高尿酸血症与心脑血管病、胰岛素抵抗相关性的临床研究
作者：遇雅南 张淑凤 王玫 赵虹 武猛 曹甦 刘畅
单位：遇雅南 张淑凤 王玫 赵虹 武猛 刘畅(黑龙江省医院第一门诊部 内科病房，150001)；曹甦(深圳市人民医院内科)
关键词：
中国急救医学001120 胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素(INS)血症导致机体一系列代谢异常，促进动脉粥样硬化及心脑 血管病的发生已被大量研究和临床资料证实。近年来国外发现高尿酸血症与糖尿病人发生心 脑血管病关系密切，并提出“高尿酸血症可以作为非胰岛素依赖型糖尿病人合并心脑血管病 的独立预测因素”。为进一步明确高尿酸血症与心脑血管病、IR的相关性，我们进行了大量 的临床观察研究，并报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 全部观察病例共305例，为1997年1月～2000年6月我院住院病人(合并肾、 肾小管病变及痛风者不予入选)。入选病例分为3组①单纯糖尿病、无心脑血管病组(T1 组)：103例，男67例，女36例；平均年龄56.2岁；平均血压131.2/81.8 mmHg(其中合并 高血压者19例)；糖尿病史0～27年，平均3.5年；经心电图、心脏彩超、头部CT、经颅多普 勒超声无心脑血管病。②糖尿病合并心脑血管病组(T2组)：101例，男54例，女47例；平 均年龄63.3岁；平均血压为149.4/88.3 mmHg(其中合并高血压者55例)；糖尿病史0～20 年，平均5.2年；经心电、心脏彩超、头部CT、经颅多谱勒明确诊断冠心病28例，缺血性脑 血管病73例。③心脑血管病、无糖尿病组(T3组)：101例，男71例，女30例；平均年龄63 .1岁；平均血压为145.4/90.6 mmHg(其中合并高血压者50例)；无糖尿病史；经检查明确 诊断冠心病27例，缺血性脑血管病74例。另选我院正常体检者作为对照组(T4组)：94例， 男45例，女49例；平均年龄56.6岁；平均血压121.2/78.2 mmHg；无高血压、糖尿病史； 经检查无心脑血管疾病。
, 百拇医药
1.2 方法 为避免饮食所致检验误差，全部入选者嘱进清淡饮食，并于3天后晨起空腹采 血送检。血糖、血脂、肾功、血尿酸检测在我院生化室进行，血INS测定采用放射免疫方法 进行。检测结果采用均数t检验及相关系数r进行统计学分析。
2 结果
2.1 与对照组相比，T1、T2、T3组血浆INS水平明显增高，尤以T2组明显，P 值 分别<0.05、<0.01、<0.05，具有统计学意义。提示三组观察病人均存在高胰岛素 血症，T1、T2组临床表现为Ⅱ型糖尿病。
2.2 与对照组相比，T1、T2、T3组病人血甘油三脂增高，尤以T2组明显，P 值分别<0.05、<0.001、<0.01，具有统计学意义。
, 百拇医药
2.3 与对照组相比，观察组病人血尿酸水平增高，但T1组与对照组相比无统计学意义。 T2、T3组与对照组相比差异非常显著(P值均<0.001)，T2组与T3组相比无差异。 提示心脑血管病人血尿酸水平明显增高。各组血糖、血脂、血尿酸及血INS水平变化详见附表，图1、2。
附表 各组血糖、血浆INS、血脂、血尿酸测定 组 别
T1(n=103)
T2(n=101)
T 3(n=101)
T4(n=94)
, 百拇医药
FBG(mmol/L)
9.33±2.78
10.8±1.94
4.63±0.82
4.5±0.6
INS(μIu/ml)
12.65±4.54
17.15±8.53
12.50±2.02
10.73±1.77
TG(mmol/L)
, http://www.100md.com 1.88±1.1
2.39±2.2
1.74±1.27
1.31±0.71
TC(mmol/L)
4.67±1.17
5.37±1.21
4.92±1.31
4.62±1.19
uA(mmol/L)
238.76±71.98
286.28±86.42
, 百拇医药
293.47±95.12
224.37±69.41)F
图1 各组血尿酸水平曲线
图2 Ⅲ各组尿酸水平曲线
2.4 在逐因素相关性分析中，血尿酸水平与高血压、高血脂呈显著正相关(r值分别为 r(196)＝0.259，r(119)＝0.26，P值均<0.01)；血尿酸与单纯INS增高无 显著相关性(r(66)＝0.038，P>0.05)。
3 讨论
机体对INS敏感性降低，血INS水平增高，糖耐量异常称为胰岛素抵抗(IR)。IR时，体内葡萄 糖不能被充分有效利用，为维持血糖水平稳定，机体代偿性增加INS分泌，产生高INS血症。当机体不能代偿时，临床则表现为Ⅱ型糖尿病。近年来，国外学者对IR进行了大 量研究，发现空腹INS水平 与缺血性卒中之间关系密切，具有显著相关性[1]。IR和高INS血症可 引起机体多种代谢紊乱，使LDL分解减弱，HDL合成减少，导致高甘油三脂血症，促使动脉内 皮细胞摄取、合成胆固醇、甘油三脂和磷脂，并沉积于血管壁形成动脉硬化粥样斑块。高IN S血症可强烈刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化发生发展。高INS血症还可使去甲 肾上腺素合成增加，交感神经兴奋性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，导致 Na+-水潴留、血压升高。这些研究结果证实IR和高INS血症是联系高血压、高血脂和糖 耐量异常的中心环节，高血压、高血脂、动脉硬化是机体对高INS血症和或INS敏感性降低的 病理、生理特征之一[2]。在我们的观察研究中，心脑血管病人不仅血INS水平较 对照组升高，其血压、血脂也明显异常，证明心脑血管病患者存在IR和高INS血症，以 及由此而产生的一系列代谢异常，这些代谢异常促进了动脉硬化、心脑血管病的发生。
, 百拇医药
由于IR与心脑血管病密切相关，因而寻找实用的、早期或心脑血管病发病前相关指标，及早 发现和确定与IR有关的心脑血管病高危人群，对于心脑血管病的防治具有重要意义。国外通 过对一组1 017例Ⅱ型糖尿病患者7年的跟踪随访发现在Ⅱ型糖尿病人中，高尿酸血症(≥295 mmol/L)病人患中风的危险性比低尿酸者多2倍，并提出“高尿酸血症是非INS依赖型糖尿病 人患心脑血管病可靠的独立预测因素”[3]。在我们的研究中，204例糖尿病人血 尿酸≥295 mmol/L者69例，其中46例合并心脑血管病，而血尿酸<295 mmol/L者135例，合 并心脑血管病者55例，提示糖尿病血尿酸水平高者心脑血管病发病率亦明显增加，与国外结 论相似。在对195例非糖尿病人血尿酸水平检测中，我们发现血尿酸水平与血压变化呈显著 正相关(r(196)=0.259,P<0.01)。在高血压同时伴有高尿酸的34例病人中，有32 例患心脑 血管病，提示高尿酸血症与高血压并发心脑血管病密切相关。同时研究还发现高尿酸血症与 脂 类代谢异常有关(r(119)=0.26,P<0.01)。在去除了高血压、高血脂、肥胖等诸多 相关因素 后，我们发现血尿酸水平与血浆INS水平并无显著线性关系(r(66)=0.038，P>0. 05)。这 些结果提示血尿酸水平变化与IR有关，但更重要的是与IR使机体产生一系列神经、体液、内 分泌代谢紊乱有关，这种代谢紊乱的结果导致 并加速动脉硬化、心脑血管病的发生、发展。在202例心脑血管病人中，无论是否患有糖尿 病，其血尿酸水平均明显升高，且两组(T2、T3组)之间无差异，因此我们认为高尿酸 血症可以作为动脉硬化、心脑血管病的重要的独立预测因素。
, 百拇医药
尿酸是机体内嘌呤核酸分解代谢的终产物，尿酸生成过多或排泄减少都可使血尿酸水平增加 。在排除了由于机体嘌呤代谢增强、核酸转换增加或大量摄入高嘌呤食物使尿酸水平增加， 以及由于泌尿系统疾病使尿酸排泄障碍等因素外，Ferris等[4]研究证实由去甲 肾上腺素引起的交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，可使血尿酸水平 和血压增高。此外，血尿酸变化还与肾血流量及肾小管重吸收有关。Cappucio指出肾小管 对尿酸的重吸收与INS提高肾小管对Na+的重吸收增加相似。这些研究结果都表明高尿酸血 症不仅与肥胖、高血脂有关，还与高血压、高INS血症、IR等多种因素有关，在这些因素的 共 同作用下，可以使动脉硬化、心脑血管病的危险性大大增加。对于高尿酸血症在动脉硬化、 心脑血管病发生发展过程中确切的作用机理尚不明了。有人发现高尿酸血症与大血管粥样硬 化有线性关系[5]，因而认为它在动脉硬化发生过程中有重要或直接作用；也有人 认为尿酸是一种重要的内生可溶性抗氧化剂，体内高水平尿酸可能是机体在某些异常情 况下 ，通过增加内生抗氧化剂的自动调节来对抗自由基的毒害作用，或是机体内某种异常的非特 异性标记，因此高尿酸血症可能是一个重要的预告和指示信号。
, 百拇医药
无论是作为直接致病因子，或是作为间接指示信号，血尿酸水平增高与缺血性卒中的发生密 切相关的事实已引起人们的普遍关注和兴趣。我们的观察研究结果提示，心脑血管病人血尿 酸水平升高，高尿酸血症与IR、高INS血症、高血压、高血脂等诸多动脉硬化致病因素有关 ，因此尿酸水平的变化可以作为心脑血管病的可靠的独立预测因素加以监测，这可能对心脑 血管病的临床防治开辟新的途径。血尿酸的检测方便易行，结果直观、可靠，便于临床普遍 开展，因而具有重要的指导意义和应用价值。有关高尿酸血症的致病机理也将成为研究热点 。
[参考文献]
[1]Kuusisto J,Mykkanen L,Pyorala K,et al.Non-insulin dependent diabetes and it s metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects.Strok e,1994,25(6):1157-1164.
, http://www.100md.com
[2]Fujiwara R,Kutsumi Y,Mayashi T,et al.Relation of angiographically de fined coronary disease and plasma concentration of insulin,lipid and apolipoprot ein in normolipemic subject.Am J Cardiol,1995,75(2):122-126.
[3]Lehto S,Nislcanen L,Rnneman T,et al.Serum uric acid is a strong pr idictor of stroke in patients with non-insulim-dependent diabetes mellitus.Strok e, 1998,29(3):635-639.
[4]Ferris TF,Gorden P.Effect of ungiotensin and norepinephrine upon ura te clearance in man.Am J Med,1993,1968,359-365.
[5]Bansal BC,Gupta RR,Bausal MR, et al.Serum lipids and uric acid relationship in ischemic thrombotic cerebrovascular disease.Stroke,1975,6:304-30 7.
[收稿：2000-08-16], http://www.100md.com
单位：遇雅南 张淑凤 王玫 赵虹 武猛 刘畅(黑龙江省医院第一门诊部 内科病房，150001)；曹甦(深圳市人民医院内科)
关键词：
中国急救医学001120 胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素(INS)血症导致机体一系列代谢异常，促进动脉粥样硬化及心脑 血管病的发生已被大量研究和临床资料证实。近年来国外发现高尿酸血症与糖尿病人发生心 脑血管病关系密切，并提出“高尿酸血症可以作为非胰岛素依赖型糖尿病人合并心脑血管病 的独立预测因素”。为进一步明确高尿酸血症与心脑血管病、IR的相关性，我们进行了大量 的临床观察研究，并报告如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料 全部观察病例共305例，为1997年1月～2000年6月我院住院病人(合并肾、 肾小管病变及痛风者不予入选)。入选病例分为3组①单纯糖尿病、无心脑血管病组(T1 组)：103例，男67例，女36例；平均年龄56.2岁；平均血压131.2/81.8 mmHg(其中合并 高血压者19例)；糖尿病史0～27年，平均3.5年；经心电图、心脏彩超、头部CT、经颅多普 勒超声无心脑血管病。②糖尿病合并心脑血管病组(T2组)：101例，男54例，女47例；平 均年龄63.3岁；平均血压为149.4/88.3 mmHg(其中合并高血压者55例)；糖尿病史0～20 年，平均5.2年；经心电、心脏彩超、头部CT、经颅多谱勒明确诊断冠心病28例，缺血性脑 血管病73例。③心脑血管病、无糖尿病组(T3组)：101例，男71例，女30例；平均年龄63 .1岁；平均血压为145.4/90.6 mmHg(其中合并高血压者50例)；无糖尿病史；经检查明确 诊断冠心病27例，缺血性脑血管病74例。另选我院正常体检者作为对照组(T4组)：94例， 男45例，女49例；平均年龄56.6岁；平均血压121.2/78.2 mmHg；无高血压、糖尿病史； 经检查无心脑血管疾病。
, 百拇医药
1.2 方法 为避免饮食所致检验误差，全部入选者嘱进清淡饮食，并于3天后晨起空腹采 血送检。血糖、血脂、肾功、血尿酸检测在我院生化室进行，血INS测定采用放射免疫方法 进行。检测结果采用均数t检验及相关系数r进行统计学分析。
2 结果
2.1 与对照组相比，T1、T2、T3组血浆INS水平明显增高，尤以T2组明显，P 值 分别<0.05、<0.01、<0.05，具有统计学意义。提示三组观察病人均存在高胰岛素 血症，T1、T2组临床表现为Ⅱ型糖尿病。
2.2 与对照组相比，T1、T2、T3组病人血甘油三脂增高，尤以T2组明显，P 值分别<0.05、<0.001、<0.01，具有统计学意义。
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2.3 与对照组相比，观察组病人血尿酸水平增高，但T1组与对照组相比无统计学意义。 T2、T3组与对照组相比差异非常显著(P值均<0.001)，T2组与T3组相比无差异。 提示心脑血管病人血尿酸水平明显增高。各组血糖、血脂、血尿酸及血INS水平变化详见附表，图1、2。
附表 各组血糖、血浆INS、血脂、血尿酸测定 组 别
T1(n=103)
T2(n=101)
T 3(n=101)
T4(n=94)
, 百拇医药
FBG(mmol/L)
9.33±2.78
10.8±1.94
4.63±0.82
4.5±0.6
INS(μIu/ml)
12.65±4.54
17.15±8.53
12.50±2.02
10.73±1.77
TG(mmol/L)
, http://www.100md.com 1.88±1.1
2.39±2.2
1.74±1.27
1.31±0.71
TC(mmol/L)
4.67±1.17
5.37±1.21
4.92±1.31
4.62±1.19
uA(mmol/L)
238.76±71.98
286.28±86.42
, 百拇医药
293.47±95.12
224.37±69.41)F
图1 各组血尿酸水平曲线
图2 Ⅲ各组尿酸水平曲线
2.4 在逐因素相关性分析中，血尿酸水平与高血压、高血脂呈显著正相关(r值分别为 r(196)＝0.259，r(119)＝0.26，P值均<0.01)；血尿酸与单纯INS增高无 显著相关性(r(66)＝0.038，P>0.05)。
3 讨论
机体对INS敏感性降低，血INS水平增高，糖耐量异常称为胰岛素抵抗(IR)。IR时，体内葡萄 糖不能被充分有效利用，为维持血糖水平稳定，机体代偿性增加INS分泌，产生高INS血症。当机体不能代偿时，临床则表现为Ⅱ型糖尿病。近年来，国外学者对IR进行了大 量研究，发现空腹INS水平 与缺血性卒中之间关系密切，具有显著相关性[1]。IR和高INS血症可 引起机体多种代谢紊乱，使LDL分解减弱，HDL合成减少，导致高甘油三脂血症，促使动脉内 皮细胞摄取、合成胆固醇、甘油三脂和磷脂，并沉积于血管壁形成动脉硬化粥样斑块。高IN S血症可强烈刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化发生发展。高INS血症还可使去甲 肾上腺素合成增加，交感神经兴奋性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，导致 Na+-水潴留、血压升高。这些研究结果证实IR和高INS血症是联系高血压、高血脂和糖 耐量异常的中心环节，高血压、高血脂、动脉硬化是机体对高INS血症和或INS敏感性降低的 病理、生理特征之一[2]。在我们的观察研究中，心脑血管病人不仅血INS水平较 对照组升高，其血压、血脂也明显异常，证明心脑血管病患者存在IR和高INS血症，以 及由此而产生的一系列代谢异常，这些代谢异常促进了动脉硬化、心脑血管病的发生。
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由于IR与心脑血管病密切相关，因而寻找实用的、早期或心脑血管病发病前相关指标，及早 发现和确定与IR有关的心脑血管病高危人群，对于心脑血管病的防治具有重要意义。国外通 过对一组1 017例Ⅱ型糖尿病患者7年的跟踪随访发现在Ⅱ型糖尿病人中，高尿酸血症(≥295 mmol/L)病人患中风的危险性比低尿酸者多2倍，并提出“高尿酸血症是非INS依赖型糖尿病 人患心脑血管病可靠的独立预测因素”[3]。在我们的研究中，204例糖尿病人血 尿酸≥295 mmol/L者69例，其中46例合并心脑血管病，而血尿酸<295 mmol/L者135例，合 并心脑血管病者55例，提示糖尿病血尿酸水平高者心脑血管病发病率亦明显增加，与国外结 论相似。在对195例非糖尿病人血尿酸水平检测中，我们发现血尿酸水平与血压变化呈显著 正相关(r(196)=0.259,P<0.01)。在高血压同时伴有高尿酸的34例病人中，有32 例患心脑 血管病，提示高尿酸血症与高血压并发心脑血管病密切相关。同时研究还发现高尿酸血症与 脂 类代谢异常有关(r(119)=0.26,P<0.01)。在去除了高血压、高血脂、肥胖等诸多 相关因素 后，我们发现血尿酸水平与血浆INS水平并无显著线性关系(r(66)=0.038，P>0. 05)。这 些结果提示血尿酸水平变化与IR有关，但更重要的是与IR使机体产生一系列神经、体液、内 分泌代谢紊乱有关，这种代谢紊乱的结果导致 并加速动脉硬化、心脑血管病的发生、发展。在202例心脑血管病人中，无论是否患有糖尿 病，其血尿酸水平均明显升高，且两组(T2、T3组)之间无差异，因此我们认为高尿酸 血症可以作为动脉硬化、心脑血管病的重要的独立预测因素。
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尿酸是机体内嘌呤核酸分解代谢的终产物，尿酸生成过多或排泄减少都可使血尿酸水平增加 。在排除了由于机体嘌呤代谢增强、核酸转换增加或大量摄入高嘌呤食物使尿酸水平增加， 以及由于泌尿系统疾病使尿酸排泄障碍等因素外，Ferris等[4]研究证实由去甲 肾上腺素引起的交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，可使血尿酸水平 和血压增高。此外，血尿酸变化还与肾血流量及肾小管重吸收有关。Cappucio指出肾小管 对尿酸的重吸收与INS提高肾小管对Na+的重吸收增加相似。这些研究结果都表明高尿酸血 症不仅与肥胖、高血脂有关，还与高血压、高INS血症、IR等多种因素有关，在这些因素的 共 同作用下，可以使动脉硬化、心脑血管病的危险性大大增加。对于高尿酸血症在动脉硬化、 心脑血管病发生发展过程中确切的作用机理尚不明了。有人发现高尿酸血症与大血管粥样硬 化有线性关系[5]，因而认为它在动脉硬化发生过程中有重要或直接作用；也有人 认为尿酸是一种重要的内生可溶性抗氧化剂，体内高水平尿酸可能是机体在某些异常情 况下 ，通过增加内生抗氧化剂的自动调节来对抗自由基的毒害作用，或是机体内某种异常的非特 异性标记，因此高尿酸血症可能是一个重要的预告和指示信号。
, 百拇医药
无论是作为直接致病因子，或是作为间接指示信号，血尿酸水平增高与缺血性卒中的发生密 切相关的事实已引起人们的普遍关注和兴趣。我们的观察研究结果提示，心脑血管病人血尿 酸水平升高，高尿酸血症与IR、高INS血症、高血压、高血脂等诸多动脉硬化致病因素有关 ，因此尿酸水平的变化可以作为心脑血管病的可靠的独立预测因素加以监测，这可能对心脑 血管病的临床防治开辟新的途径。血尿酸的检测方便易行，结果直观、可靠，便于临床普遍 开展，因而具有重要的指导意义和应用价值。有关高尿酸血症的致病机理也将成为研究热点 。
[参考文献]
[1]Kuusisto J,Mykkanen L,Pyorala K,et al.Non-insulin dependent diabetes and it s metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects.Strok e,1994,25(6):1157-1164.
, http://www.100md.com
[2]Fujiwara R,Kutsumi Y,Mayashi T,et al.Relation of angiographically de fined coronary disease and plasma concentration of insulin,lipid and apolipoprot ein in normolipemic subject.Am J Cardiol,1995,75(2):122-126.
[3]Lehto S,Nislcanen L,Rnneman T,et al.Serum uric acid is a strong pr idictor of stroke in patients with non-insulim-dependent diabetes mellitus.Strok e, 1998,29(3):635-639.
[4]Ferris TF,Gorden P.Effect of ungiotensin and norepinephrine upon ura te clearance in man.Am J Med,1993,1968,359-365.
[5]Bansal BC,Gupta RR,Bausal MR, et al.Serum lipids and uric acid relationship in ischemic thrombotic cerebrovascular disease.Stroke,1975,6:304-30 7.
[收稿：2000-08-16], http://www.100md.com