抗甲状腺药物疗程与格雷夫斯病预后的关系
作者：刘超 段宇 武晓泓 覃又文 刘翠萍 朱学素 狄福松 蒋须勤
单位：南京医科大学第一附属医院内分泌科210029
关键词：格雷夫斯病；抗甲状腺药物
中华医学杂志001110
【摘要】 目的 探讨抗甲状腺药物(ATD)疗程与格雷夫斯病(GD)预后的关系。方法 183例GD甲状腺机能亢进症(甲亢)患者分别应用他巴唑6、18和36个月，停药后随访18个月，确定停药后的甲亢复发率及其与甲状腺刺激抗体(TSAB)和/或TSH受体抗体(TRAB)之间的内在联系。结果 (1)治疗前3组患者TSAB和TRAB活性与阳性率比较差异无显著意义，但停药时6个月疗程组两类抗体的活性分别为320±191和8.7±5.2, 明显高于18个月的165±87和4.6±4.2与36个月126±77和2.2±2.6疗程组；(2)GD复发组患者TSAB和TRAB活性为287±94和6.1±2.4与阳性率63%和49%显著高于缓解组(活性分别为144±61, 2.0±1.1; 阳性率为18%和12%)；(3)6个月、18个月和36个月疗程组甲亢的复发率分别为58%、34%和30%，后2组之间复发率差异无显著意义。结论 GD治疗停药时TSAB和/或TRAB转阴是GD可以长期缓解的重要标志，ATD疗程超过18个月，2种抗体的活性与阳性率虽然可以进一步下降，但并不能减少GD的复发率。
, 百拇医药
Prospective study on the relationship between treatment duration of antithyroid drug and remission rate of Graves′ disease
LIU Chao DUAN Yu WU Xiaohong
(Department of Endocrinology, First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)
【Abstract】 Objective To compare the potential benefits of 36-month treatment with 6- and 18-month treatment of antithyroid drug in patients with hyperthyroidism due to Graves' disease (GD). Methods 183 GD patients were studied prospectively. All patients received methimazole (MMI) at decreasing doses for 6, 18 or 36 months. The relapse rates 18 months after MMI withdrawal were compared between the three therapy groups. Results The relapse rate 18 months after the discontinuation of treatment was higher in patients treated for 6 months than in those treated for 18 or 36 months. There was no significant difference between 18-month and 36-month treatment groups. At the end of therapy, serum thyroid stimulating antibody (TSAB) and TSH receptor antibody (TRAB) titers were greater in patents treated for 6 months (320±191 for TSAB and 8.72±5.23 for TRAB) and 18 months(165±87 and 4.55±4.17) than in those treated for 36 months (126±77 and 2.19±2.64), but no statistical difference was found between the three groups before MMI treatment. TSAB and TRAB titers were higher in patients who relapsed after discontinuation of MMI (287±94 and 6.14±2.37, respectively) compared with those who remained euthyroid through the 18-month follow-up period (144±61 and 1.97±1.06). Conclusions Negative TSAB or TRAB at the end of antithyroid therapy is a good indicator for a long-term remission after treatment withdrawal. However, treatment duration greater than 18 months does not improve remission rate of GD.
, 百拇医药
【Key words】 Graves′ disease； Antithyroid agents
格雷夫斯病(Graves′ disease,GD)是一类常见的自身免疫性甲状腺疾病，是导致甲状腺机能亢进症(甲亢)的最主要的原因[1，2]。迄今为止，本病的治疗仍以抗甲状腺药物(ATD)为主，此类药物对大多数患者具有良好的疗效。但由于服药方案、从食物中摄取碘量以及个体遗传特征的不同，ATD治疗的长期缓解率差异较大[1-3]。为此，我们前瞻性地研究了ATD疗程与GD复发和缓解的关系，旨在摸索ATD治疗GD的合理方案。
对象和方法
一、对象
选择本院门诊初诊GD患者183例，男35例，女148例，年龄11～62岁。诊断根据典型临床表现、高甲状腺激素血症、甲状腺刺激抗体(TSAB)或TSH受体抗体(TRAB)阳性及甲状腺摄碘率升高等确定。患者随机分为A、B、C 3组，分别接受ATD治疗6、18和36个月。所有入选对象均使用他巴唑30 mg/d，分3次口服，4～8周后开始逐步减量，每8～12周复查甲状腺激素谱，根据甲状腺激素水平调整药物剂量，最后以他巴唑2.5～7.5 mg/d维持治疗至相应疗程。停药后严格随访18个月，患者于随访的第6、12、18个月或甲亢复发时复查甲状腺激素和甲状腺特异性抗体。完成研究的患者共123例，其中，A组(6个月疗程)33例，B组(18个月疗程)44例，C组(36个月疗程)46例。
, http://www.100md.com
表1 各组GD患者治疗前和停药时及随访结束时实验室检查结果(u
±s) 组别
例数
年龄
(岁)
症状发生率(%)
FT3
(pmol/L)
FT4
(pmol/L)
TSH
(mIU/L)
, 百拇医药
TSAB
活性
TSAB
阳性
(%)
TRAB活性
TRAB
阳性
(%)
复发率
(%)
男
女
, 百拇医药
甲状腺
肿大
突眼
治疗前
A组
12
43
35±4
80
15
10.1±0.9
31.2±2.7
0.05±0.12
, http://www.100md.com
507±114
91
17.6±4.3
84
B组
11
53
33±5
81
16
9.8±0.9
30.9±3.0
0.07±0.16
, http://www.100md.com
522±120
88
17.0±5.3
81
C组
12
52
33±4
84
14
10.7±1.0
31.6±2.8
0.05±0.13
, http://www.100md.com
513± 99
86
16.9±4.8
82
停药时
A组
9
35
80
9
5.0±0.9
15.2±1.8
1.74±0.46
, http://www.100md.com
320±191*
59*
8.7±5.2*
42*
B组
8
46
76
7
4.8±1.0
17.2±1.5
1.97±0.38
, 百拇医药
165±87*
38*
4.6±4.2*
25*
C组
7
47
78
7
4.8±0.8
17.6±1.5
2.20±0.29
, http://www.100md.com
126±77*
15*
2.2±2.6*
10*
随访结
束时
A组
6
27
74
6
4.5±1.1
, 百拇医药
16.2±2.0
2.1±0.6
197±121*
29*
3.72±3.13*
20*
19/33(58)
B组
5
39
70
5
, 百拇医药
4.8±1.0
15.3±2.0
1.9±0.4
147±102*
18*
1.55±1.17*
14*
15/44(34)
C组
5
41
, 百拇医药 70
4
4.7±1.1
16.0±1.8
2.0±0.7
112±57*
9*
0.79±2.22*
6*
14/46(30)
注：与其他组比较*P<0.05 二、方法
, http://www.100md.com
1.甲状腺激素谱：FT3、FT4和TSH分别采用放射免疫法和免疫放射法测定。
2.TSAB及TRAB：采用细胞培养生物学方法[4]及放射免疫法测定。
3.甲状腺球蛋白抗体(TGAB)和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAB)：采用放射免疫法测定。
三、 统计学处理
数据以均数±标准差表示，各参数的显著性检验采用方差分析、t检验或χ2检验。
结果
1.各组患者临床和实验室检查结果: ATD治疗6、18或36个月组，其突眼发生率、甲状腺肿大发生率以及血清甲状腺激素水平差异均无显著意义(表1)。然而，随着ATD疗程的延长，TSAB和TRAB的活性呈现进行性下降趋势，各组之间差异有显著意义(P<0.05)。
, 百拇医药
2.复发组与缓解组患者停药时甲状腺特异性抗体的比较: GD复发组患者，停药时TSAB和TRAB活性明显高于GD缓解组(t=3.47和3.26，P均<0.01)(表2)。
3.各组患者18个月随访结果:随访6个月，3组患者甲亢的复发率分别为18.4%(7/38)、16.0%(8/50)和13.5%(7/52)；随访12个月，其复发率为41.7%(15/36)、 25.5%(12/47)和22.9%(11/48)；随访18个月后，3组患者甲亢复发率见表1。6个月疗程组甲亢复发率明显高于18个月(χ2=5.49，P<0.05)及36个月(χ2=12.09，P<0.01)疗程组，后2组之间GD复发率差异无显著意义(表1)。
表2 复发组与缓解组GD患者停药时甲状腺特异性抗体的检测(±s) 组别
, 百拇医药
例数
TSAB
TRAB
活性(%)
阳性率(%)
活性(%)
阳性率(%)
复发组
48
287±94*
63*
6.1±2.4*
, 百拇医药
49*
缓解组
75
144±61
18
2.0±1.1
12
注：与缓解组比较*P<0.01
讨论
ATD是治疗GD甲亢的首选药物，其应用已有50多年的历史。此类药物除能抑制甲状腺过氧化酶的活性，使甲状腺激素的合成与分泌减少以外，尚具有免疫抑制和调节作用[5]。ATD正是通过上述机理，使GD患者实现临床缓解和免疫缓解的目标。本研究发现，GD经过他巴唑治疗后，患者体内TSAB或/和TRAB活性明显降低，TSAB或TRAB阳性患者的例数亦显著下降。而且，药物疗程越长，TSAB和TRAB的活性与阳性率越低, 与我们以往的研究结果一致[6]。说明ATD能够调节人体的免疫功能，使GD逐步得以缓解。
, 百拇医药
一般而言，ATD可以使GD患者在2～6个月的时间内完全达到临床缓解。但是，临床缓解同免疫缓解之间存在不平衡性，免疫缓解明显落后于临床缓解[7]。为此，有人主张ATD的治疗应延长到TSAB等免疫学指标恢复正常为止[8]。本研究显示，GD复发组患者在ATD疗程结束时，其TSAB和TRAB活性与阳性率明显高于缓解组。提示疗程结束时检测TSAB等甲状腺特异性抗体可以较好地预测GD的复发或缓解。事实上，ATD治疗使GD达到免疫缓解，是确保甲亢免于复发的关键[8]。
关于ATD治疗GD的疗程，一直是内分泌学界关注的热点问题[2]。不同的实验设计和研究方案得出的结论存在较大分歧。由于ATD治疗GD停药后，甲亢的复发多在18～24个月[3]，故我们选择18个月为随访时间。结果发现，治疗6个月组甲亢的复发率显著高于治疗18个月和36个月组，但后2组病人甲亢的缓解率差异无显著意义。说明6个月的疗程不利于GD的长期缓解，而将疗程从18个月延长至36个月乃至更长时间，虽然可以使机体免疫指标进一步下降，但并不能减少甲亢的复发率。综合考虑患者应用ATD的依从性，长期用药的副作用以及甲亢治疗带来的精神和经济负担，我们认为，ATD治疗GD的疗程以18～24个月为佳。
, 百拇医药
基金项目：江苏省卫生厅青年科技基金资助项目(H9408)
参考文献
1，刘超，张忠邦. Graves病病因和发病机理的研究进展. 江苏医药，1993，19：147-148.
2，刘超，张忠邦. 抗甲状腺药物治疗甲亢的研究进展. 国外医学内科学分册，1992，19：393-395.
3，Maugendre D, Gate A, Campion L, et al. Antithyroid drugs and Graves' disease-prospective randomized assessment of long-term treatment. Clin Endocrinol, 1999,50:127-132.
4，刘超，张忠邦，蒋须勤，等. 甲亢甲状腺细胞培养检测甲状腺刺激抗体条件的探讨和临床应用. 中华内分泌代谢杂志，1993，9：163-165.
, 百拇医药
5，刘超，张忠邦，蒋须勤，等. 抗甲状腺药物的免疫调节作用. 国外医学内分泌分册，1990，10：180-182.
6，刘超，应峰，张忠邦，等. 甲状腺疾病患者血清TSAB和TBII的检测. 中华内科杂志，1995，34：105-107.
7，刘超，张忠邦，蒋须勤，等. 甲状腺刺激抗体与甲状腺功能和甲亢转归的关系. 标记免疫分析与临床，1993，3：10-14.
8，刘超，张忠邦，蒋须勤，等. 抗甲状腺药物治疗GD甲亢的预后判断. 国外医学内科学分册，1991，18：489-491.
(收稿日期:1999-12-23), 百拇医药
单位：南京医科大学第一附属医院内分泌科210029
关键词：格雷夫斯病；抗甲状腺药物
中华医学杂志001110
【摘要】 目的 探讨抗甲状腺药物(ATD)疗程与格雷夫斯病(GD)预后的关系。方法 183例GD甲状腺机能亢进症(甲亢)患者分别应用他巴唑6、18和36个月，停药后随访18个月，确定停药后的甲亢复发率及其与甲状腺刺激抗体(TSAB)和/或TSH受体抗体(TRAB)之间的内在联系。结果 (1)治疗前3组患者TSAB和TRAB活性与阳性率比较差异无显著意义，但停药时6个月疗程组两类抗体的活性分别为320±191和8.7±5.2, 明显高于18个月的165±87和4.6±4.2与36个月126±77和2.2±2.6疗程组；(2)GD复发组患者TSAB和TRAB活性为287±94和6.1±2.4与阳性率63%和49%显著高于缓解组(活性分别为144±61, 2.0±1.1; 阳性率为18%和12%)；(3)6个月、18个月和36个月疗程组甲亢的复发率分别为58%、34%和30%，后2组之间复发率差异无显著意义。结论 GD治疗停药时TSAB和/或TRAB转阴是GD可以长期缓解的重要标志，ATD疗程超过18个月，2种抗体的活性与阳性率虽然可以进一步下降，但并不能减少GD的复发率。
, 百拇医药
Prospective study on the relationship between treatment duration of antithyroid drug and remission rate of Graves′ disease
LIU Chao DUAN Yu WU Xiaohong
(Department of Endocrinology, First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)
【Abstract】 Objective To compare the potential benefits of 36-month treatment with 6- and 18-month treatment of antithyroid drug in patients with hyperthyroidism due to Graves' disease (GD). Methods 183 GD patients were studied prospectively. All patients received methimazole (MMI) at decreasing doses for 6, 18 or 36 months. The relapse rates 18 months after MMI withdrawal were compared between the three therapy groups. Results The relapse rate 18 months after the discontinuation of treatment was higher in patients treated for 6 months than in those treated for 18 or 36 months. There was no significant difference between 18-month and 36-month treatment groups. At the end of therapy, serum thyroid stimulating antibody (TSAB) and TSH receptor antibody (TRAB) titers were greater in patents treated for 6 months (320±191 for TSAB and 8.72±5.23 for TRAB) and 18 months(165±87 and 4.55±4.17) than in those treated for 36 months (126±77 and 2.19±2.64), but no statistical difference was found between the three groups before MMI treatment. TSAB and TRAB titers were higher in patients who relapsed after discontinuation of MMI (287±94 and 6.14±2.37, respectively) compared with those who remained euthyroid through the 18-month follow-up period (144±61 and 1.97±1.06). Conclusions Negative TSAB or TRAB at the end of antithyroid therapy is a good indicator for a long-term remission after treatment withdrawal. However, treatment duration greater than 18 months does not improve remission rate of GD.
, 百拇医药
【Key words】 Graves′ disease； Antithyroid agents
格雷夫斯病(Graves′ disease,GD)是一类常见的自身免疫性甲状腺疾病，是导致甲状腺机能亢进症(甲亢)的最主要的原因[1，2]。迄今为止，本病的治疗仍以抗甲状腺药物(ATD)为主，此类药物对大多数患者具有良好的疗效。但由于服药方案、从食物中摄取碘量以及个体遗传特征的不同，ATD治疗的长期缓解率差异较大[1-3]。为此，我们前瞻性地研究了ATD疗程与GD复发和缓解的关系，旨在摸索ATD治疗GD的合理方案。
对象和方法
一、对象
选择本院门诊初诊GD患者183例，男35例，女148例，年龄11～62岁。诊断根据典型临床表现、高甲状腺激素血症、甲状腺刺激抗体(TSAB)或TSH受体抗体(TRAB)阳性及甲状腺摄碘率升高等确定。患者随机分为A、B、C 3组，分别接受ATD治疗6、18和36个月。所有入选对象均使用他巴唑30 mg/d，分3次口服，4～8周后开始逐步减量，每8～12周复查甲状腺激素谱，根据甲状腺激素水平调整药物剂量，最后以他巴唑2.5～7.5 mg/d维持治疗至相应疗程。停药后严格随访18个月，患者于随访的第6、12、18个月或甲亢复发时复查甲状腺激素和甲状腺特异性抗体。完成研究的患者共123例，其中，A组(6个月疗程)33例，B组(18个月疗程)44例，C组(36个月疗程)46例。
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表1 各组GD患者治疗前和停药时及随访结束时实验室检查结果(u
±s) 组别例数
年龄
(岁)
症状发生率(%)
FT3
(pmol/L)
FT4
(pmol/L)
TSH
(mIU/L)
, 百拇医药
TSAB
活性
TSAB
阳性
(%)
TRAB活性
TRAB
阳性
(%)
复发率
(%)
男
女
, 百拇医药
甲状腺
肿大
突眼
治疗前
A组
12
43
35±4
80
15
10.1±0.9
31.2±2.7
0.05±0.12
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507±114
91
17.6±4.3
84
B组
11
53
33±5
81
16
9.8±0.9
30.9±3.0
0.07±0.16
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522±120
88
17.0±5.3
81
C组
12
52
33±4
84
14
10.7±1.0
31.6±2.8
0.05±0.13
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513± 99
86
16.9±4.8
82
停药时
A组
9
35
80
9
5.0±0.9
15.2±1.8
1.74±0.46
, http://www.100md.com
320±191*
59*
8.7±5.2*
42*
B组
8
46
76
7
4.8±1.0
17.2±1.5
1.97±0.38
, 百拇医药
165±87*
38*
4.6±4.2*
25*
C组
7
47
78
7
4.8±0.8
17.6±1.5
2.20±0.29
, http://www.100md.com
126±77*
15*
2.2±2.6*
10*
随访结
束时
A组
6
27
74
6
4.5±1.1
, 百拇医药
16.2±2.0
2.1±0.6
197±121*
29*
3.72±3.13*
20*
19/33(58)
B组
5
39
70
5
, 百拇医药
4.8±1.0
15.3±2.0
1.9±0.4
147±102*
18*
1.55±1.17*
14*
15/44(34)
C组
5
41
, 百拇医药 70
4
4.7±1.1
16.0±1.8
2.0±0.7
112±57*
9*
0.79±2.22*
6*
14/46(30)
注：与其他组比较*P<0.05 二、方法
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1.甲状腺激素谱：FT3、FT4和TSH分别采用放射免疫法和免疫放射法测定。
2.TSAB及TRAB：采用细胞培养生物学方法[4]及放射免疫法测定。
3.甲状腺球蛋白抗体(TGAB)和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAB)：采用放射免疫法测定。
三、 统计学处理
数据以均数±标准差表示，各参数的显著性检验采用方差分析、t检验或χ2检验。
结果
1.各组患者临床和实验室检查结果: ATD治疗6、18或36个月组，其突眼发生率、甲状腺肿大发生率以及血清甲状腺激素水平差异均无显著意义(表1)。然而，随着ATD疗程的延长，TSAB和TRAB的活性呈现进行性下降趋势，各组之间差异有显著意义(P<0.05)。
, 百拇医药
2.复发组与缓解组患者停药时甲状腺特异性抗体的比较: GD复发组患者，停药时TSAB和TRAB活性明显高于GD缓解组(t=3.47和3.26，P均<0.01)(表2)。
3.各组患者18个月随访结果:随访6个月，3组患者甲亢的复发率分别为18.4%(7/38)、16.0%(8/50)和13.5%(7/52)；随访12个月，其复发率为41.7%(15/36)、 25.5%(12/47)和22.9%(11/48)；随访18个月后，3组患者甲亢复发率见表1。6个月疗程组甲亢复发率明显高于18个月(χ2=5.49，P<0.05)及36个月(χ2=12.09，P<0.01)疗程组，后2组之间GD复发率差异无显著意义(表1)。
表2 复发组与缓解组GD患者停药时甲状腺特异性抗体的检测(
±s) 组别, 百拇医药
例数
TSAB
TRAB
活性(%)
阳性率(%)
活性(%)
阳性率(%)
复发组
48
287±94*
63*
6.1±2.4*
, 百拇医药
49*
缓解组
75
144±61
18
2.0±1.1
12
注：与缓解组比较*P<0.01
讨论
ATD是治疗GD甲亢的首选药物，其应用已有50多年的历史。此类药物除能抑制甲状腺过氧化酶的活性，使甲状腺激素的合成与分泌减少以外，尚具有免疫抑制和调节作用[5]。ATD正是通过上述机理，使GD患者实现临床缓解和免疫缓解的目标。本研究发现，GD经过他巴唑治疗后，患者体内TSAB或/和TRAB活性明显降低，TSAB或TRAB阳性患者的例数亦显著下降。而且，药物疗程越长，TSAB和TRAB的活性与阳性率越低, 与我们以往的研究结果一致[6]。说明ATD能够调节人体的免疫功能，使GD逐步得以缓解。
, 百拇医药
一般而言，ATD可以使GD患者在2～6个月的时间内完全达到临床缓解。但是，临床缓解同免疫缓解之间存在不平衡性，免疫缓解明显落后于临床缓解[7]。为此，有人主张ATD的治疗应延长到TSAB等免疫学指标恢复正常为止[8]。本研究显示，GD复发组患者在ATD疗程结束时，其TSAB和TRAB活性与阳性率明显高于缓解组。提示疗程结束时检测TSAB等甲状腺特异性抗体可以较好地预测GD的复发或缓解。事实上，ATD治疗使GD达到免疫缓解，是确保甲亢免于复发的关键[8]。
关于ATD治疗GD的疗程，一直是内分泌学界关注的热点问题[2]。不同的实验设计和研究方案得出的结论存在较大分歧。由于ATD治疗GD停药后，甲亢的复发多在18～24个月[3]，故我们选择18个月为随访时间。结果发现，治疗6个月组甲亢的复发率显著高于治疗18个月和36个月组，但后2组病人甲亢的缓解率差异无显著意义。说明6个月的疗程不利于GD的长期缓解，而将疗程从18个月延长至36个月乃至更长时间，虽然可以使机体免疫指标进一步下降，但并不能减少甲亢的复发率。综合考虑患者应用ATD的依从性，长期用药的副作用以及甲亢治疗带来的精神和经济负担，我们认为，ATD治疗GD的疗程以18～24个月为佳。
, 百拇医药
基金项目：江苏省卫生厅青年科技基金资助项目(H9408)
参考文献
1，刘超，张忠邦. Graves病病因和发病机理的研究进展. 江苏医药，1993，19：147-148.
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(收稿日期:1999-12-23), 百拇医药