抗生素缓释系统在骨科的应用
作者：栗向东 胡蕴玉
单位：第四军医大学西京医院全军骨科研究所 西安，710032
关键词：
中华骨科杂志001114
抗生素缓释系统是近20年来在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机高分子材料基础上逐渐发展起来的，为解决目前常规用药方式效率不高且毒性较大这一缺陷的一种新型局部给药方式，在治疗骨髓炎、骨结核和感染性骨缺损等方面有着广阔的应用前景。本文就其优势、种类及其在骨科的应用和对骨组织的影响等方面作一综述。
一、局部应用抗生素的优势
骨与软组织创伤后感染，是骨科严重的并发症之一。常规处理包括:清除坏死组织，骨固定，消灭死腔，软组织覆盖和全身应用抗生素。应用抗生素时，由于骨病变处血运较差和周围瘢痕组织多等特点，血清中抗生素浓度和病灶处浓度并不平行[1]，因而即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难达到有效浓度。局部应用抗生素有以下优势:(1)可以准确地在所需部位投药，形成几十倍甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域,因此病变局部的缺血不致影响疗效。
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二、抗生素缓释系统的种类及其在骨科的应用
第二次世界大战期间，辅助的局部抗生素溶液和粉剂已在开放性骨折感染中应用。随后Willenegger[2]发明了闭合引流法来治疗骨髓炎，坏死组织被持续冲洗的抗生素液体带走以达到清洁伤口的目的，但其实际仍为治疗开放性损伤。
自从1970年Buchholz等[3]报告了庆大霉素联合骨水泥在预防和治疗全髋成形术术后感染中的显著作用以来，局部抗生素在骨与软组织感染中的应用有了很大的发展。随后Klemm[4]将其制成珠链，并应用于慢性骨髓炎的治疗，疗效显著。70年代以来，庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯即骨水泥(polymethylmethacry-late,PMMA)珠链在欧洲已成为治疗创伤后骨髓炎的重要方法。
庆大霉素PMMA珠链主要用于以下几方面:(1)骨与软组织感染,PMMA珠链能够较长时间地释放抗生素，产生局部高浓度，杀灭隐匿在病变部骨与瘢痕组织中的病菌。对于骨与软组织感染用庆大霉素PMMA珠链可填充死腔，一期闭合伤口疗效较好，据Klemm[5]报告，优良率高达91.4%。(2)在复杂骨折处理中预防感染,复杂骨折术后感染率高，可达13.7%～41%[6]。而应用庆大霉素PMMA珠链可明显降低术后感染发生率。Henry等[1]总结了339例复杂骨折中应用庆大霉素PMMA珠链联合全身应用抗生素与单纯全身应用抗生素的感染发生率,结果表明:庆大霉素PMMA珠链组感染发生率为4.2%,而对照组为21.4%。对于GustiloⅢ型骨折，庆大霉素PMMA珠链组感染发生率为8.7%，而对照组为42.9%。(3)治疗感染性骨不连,Calhoun等[7]用Ilizarov外固定架来固定骨折，对局部应用庆大霉素PMMA珠链4周和全身应用抗生素4周的各9例感染性骨不连患者的治疗结果表明，两者治愈率相同。作者认为:在骨折端置入抗生素珠链并不影响骨折的最终愈合，而且对骨折端有“自动清创”作用，还可以刺激它形成血供良好的纤维组织，使骨折端更适宜骨移植。(4)治疗有较大软组织缺损的骨折,对于有较大软组织缺损的骨折患者,Henry等[8]用抗生素珠链充填死腔，再将多孔的塑料薄膜覆盖在软组织缺损部位，使骨组织保持在湿润、温暖、清洁的环境中，并且根据情况不断更换抗生素珠链和薄膜。作者对应用此技术进行治疗的227例开放性骨折患者的调查表明:各种类型骨折感染率与以往的调查结果相比均明显降低，并可缩短伤口闭合时间。
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庆大霉素PMMA珠链虽然在临床应用中取得了极大的成功，但其仍有许多不足:(1)只可应用有限剂量的抗生素；(2)虽有较高的初始浓度，但以后逐渐下降至低于治疗水平浓度；(3)无法更换抗生素或终止治疗(除非取出)；(4)PMMA降低了细胞对细菌的吞噬和杀菌作用[9]。为此Perry等[9]发明了应用置入泵局部释放抗生素治疗骨组织感染。此方法可获得很高的局部药物浓度而保持低的血药浓度,作者认为可用于顽固性骨髓炎及关节成形术后急性感染的治疗。
庆大霉素PMMA珠链及置入泵虽有各自的优点，但两者最大的不足在于都需二次手术取出。为此，不少学者致力于研制可生物降解的抗生素缓释载体。目前已有以下几种抗生素缓释载体。
(一)纤维素：Zilch等[10]报告应用纤维素作为载体复合抗生素治疗46例慢性骨髓炎患者，67%获得愈合。该载体主要缺点是:抗生素释放过快，高的局部药物浓度仅可维持72h。
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(二)胶原：Kwasny等[11]对应用了胶原抗生素絮状物治疗的90例创伤后或术后感染的病例调查表明，41例术后软组织感染者经清创及应用胶原抗生素絮状物伤口一期闭合后，39例一期愈合,2例复发，经再次治疗愈合,随访20个月无一例复发。49例骨髓炎患者中有45例获一期愈合，未见耳、肾毒性及过敏现象。该胶原载体由牛Ⅰ型胶原组成，孔径100～200μm，其吸收降解由侵入其中的巨噬细胞和粒细胞完成,降解一般需2～8周。其主要优点为(1)占据空间小，降解后不留下空腔，大多数病例伤口可一期闭合；(2)不需取出载体；(3)在潜在的感染部位，将胶原与松质骨混合可有效预防感染；(4)有止血作用。
(三)PPF-MMA：Gerhart等[12]将
PPF-MMA[poly-(propylenefumarate)-
methylmethacrylate]作为可生物降解载体复合庆大霉素或万古霉素后植入鼠皮下，获得高局部药物浓度和低血药浓度。
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(四)乳酸寡聚体：Wei等[13]以D，L-乳酸寡聚体作为可降解载体与抗生素复合后制成棒状,植入兔股骨远端测定骨皮质、松质骨及骨髓腔等不同部位的抗生素浓度。结果显示，16周内植入物周围所有骨组织中的抗生素浓度均超过引起骨髓炎常见细菌的最小抑菌浓度而未见全身副作用。作者认为，乳酸寡聚体易于降解，降解时限、药物释放速度均可根据寡聚体的相对分子质量来调节。
(五)Biodel：Biodel为葵二酸和脂肪酸通过脱水而形成的二聚体。Sasmor等[14]用Biodel作为载体复合庆大霉素，利用鼠的自身感染模型证实该复合物可有效预防感染并可缓释8d。其特点是组织相容性好，在体内先降解为单体，然后循碳水化合物、脂肪酸途径降解。
(六)聚乳酸/羟基乙酸：Garvin等[15]对聚乳酸/羟基乙酸作为载体进行了研究，通过狗骨髓炎模型证实其治疗骨髓炎效果与用PMMA作为载体无明显区别，但与对照组比较，疗效显著。聚乳酸/羟基乙酸可在体内降解为乳酸和羟基乙酸，这两种物质均为体内自然产物。其药物释放动力可通过改变多聚体组成、相对分子质量大小、几何形状进行调节。此复合物对多数抗生素相容而不像PMMA要求抗生素耐热、组织相容性好、局部药物浓度高、维持时间长、无毒、无过敏。
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(七)煅石膏：Dahners等[16]应用煅石膏作为载体治疗兔骨髓炎研究表明，虽然仅有20%骨组织中细菌培养阴性，但细菌计数、临床评分和X线检查等，均显示治疗组可有效地降低感染程度。煅石膏的优点是可被逐渐降解吸收，新的组织可逐渐长入，并可复合较大剂量的抗生素。
(八)羟基磷灰石：Shinto等[17]以羟基磷灰石作为抗生素载体进行了研究，实验表明植入后第1周庆大霉素浓度最高，以后逐渐降低，至第12周时依然有效。作者认为该载体具有不影响药物的杀菌活性、生物相容性好、不用二次手术取出和可增加机械强度等优点。Cornell等[18]将此缓释系统用于治疗新西兰兔骨髓炎，结果显示，该缓释系统可有效地清除骨髓炎病灶中的细菌。Itokazu等[19]应用羟基磷灰石作为缓释载体复合抗生素治疗了15例骨髓炎患者,14例治愈,平均随访39.7个月无复发。
陈安民等[20]用羟基磷灰石陶瓷作为利福平载体治疗骨结核的研究表明，该缓释系统植入后能在体内至少维持27周的有效药物浓度，临床治疗44例骨结核患者疗效满意。其主要缺点是工艺复杂，不能任意塑形。
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(九)磷酸三钙：吴宏斌等[21]用磷酸三钙作为载体与环丙沙星制成磷酸三钙/环丙沙星缓释药丸植入兔体内，结果表明，骨和肌肉组织在30d内有较高浓度的环丙沙星，而血中药物浓度极低。
(十)异体或异种脱钙骨：Petri等[22]报告了混合1000倍最小抑菌浓度抗生素的异体脱钙骨成骨能力和预防感染能力的实验研究。结果显示，接种了金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的狗尺骨骨缺损经常规处理后植入混合有抗生素的异体骨，可有效预防感染的发生，并有良好的成骨能力。Keogh等[23]对混合有500倍最小抑菌浓度抗生素的异体脱钙骨在慢性骨髓炎治疗中促进骨愈合和抗感染能力进行了实验研究。结果表明，局部应用抗生素组感染程度较对照组明显降低。栗向东等[24]用经脱蛋白及部分脱钙的牛松质骨作为载体与骨形态发生蛋白和庆大霉素复合制成庆大霉素重组合异种骨复合体，体内药物释放试验表明，局部药物浓度可维持10d，并有良好的骨缺损修复能力。
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(十一)骨基质明胶：李锋等[25]研制了利福平骨基质明胶复合体，实验表明体内可维持3周有效药物浓度，并且有良好的骨修复能力。
缓释载体的种类虽然较多，但总的研究目标是一致的，希望寻找符合下列条件的载体:(1)生物相容性好，对局部组织无不良影响；(2)可逐步降解吸收，不影响组织修复；(3)具有缓释作用；(4)对抗生素的抗菌作用无不良影响。
从临床效果和实用观点来看，纤维素、胶原、PPF-MMA、乳酸寡聚体、Biodel、聚乳酸/羟基乙酸和煅石膏等高分子缓释载体适用于防治骨与软组织感染，而羟基磷灰石、磷酸三钙、异体或异种脱钙骨和骨基质明胶等缓释载体因其本身为植骨材料，故适用于防治感染性骨缺损或骨结核病灶清除后的植骨。
三、抗生素缓释系统中的抗生素选择
抗生素缓释系统对抗生素的要求为[11]:(1)变态反应率低；(2)良好的组织相容性；(3)耐药性低，抗菌谱广；(4)没有全身毒副作用；(5)不影响伤口愈合(如通过改变伤口pH值等)；(6)抗生素稳定性高(如不因接触血、脓或纤维素等生物物质而失去活性)。
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庆大霉素因基本符合上述条件，故70年代以来成为抗生素缓释系统中最常用的抗生素。
四、局部应用抗生素对骨组织的影响
抗生素缓释系统的研究主要侧重于在局部组织中获得尽可能高的药物浓度，同时在血中保持低的药物浓度，从而避免全身的毒副作用。Perry等[26]应用局部置入泵装置，每天给药量为5mg/kg,伤口引流液中药物浓度高达55～5000μg/ml。Wahlig等[27]报告局部应用庆大霉素PMMA珠链在动物实验中可获得的局部药物浓度为:第3d达到148μg/ml，第7d达到212μg/ml，第14d达到124μg/ml。临床研究表明:局部伤口渗出液中浓度在24h内为9.5～89μg/ml,24～48h内为15.1～268.8μg/ml，48～72h内为8.2～345.6μg/ml,72～96h为5.5～268.8μg/ml。
局部高浓度的抗生素水平对局部骨组织及骨愈合有无影响，目前尚存在争论。Gray等[28]报告局部应用氯霉素和新青霉素Ⅰ粉剂影响成骨。作者认为其机制可能是抗生素杀死了移植骨与植骨床表面具有成骨潜能的活细胞。而Lindsey等[29]的研究则相反,Lindsey等观察了妥布霉素复合自体松质骨对骨愈合的影响。作者在3g骨组织中复合90mg妥布霉素，通过X线、骨密度、组织学和生物力学等证实对骨愈合无影响。栗向东等[24]观察了重组合异种骨复合庆大霉素对其成骨的影响。作者在每个重组合异种骨骨粒中复合4mg庆大霉素，通过桡骨骨缺损模型证实对其成骨作用无影响；同时还观察到局部应用适量抗生素治疗开放性骨折、骨缺损感染，不仅不会影响骨折的愈合过程，而且也不会影响骨形态发生蛋白等生长因子的释出。
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Miclau等[30]1995年研究了局部应用妥布霉素对成骨细胞的毒性作用，实验表明：局部妥布霉素浓度≤200μg/ml时对成骨细胞增殖无影响，达到400μg/ml时明显影响成骨细胞的增殖，而10000μg/ml时则引起成骨细胞死亡。栗向东等[31]对局部应用庆大霉素对成骨细胞增殖的影响研究表明：局部庆大霉素浓度≤400μg/ml时对成骨细胞增殖无影响，达到800μg/ml时明显影响成骨细胞的增殖。作者认为，为避免庆大霉素对成骨细胞的毒性作用，局部庆大霉素浓度最好保持在≤400μg/ml水平，从而既可起到局部应用抗生素的效果，又可避免全身和局部的毒副作用。
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(收稿日期：1999-03-30), 百拇医药
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关键词：
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抗生素缓释系统是近20年来在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机高分子材料基础上逐渐发展起来的，为解决目前常规用药方式效率不高且毒性较大这一缺陷的一种新型局部给药方式，在治疗骨髓炎、骨结核和感染性骨缺损等方面有着广阔的应用前景。本文就其优势、种类及其在骨科的应用和对骨组织的影响等方面作一综述。
一、局部应用抗生素的优势
骨与软组织创伤后感染，是骨科严重的并发症之一。常规处理包括:清除坏死组织，骨固定，消灭死腔，软组织覆盖和全身应用抗生素。应用抗生素时，由于骨病变处血运较差和周围瘢痕组织多等特点，血清中抗生素浓度和病灶处浓度并不平行[1]，因而即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难达到有效浓度。局部应用抗生素有以下优势:(1)可以准确地在所需部位投药，形成几十倍甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域,因此病变局部的缺血不致影响疗效。
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二、抗生素缓释系统的种类及其在骨科的应用
第二次世界大战期间，辅助的局部抗生素溶液和粉剂已在开放性骨折感染中应用。随后Willenegger[2]发明了闭合引流法来治疗骨髓炎，坏死组织被持续冲洗的抗生素液体带走以达到清洁伤口的目的，但其实际仍为治疗开放性损伤。
自从1970年Buchholz等[3]报告了庆大霉素联合骨水泥在预防和治疗全髋成形术术后感染中的显著作用以来，局部抗生素在骨与软组织感染中的应用有了很大的发展。随后Klemm[4]将其制成珠链，并应用于慢性骨髓炎的治疗，疗效显著。70年代以来，庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯即骨水泥(polymethylmethacry-late,PMMA)珠链在欧洲已成为治疗创伤后骨髓炎的重要方法。
庆大霉素PMMA珠链主要用于以下几方面:(1)骨与软组织感染,PMMA珠链能够较长时间地释放抗生素，产生局部高浓度，杀灭隐匿在病变部骨与瘢痕组织中的病菌。对于骨与软组织感染用庆大霉素PMMA珠链可填充死腔，一期闭合伤口疗效较好，据Klemm[5]报告，优良率高达91.4%。(2)在复杂骨折处理中预防感染,复杂骨折术后感染率高，可达13.7%～41%[6]。而应用庆大霉素PMMA珠链可明显降低术后感染发生率。Henry等[1]总结了339例复杂骨折中应用庆大霉素PMMA珠链联合全身应用抗生素与单纯全身应用抗生素的感染发生率,结果表明:庆大霉素PMMA珠链组感染发生率为4.2%,而对照组为21.4%。对于GustiloⅢ型骨折，庆大霉素PMMA珠链组感染发生率为8.7%，而对照组为42.9%。(3)治疗感染性骨不连,Calhoun等[7]用Ilizarov外固定架来固定骨折，对局部应用庆大霉素PMMA珠链4周和全身应用抗生素4周的各9例感染性骨不连患者的治疗结果表明，两者治愈率相同。作者认为:在骨折端置入抗生素珠链并不影响骨折的最终愈合，而且对骨折端有“自动清创”作用，还可以刺激它形成血供良好的纤维组织，使骨折端更适宜骨移植。(4)治疗有较大软组织缺损的骨折,对于有较大软组织缺损的骨折患者,Henry等[8]用抗生素珠链充填死腔，再将多孔的塑料薄膜覆盖在软组织缺损部位，使骨组织保持在湿润、温暖、清洁的环境中，并且根据情况不断更换抗生素珠链和薄膜。作者对应用此技术进行治疗的227例开放性骨折患者的调查表明:各种类型骨折感染率与以往的调查结果相比均明显降低，并可缩短伤口闭合时间。
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庆大霉素PMMA珠链虽然在临床应用中取得了极大的成功，但其仍有许多不足:(1)只可应用有限剂量的抗生素；(2)虽有较高的初始浓度，但以后逐渐下降至低于治疗水平浓度；(3)无法更换抗生素或终止治疗(除非取出)；(4)PMMA降低了细胞对细菌的吞噬和杀菌作用[9]。为此Perry等[9]发明了应用置入泵局部释放抗生素治疗骨组织感染。此方法可获得很高的局部药物浓度而保持低的血药浓度,作者认为可用于顽固性骨髓炎及关节成形术后急性感染的治疗。
庆大霉素PMMA珠链及置入泵虽有各自的优点，但两者最大的不足在于都需二次手术取出。为此，不少学者致力于研制可生物降解的抗生素缓释载体。目前已有以下几种抗生素缓释载体。
(一)纤维素：Zilch等[10]报告应用纤维素作为载体复合抗生素治疗46例慢性骨髓炎患者，67%获得愈合。该载体主要缺点是:抗生素释放过快，高的局部药物浓度仅可维持72h。
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(二)胶原：Kwasny等[11]对应用了胶原抗生素絮状物治疗的90例创伤后或术后感染的病例调查表明，41例术后软组织感染者经清创及应用胶原抗生素絮状物伤口一期闭合后，39例一期愈合,2例复发，经再次治疗愈合,随访20个月无一例复发。49例骨髓炎患者中有45例获一期愈合，未见耳、肾毒性及过敏现象。该胶原载体由牛Ⅰ型胶原组成，孔径100～200μm，其吸收降解由侵入其中的巨噬细胞和粒细胞完成,降解一般需2～8周。其主要优点为(1)占据空间小，降解后不留下空腔，大多数病例伤口可一期闭合；(2)不需取出载体；(3)在潜在的感染部位，将胶原与松质骨混合可有效预防感染；(4)有止血作用。
(三)PPF-MMA：Gerhart等[12]将
PPF-MMA[poly-(propylenefumarate)-
methylmethacrylate]作为可生物降解载体复合庆大霉素或万古霉素后植入鼠皮下，获得高局部药物浓度和低血药浓度。
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(四)乳酸寡聚体：Wei等[13]以D，L-乳酸寡聚体作为可降解载体与抗生素复合后制成棒状,植入兔股骨远端测定骨皮质、松质骨及骨髓腔等不同部位的抗生素浓度。结果显示，16周内植入物周围所有骨组织中的抗生素浓度均超过引起骨髓炎常见细菌的最小抑菌浓度而未见全身副作用。作者认为，乳酸寡聚体易于降解，降解时限、药物释放速度均可根据寡聚体的相对分子质量来调节。
(五)Biodel：Biodel为葵二酸和脂肪酸通过脱水而形成的二聚体。Sasmor等[14]用Biodel作为载体复合庆大霉素，利用鼠的自身感染模型证实该复合物可有效预防感染并可缓释8d。其特点是组织相容性好，在体内先降解为单体，然后循碳水化合物、脂肪酸途径降解。
(六)聚乳酸/羟基乙酸：Garvin等[15]对聚乳酸/羟基乙酸作为载体进行了研究，通过狗骨髓炎模型证实其治疗骨髓炎效果与用PMMA作为载体无明显区别，但与对照组比较，疗效显著。聚乳酸/羟基乙酸可在体内降解为乳酸和羟基乙酸，这两种物质均为体内自然产物。其药物释放动力可通过改变多聚体组成、相对分子质量大小、几何形状进行调节。此复合物对多数抗生素相容而不像PMMA要求抗生素耐热、组织相容性好、局部药物浓度高、维持时间长、无毒、无过敏。
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(七)煅石膏：Dahners等[16]应用煅石膏作为载体治疗兔骨髓炎研究表明，虽然仅有20%骨组织中细菌培养阴性，但细菌计数、临床评分和X线检查等，均显示治疗组可有效地降低感染程度。煅石膏的优点是可被逐渐降解吸收，新的组织可逐渐长入，并可复合较大剂量的抗生素。
(八)羟基磷灰石：Shinto等[17]以羟基磷灰石作为抗生素载体进行了研究，实验表明植入后第1周庆大霉素浓度最高，以后逐渐降低，至第12周时依然有效。作者认为该载体具有不影响药物的杀菌活性、生物相容性好、不用二次手术取出和可增加机械强度等优点。Cornell等[18]将此缓释系统用于治疗新西兰兔骨髓炎，结果显示，该缓释系统可有效地清除骨髓炎病灶中的细菌。Itokazu等[19]应用羟基磷灰石作为缓释载体复合抗生素治疗了15例骨髓炎患者,14例治愈,平均随访39.7个月无复发。
陈安民等[20]用羟基磷灰石陶瓷作为利福平载体治疗骨结核的研究表明，该缓释系统植入后能在体内至少维持27周的有效药物浓度，临床治疗44例骨结核患者疗效满意。其主要缺点是工艺复杂，不能任意塑形。
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(九)磷酸三钙：吴宏斌等[21]用磷酸三钙作为载体与环丙沙星制成磷酸三钙/环丙沙星缓释药丸植入兔体内，结果表明，骨和肌肉组织在30d内有较高浓度的环丙沙星，而血中药物浓度极低。
(十)异体或异种脱钙骨：Petri等[22]报告了混合1000倍最小抑菌浓度抗生素的异体脱钙骨成骨能力和预防感染能力的实验研究。结果显示，接种了金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的狗尺骨骨缺损经常规处理后植入混合有抗生素的异体骨，可有效预防感染的发生，并有良好的成骨能力。Keogh等[23]对混合有500倍最小抑菌浓度抗生素的异体脱钙骨在慢性骨髓炎治疗中促进骨愈合和抗感染能力进行了实验研究。结果表明，局部应用抗生素组感染程度较对照组明显降低。栗向东等[24]用经脱蛋白及部分脱钙的牛松质骨作为载体与骨形态发生蛋白和庆大霉素复合制成庆大霉素重组合异种骨复合体，体内药物释放试验表明，局部药物浓度可维持10d，并有良好的骨缺损修复能力。
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(十一)骨基质明胶：李锋等[25]研制了利福平骨基质明胶复合体，实验表明体内可维持3周有效药物浓度，并且有良好的骨修复能力。
缓释载体的种类虽然较多，但总的研究目标是一致的，希望寻找符合下列条件的载体:(1)生物相容性好，对局部组织无不良影响；(2)可逐步降解吸收，不影响组织修复；(3)具有缓释作用；(4)对抗生素的抗菌作用无不良影响。
从临床效果和实用观点来看，纤维素、胶原、PPF-MMA、乳酸寡聚体、Biodel、聚乳酸/羟基乙酸和煅石膏等高分子缓释载体适用于防治骨与软组织感染，而羟基磷灰石、磷酸三钙、异体或异种脱钙骨和骨基质明胶等缓释载体因其本身为植骨材料，故适用于防治感染性骨缺损或骨结核病灶清除后的植骨。
三、抗生素缓释系统中的抗生素选择
抗生素缓释系统对抗生素的要求为[11]:(1)变态反应率低；(2)良好的组织相容性；(3)耐药性低，抗菌谱广；(4)没有全身毒副作用；(5)不影响伤口愈合(如通过改变伤口pH值等)；(6)抗生素稳定性高(如不因接触血、脓或纤维素等生物物质而失去活性)。
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庆大霉素因基本符合上述条件，故70年代以来成为抗生素缓释系统中最常用的抗生素。
四、局部应用抗生素对骨组织的影响
抗生素缓释系统的研究主要侧重于在局部组织中获得尽可能高的药物浓度，同时在血中保持低的药物浓度，从而避免全身的毒副作用。Perry等[26]应用局部置入泵装置，每天给药量为5mg/kg,伤口引流液中药物浓度高达55～5000μg/ml。Wahlig等[27]报告局部应用庆大霉素PMMA珠链在动物实验中可获得的局部药物浓度为:第3d达到148μg/ml，第7d达到212μg/ml，第14d达到124μg/ml。临床研究表明:局部伤口渗出液中浓度在24h内为9.5～89μg/ml,24～48h内为15.1～268.8μg/ml，48～72h内为8.2～345.6μg/ml,72～96h为5.5～268.8μg/ml。
局部高浓度的抗生素水平对局部骨组织及骨愈合有无影响，目前尚存在争论。Gray等[28]报告局部应用氯霉素和新青霉素Ⅰ粉剂影响成骨。作者认为其机制可能是抗生素杀死了移植骨与植骨床表面具有成骨潜能的活细胞。而Lindsey等[29]的研究则相反,Lindsey等观察了妥布霉素复合自体松质骨对骨愈合的影响。作者在3g骨组织中复合90mg妥布霉素，通过X线、骨密度、组织学和生物力学等证实对骨愈合无影响。栗向东等[24]观察了重组合异种骨复合庆大霉素对其成骨的影响。作者在每个重组合异种骨骨粒中复合4mg庆大霉素，通过桡骨骨缺损模型证实对其成骨作用无影响；同时还观察到局部应用适量抗生素治疗开放性骨折、骨缺损感染，不仅不会影响骨折的愈合过程，而且也不会影响骨形态发生蛋白等生长因子的释出。
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Miclau等[30]1995年研究了局部应用妥布霉素对成骨细胞的毒性作用，实验表明：局部妥布霉素浓度≤200μg/ml时对成骨细胞增殖无影响，达到400μg/ml时明显影响成骨细胞的增殖，而10000μg/ml时则引起成骨细胞死亡。栗向东等[31]对局部应用庆大霉素对成骨细胞增殖的影响研究表明：局部庆大霉素浓度≤400μg/ml时对成骨细胞增殖无影响，达到800μg/ml时明显影响成骨细胞的增殖。作者认为，为避免庆大霉素对成骨细胞的毒性作用，局部庆大霉素浓度最好保持在≤400μg/ml水平，从而既可起到局部应用抗生素的效果，又可避免全身和局部的毒副作用。
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(收稿日期：1999-03-30), 百拇医药