的根本原因。正常细胞向肿瘤细胞的转变过程是一系列基因突变积累的结果。抑癌基因抑制细胞分裂、增殖，致癌基因促进细胞分裂、增殖，正常情况下两者保持平衡状态，当抑癌基因失活，致癌基因活性增高时，引起细胞分裂失控，去分化而成为肿瘤细胞。去分化的癌细胞能否再分化呢？Pierce的实验已经证实癌细胞能转化为正常细胞。这种转化称诱导分化，胶质瘤的诱导分化是当前的研究热点，也是一个有希望的从根本上治疗胶质瘤的方法。
3.4.5 基因治疗 随着肿瘤分子生物学研究的深入，脑胶质瘤的基因治疗也成了热点[11]。根据作用机制，基因治疗分为两类：①调节免疫系统功能，如导入各种细胞因子。②针对肿瘤细胞与正常细胞差异表达基因，如抑癌基因p53。目前，作为胶质瘤基因治疗的靶基因有IL-4基因、IFN-γ基因、 野生型p53基因及多种癌基因，如c-sis，c-myc，N-ras及c-erb等。药物敏感性基因(自杀基因)已被广泛地用于治疗恶性肿瘤，尤以单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因治疗脑肿瘤倍受关注。此外，采用反意核苷酸抑制肿瘤血管形成因子，抑制各种耐药基因的表达，也将是有效的基因治疗措施。
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作者简介：陈忠平,1982年毕业于苏州医学院，医学博士，教授，现任中山医科大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科主任，长期从事神经外科医疗、教学和科研工作，1993年曾赴加拿大 McGill大学进行博士后研究。擅长脑(神经系统)肿瘤的外科手术和综合治疗，在脑肿瘤的基础研究方面，特别是在脑肿瘤分子生物学及胶质瘤治疗的研究中取得很大成绩。在国际上首先揭示参与核苷酸切除修复的ERCC2基因表达与肿瘤对烷化剂类抗癌药耐药有关。发表学术论文60多篇；出版(参编)专著4部，包括《脑肿瘤分子外科学》(副主编)和《胶质瘤》(主编)；获多项科技奖，包括WHO中国青年(神经科学)优秀论文奖、加拿大神经科学大会奖(Francsi McNaughton Memorial Prize)等。
参考文献
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(收稿日期：2000-07-28), 百拇医药