造血干细胞移植治疗儿童白血病及恶性肿瘤
作者：李春富 吴学东 张玉明 何岳林 杨明
单位：第一军医大学南方医院儿科 510515
关键词：干细胞；移植；白血病；实体瘤
广东医学001103 【摘要】 目的 探讨造血干细胞移植治疗儿童白血病及恶性肿瘤的疗效。方法 采用造血干细胞移植治疗儿童白血病及实体瘤17例，其中ALL 8例，AML 4例， CML 2例，淋巴瘤 1例，神经母细胞肿瘤1例，性腺外生殖细胞肿瘤1例。异基因造血干细胞移植10例，自体造血干细胞移植7例。结果 获得植入的9例异基因造血干细胞移植患者造血恢复(WBC>1×109/L)平均时间为21.7 d，自体造血干细胞移植患者造血恢复平均时间为16 d。8例异基因造血干细胞移植患者均使用了相似的方案(Cy+TBI+VP16+MeCCNU)，均获得植入。在5/10异基因骨髓移植长期存活的病例中，3例为HLA不相合同胞。结论 HLA不相合异基因造血干细胞移植对于难治性和复发的白血病是一个可以选择的办法。
, 百拇医药
造血干细胞移植是治疗儿童恶性疾病(白血病、淋巴瘤等)行之有效的方法，特别是对常规化疗耐药或复发的难治性白血病，造血干细胞移植可能是唯一的手段。现将我院自1987年以来做的17例造血干细胞移植治疗儿童白血病及实体瘤的临床结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 17例均为我科收治的患者，诊断标准均按同期国内诊断标准，男女之比为15∶2，年龄8个月～17岁，急性淋巴细胞白血病(ALL)8例，急性髓性白血病(AML)4例，慢性髓性白血病(CML)2例，淋巴瘤1例，神经母细胞肿瘤1例，性腺外生殖细胞肿瘤1例。
1.2 造血干细胞移植情况 造血干细胞移植情况见表1。在10例异基因造血干细胞移植中，骨髓移植8例，脐血移植1例，母亲大剂量半相合CD34+细胞移植1例，HLA相合造血干细胞移植4例，HLA不相合6例(1个位点不合2例，2个位点不合3例，3个位点不合1例)。自体造血干细胞移植7例，其中外周血造血干细胞移植3例。获得植入的9例异基因造血干细胞移植患者造血恢复(WBC>1×109/L)平均时间为21.7 d，自体造血干细胞移植患者造血恢复平均时间为16 d。
, 百拇医药
2 结果
随诊3个月至6a，无病生存7例，死亡10例。14例出现合并症。见表1。
3 讨论
从1985年开展了第一例骨髓移植治疗再生障碍性贫血以来，随着造血干细胞移植的发展，先后开展了外周血造血干细胞移植、脐带血移植和半相合大剂量CD34+细胞移植，治疗的病种涉及白血病、实体瘤及重型β-地中海贫血。本文仅总结了我们造血干细胞移植治疗白血病和实体瘤的结果，7/17患者长期无病存活：自体骨髓移植2例，异基因骨髓移植5例，实体瘤无一例长期存活。影响长期存活的因素主要是复发和移植相关死亡。
8例异基因造血干细胞移植患者均使用了相似的方案(Cy+TBI+VP16+MeCCNU),8例均获得植入，且预处理方案相关的毒副作用轻微，证明这是一个行之有效的预处理方案。
, http://www.100md.com
由于我国独生子女政策等特殊原因，在10例异基因造血干细胞移植中，HLA不合占了6例，由于我们的病例数有限，使用的预处理方案不统一，所以我们无法与国外的资料对比。但在5/10异基因骨髓移植长期存活的病例中，HLA不相合者有3例，占HLA不相合异基因造血干细胞移植的3/6，这一结果与国外相仿[1]，这也证明HLA不相合异基因造血干细胞移植对于难治性和复发的白血病是一个可以选择的办法。家庭成员HLA不相合造血干细胞移植可能是我国的造血干细胞移植的一个方向。国外最近报道了几组半相合家庭成员造血干细胞移植[2]，主要方法是采用大剂量CD34+细胞移植[3]。但我们的1例半相合大剂量CD34+细胞移植未能成功，此病例术后+23、+59 d两次荧光免疫原位杂交技术检测Y和X染色体显示完全的供者细胞植入，但外周血细胞在持续注射G-CSF的情况下+23 d>1.0×109/L，最高达2.3×109/L，当停用G-CSF后细胞迅速下降到0.1×109/L，然后维持在0.1×109/L左右，对重新使用G-CSF无反应，+63 d死于感染。
, 百拇医药
1例AML M2a自体骨髓移植长期存活，我们使用了体内净化的方法[4]。1例ALL自体骨髓移植，骨髓经抗CD10单克隆抗体加兔血清(含补体)处理，后在保存过程中细胞粘连成团，导致输入的细胞数仅仅0.37×107/kg。但患者+28 d造血恢复，9个月后复发，我们认为复发完全是内源性的[5]。1例性腺外生殖细胞肿瘤，常规化疗耐药，自体骨髓移植后肺部癌转移明显减少，AFP<25 ng/L(术前>1 000 ng/L)，证明大剂量化疗加自体骨髓移植支持对常规化疗耐药的性腺外生殖细胞肿瘤是有效的。此患者因经济问题，家长放弃了原本做双次自体骨髓移植的打算。1例神经母细胞肿瘤Ⅳ期自体骨髓移植患者，使用了CY+顺铂+VCR+拓扑特肯，但出仓后即发现有肿瘤转移，这个阴性的结果说明神经母细胞肿瘤Ⅳ期患者的治疗是相当困难的[1]。
表1 造血干细胞移植情况 病例
预处理
, 百拇医药
造血干细胞量
(108/kg)
WBC(×109/L)
Plt(×109/L)
植入情况
诊断
合并症
=0
>1
最低
输注时间(d)
, http://www.100md.com 1
Cy+DNR+MeCCNU+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.5
+10
+16
1.0
无
血型
转变
ALL
无
2
, 百拇医药
CY+MeCCNU+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.91
+12(0.1)
+31
0.7
20
无
CML
不明原因感染
3
MeCCNU+ADR+Ara-c
, 百拇医药
+Cy+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BN:NC:3.0
+14(0.2)
+21
3.1
14
无
ALL
溶血尿毒综合征
4
Cy+VP-16+MeCCNU+TBI
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.4
+13(0.05)
+33
1.5
31
GVHD
CML
GVHD Ⅱ度
口腔溃疡并感染
5
Ara-c+Cy+TBI+MeCCNU
, 百拇医药
P-GVHD:CsA+MTX
BM:NC:3.3
+8(0.01)
+15
1.9
56
GVHD
HD
GVHDⅠ度
溶血尿毒综合征
6
Ara-c+Cy+TBI+CCNU+VP-16
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:3.9
+9(0.043)
+17
8.9
35
性染色体
GVHD
ALL
GVHDⅠ度，口腔溃疡并感染，临床败血症
7
TBI+ATG+VP-16+Flud.+Thioteba
, 百拇医药
P-GVHD:CsA
CD34+:0.196
-1
+24
0.2
63
FISH
D:99.3%
ALL
肺部感染，败血症，骨髓衰竭
肝炎
8
, http://www.100md.com TBI+Cy+CCNU+Ara-c
P-GVHD:CsA
BM:NC:12
(G-CSFx2)
+4
+17
1.2
30
FISH
D:99.3%
AML
GVHDⅡ度
, 百拇医药 9
BU+CY+VP-16+MeCCNU
P-GVHD:CsA
BM:NC:2.5
+7(0.025)
1.2
-
GVHD
ALL
超急性GVHD Ⅳ度
10
CY+VP-16+Ara-c+CCBU+TBI
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy+MP
CB:NC:1.0
+5
+22
1.4
95
GVHD
ALL
超急性GVHD Ⅲ度，间质性肺炎
11
Cy+TBI
BM:MNC:
, 百拇医药
*** 0.037
+8
+28
0.4
30
ALL
不明原因感染
12
Mel+Cy+Ara-c
BM:NC:4.0
+7(0.05)
+10
, http://www.100md.com
4.4
21
ALL
无
13
Bu+Cy+MeCCNU
PB:MNC:5.0
CD34+:0.007
+9
+11
1.2
305
AML
, 百拇医药
肝霉菌感染
14
Mel+Cy+Ara-c
PB:MNC:3.38
+6
+11
1.7
7
AML
口腔溃疡并感染
15
Mel+Cy+Ara-c
BM:NC:1.07
, 百拇医药
+5(0.2)
+13
3.3
-
AML
无
16
Cy+Cis+VCR+Top
PB:MNC:3.0
+4(0.2)
+12
1.3
15
, 百拇医药
神经瘤细胞瘤
口腔溃疡并感染
17
Crabo+Vm26+Ifo
BM:NC:0.36
+5
+28
0.8
12
性腺外生殖细胞瘤
感染
*Cy:Cyclophosphamide; TBI: tata body irradiation: Ara C: Cytarabinum: VP-16: Etopsoide; Cis: Cisplatin: Vm-26: Dodophyllotoxin: Bu: Busulfanum; Mel: Melphalan; Ifo: Ifosfamide; Me-CCNU:Semustine: VCR: Vincristine: Crabo: Carboplatin; Flud: Fludarabine; ADR: Adriamycine;DNR:Daunorubicin; Top: topotecan; CsA: Cyclosporine; **BM: Bone marrow; BP: peripheral blood; CB: Cord blood; NC:nuclear cells; MNC: mononuclear cells; P-GVHD:prophylaxis of graft versus host disease; **bone marrow treated by antibody plus complement
, http://www.100md.com
据我们所知，这是我国儿科界第一宗大数量骨髓移植报道，我们的结果与国外的结果有一定的差距。这与我们面临的3个问题有关：①经济问题，大多数患者无法承担昂贵的移植费用，即使能负担得起，也是十分勉强。这使我们无法按最好的办法实施治疗；②骨髓供者的问题，这在我国因为独生子女政策尤为突出，所以我们很早就被迫开展HLA不相合造血干细胞移植；③技术资源分散问题，开展造血干细胞移植的单位越来越多，能负担得起移植费用的患者有限，导致患者分散，难以提高技术水平和培养成熟的技术队伍也是原因之一。
参考文献
1，Kerry A. Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation. Second edition. Cambradge: Cambradge University Press, 2000. 381～618
2，Ronald H. Hematology 1999(American society of hematology education program book). The American Society of Hematology, 1999, 376
, http://www.100md.com
3，Aversa F. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. The New England Journal of Medicine, 1998, 339(17): 1187
4，李春富，吴学东，何岳林，等.体内净化加干细胞移植治疗儿童急性非淋巴细胞白血病一例.中华儿科杂志，1999，37(3)：180
5，周芷芬，何 杏，张肇和，等.自体骨髓移植治疗小儿急性淋巴细胞白血病.第一军医大学学报，1992，12(2)：159
(收稿日期：2000-08-20), 百拇医药
单位：第一军医大学南方医院儿科 510515
关键词：干细胞；移植；白血病；实体瘤
广东医学001103 【摘要】 目的 探讨造血干细胞移植治疗儿童白血病及恶性肿瘤的疗效。方法 采用造血干细胞移植治疗儿童白血病及实体瘤17例，其中ALL 8例，AML 4例， CML 2例，淋巴瘤 1例，神经母细胞肿瘤1例，性腺外生殖细胞肿瘤1例。异基因造血干细胞移植10例，自体造血干细胞移植7例。结果 获得植入的9例异基因造血干细胞移植患者造血恢复(WBC>1×109/L)平均时间为21.7 d，自体造血干细胞移植患者造血恢复平均时间为16 d。8例异基因造血干细胞移植患者均使用了相似的方案(Cy+TBI+VP16+MeCCNU)，均获得植入。在5/10异基因骨髓移植长期存活的病例中，3例为HLA不相合同胞。结论 HLA不相合异基因造血干细胞移植对于难治性和复发的白血病是一个可以选择的办法。
, 百拇医药
造血干细胞移植是治疗儿童恶性疾病(白血病、淋巴瘤等)行之有效的方法，特别是对常规化疗耐药或复发的难治性白血病，造血干细胞移植可能是唯一的手段。现将我院自1987年以来做的17例造血干细胞移植治疗儿童白血病及实体瘤的临床结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 17例均为我科收治的患者，诊断标准均按同期国内诊断标准，男女之比为15∶2，年龄8个月～17岁，急性淋巴细胞白血病(ALL)8例，急性髓性白血病(AML)4例，慢性髓性白血病(CML)2例，淋巴瘤1例，神经母细胞肿瘤1例，性腺外生殖细胞肿瘤1例。
1.2 造血干细胞移植情况 造血干细胞移植情况见表1。在10例异基因造血干细胞移植中，骨髓移植8例，脐血移植1例，母亲大剂量半相合CD34+细胞移植1例，HLA相合造血干细胞移植4例，HLA不相合6例(1个位点不合2例，2个位点不合3例，3个位点不合1例)。自体造血干细胞移植7例，其中外周血造血干细胞移植3例。获得植入的9例异基因造血干细胞移植患者造血恢复(WBC>1×109/L)平均时间为21.7 d，自体造血干细胞移植患者造血恢复平均时间为16 d。
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2 结果
随诊3个月至6a，无病生存7例，死亡10例。14例出现合并症。见表1。
3 讨论
从1985年开展了第一例骨髓移植治疗再生障碍性贫血以来，随着造血干细胞移植的发展，先后开展了外周血造血干细胞移植、脐带血移植和半相合大剂量CD34+细胞移植，治疗的病种涉及白血病、实体瘤及重型β-地中海贫血。本文仅总结了我们造血干细胞移植治疗白血病和实体瘤的结果，7/17患者长期无病存活：自体骨髓移植2例，异基因骨髓移植5例，实体瘤无一例长期存活。影响长期存活的因素主要是复发和移植相关死亡。
8例异基因造血干细胞移植患者均使用了相似的方案(Cy+TBI+VP16+MeCCNU),8例均获得植入，且预处理方案相关的毒副作用轻微，证明这是一个行之有效的预处理方案。
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由于我国独生子女政策等特殊原因，在10例异基因造血干细胞移植中，HLA不合占了6例，由于我们的病例数有限，使用的预处理方案不统一，所以我们无法与国外的资料对比。但在5/10异基因骨髓移植长期存活的病例中，HLA不相合者有3例，占HLA不相合异基因造血干细胞移植的3/6，这一结果与国外相仿[1]，这也证明HLA不相合异基因造血干细胞移植对于难治性和复发的白血病是一个可以选择的办法。家庭成员HLA不相合造血干细胞移植可能是我国的造血干细胞移植的一个方向。国外最近报道了几组半相合家庭成员造血干细胞移植[2]，主要方法是采用大剂量CD34+细胞移植[3]。但我们的1例半相合大剂量CD34+细胞移植未能成功，此病例术后+23、+59 d两次荧光免疫原位杂交技术检测Y和X染色体显示完全的供者细胞植入，但外周血细胞在持续注射G-CSF的情况下+23 d>1.0×109/L，最高达2.3×109/L，当停用G-CSF后细胞迅速下降到0.1×109/L，然后维持在0.1×109/L左右，对重新使用G-CSF无反应，+63 d死于感染。
, 百拇医药
1例AML M2a自体骨髓移植长期存活，我们使用了体内净化的方法[4]。1例ALL自体骨髓移植，骨髓经抗CD10单克隆抗体加兔血清(含补体)处理，后在保存过程中细胞粘连成团，导致输入的细胞数仅仅0.37×107/kg。但患者+28 d造血恢复，9个月后复发，我们认为复发完全是内源性的[5]。1例性腺外生殖细胞肿瘤，常规化疗耐药，自体骨髓移植后肺部癌转移明显减少，AFP<25 ng/L(术前>1 000 ng/L)，证明大剂量化疗加自体骨髓移植支持对常规化疗耐药的性腺外生殖细胞肿瘤是有效的。此患者因经济问题，家长放弃了原本做双次自体骨髓移植的打算。1例神经母细胞肿瘤Ⅳ期自体骨髓移植患者，使用了CY+顺铂+VCR+拓扑特肯，但出仓后即发现有肿瘤转移，这个阴性的结果说明神经母细胞肿瘤Ⅳ期患者的治疗是相当困难的[1]。
表1 造血干细胞移植情况 病例
预处理
, 百拇医药
造血干细胞量
(108/kg)
WBC(×109/L)
Plt(×109/L)
植入情况
诊断
合并症
=0
>1
最低
输注时间(d)
, http://www.100md.com 1
Cy+DNR+MeCCNU+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.5
+10
+16
1.0
无
血型
转变
ALL
无
2
, 百拇医药
CY+MeCCNU+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.91
+12(0.1)
+31
0.7
20
无
CML
不明原因感染
3
MeCCNU+ADR+Ara-c
, 百拇医药
+Cy+TBI
P-GVHD:CsA+Cy
BN:NC:3.0
+14(0.2)
+21
3.1
14
无
ALL
溶血尿毒综合征
4
Cy+VP-16+MeCCNU+TBI
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:2.4
+13(0.05)
+33
1.5
31
GVHD
CML
GVHD Ⅱ度
口腔溃疡并感染
5
Ara-c+Cy+TBI+MeCCNU
, 百拇医药
P-GVHD:CsA+MTX
BM:NC:3.3
+8(0.01)
+15
1.9
56
GVHD
HD
GVHDⅠ度
溶血尿毒综合征
6
Ara-c+Cy+TBI+CCNU+VP-16
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy
BM:NC:3.9
+9(0.043)
+17
8.9
35
性染色体
GVHD
ALL
GVHDⅠ度，口腔溃疡并感染，临床败血症
7
TBI+ATG+VP-16+Flud.+Thioteba
, 百拇医药
P-GVHD:CsA
CD34+:0.196
-1
+24
0.2
63
FISH
D:99.3%
ALL
肺部感染，败血症，骨髓衰竭
肝炎
8
, http://www.100md.com TBI+Cy+CCNU+Ara-c
P-GVHD:CsA
BM:NC:12
(G-CSFx2)
+4
+17
1.2
30
FISH
D:99.3%
AML
GVHDⅡ度
, 百拇医药 9
BU+CY+VP-16+MeCCNU
P-GVHD:CsA
BM:NC:2.5
+7(0.025)
1.2
-
GVHD
ALL
超急性GVHD Ⅳ度
10
CY+VP-16+Ara-c+CCBU+TBI
, http://www.100md.com
P-GVHD:CsA+Cy+MP
CB:NC:1.0
+5
+22
1.4
95
GVHD
ALL
超急性GVHD Ⅲ度，间质性肺炎
11
Cy+TBI
BM:MNC:
, 百拇医药
*** 0.037
+8
+28
0.4
30
ALL
不明原因感染
12
Mel+Cy+Ara-c
BM:NC:4.0
+7(0.05)
+10
, http://www.100md.com
4.4
21
ALL
无
13
Bu+Cy+MeCCNU
PB:MNC:5.0
CD34+:0.007
+9
+11
1.2
305
AML
, 百拇医药
肝霉菌感染
14
Mel+Cy+Ara-c
PB:MNC:3.38
+6
+11
1.7
7
AML
口腔溃疡并感染
15
Mel+Cy+Ara-c
BM:NC:1.07
, 百拇医药
+5(0.2)
+13
3.3
-
AML
无
16
Cy+Cis+VCR+Top
PB:MNC:3.0
+4(0.2)
+12
1.3
15
, 百拇医药
神经瘤细胞瘤
口腔溃疡并感染
17
Crabo+Vm26+Ifo
BM:NC:0.36
+5
+28
0.8
12
性腺外生殖细胞瘤
感染
*Cy:Cyclophosphamide; TBI: tata body irradiation: Ara C: Cytarabinum: VP-16: Etopsoide; Cis: Cisplatin: Vm-26: Dodophyllotoxin: Bu: Busulfanum; Mel: Melphalan; Ifo: Ifosfamide; Me-CCNU:Semustine: VCR: Vincristine: Crabo: Carboplatin; Flud: Fludarabine; ADR: Adriamycine;DNR:Daunorubicin; Top: topotecan; CsA: Cyclosporine; **BM: Bone marrow; BP: peripheral blood; CB: Cord blood; NC:nuclear cells; MNC: mononuclear cells; P-GVHD:prophylaxis of graft versus host disease; **bone marrow treated by antibody plus complement
, http://www.100md.com
据我们所知，这是我国儿科界第一宗大数量骨髓移植报道，我们的结果与国外的结果有一定的差距。这与我们面临的3个问题有关：①经济问题，大多数患者无法承担昂贵的移植费用，即使能负担得起，也是十分勉强。这使我们无法按最好的办法实施治疗；②骨髓供者的问题，这在我国因为独生子女政策尤为突出，所以我们很早就被迫开展HLA不相合造血干细胞移植；③技术资源分散问题，开展造血干细胞移植的单位越来越多，能负担得起移植费用的患者有限，导致患者分散，难以提高技术水平和培养成熟的技术队伍也是原因之一。
参考文献
1，Kerry A. Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation. Second edition. Cambradge: Cambradge University Press, 2000. 381～618
2，Ronald H. Hematology 1999(American society of hematology education program book). The American Society of Hematology, 1999, 376
, http://www.100md.com
3，Aversa F. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. The New England Journal of Medicine, 1998, 339(17): 1187
4，李春富，吴学东，何岳林，等.体内净化加干细胞移植治疗儿童急性非淋巴细胞白血病一例.中华儿科杂志，1999，37(3)：180
5，周芷芬，何 杏，张肇和，等.自体骨髓移植治疗小儿急性淋巴细胞白血病.第一军医大学学报，1992，12(2)：159
(收稿日期：2000-08-20), 百拇医药