脑血管病与炎性反应
作者：李改丽 张守信 王百忍
单位：第四军医大学全军神经科学研究所 710032西安
关键词：
中国综合临床001201 实验及临床研究已证实，脑血管病的病理生理过程中存在明显的炎性反应，当前的研究主要集中于与炎症细胞浸润有关的粘附分子和促炎性细胞因子方面。本文就此简要综述如下。
1 粘附分子与脑血管病
血液中的白细胞通过与血管内皮细胞的粘附而外渗，是起动炎症反应的关键步骤，而白细胞与血管壁发生接触、在血管内皮细胞上滚动、结合及跨内皮细胞转运等过程，均需粘附分子的参与。粘附分子主要存在于细胞表面，白细胞表面的粘附分子主要有β2整合素、L-选择素及VLA-4(很晚抗原-4)，其配体主要是内皮细胞上的细胞间粘附分子(ICAM-1)；内皮细胞上的粘附分子主要有E-选择素(内皮细胞-白细胞粘附分子)、 P-选择素、ICAM-1和血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)。体液中的可溶性粘附分子是由细胞表面粘附分子被酶裂解或粘附分子的mRNA的不同拼接而形成。白细胞与内皮细胞粘附的起始阶段由选择素介导，随后由CD11/CD18复合物(β2整合素)与ICAM-1形成更为紧密的结合。多种细胞因子可以诱导粘附。
, 百拇医药
许多研究发现，缺血性卒中患者损伤部位及其周围脑区有明确的炎性细胞反应，患者脑内微血管内皮上表达P-选择素、E-选择素(ELAM)，给予对抗上述粘附分子的处理减轻了卒中患者脑内的神经元损害程度[1]。血清中可溶性P-选择素水平升高，且升高幅度较大；卒中患者和具有卒中危险因素(如脑动脉粥样硬化)的患者发病2天内血清中可溶性E-选择素水平增加[2]，但也有人认为无变化[3]。
缺血性卒中患者脑内毛细血管内皮细胞中ICAM-1的mRNA和蛋白表达均上调。缺血后再灌注过程造成的组织缺氧后供氧，引起人脑微血管内皮细胞ICAM-1的表达，其高峰在再灌注后4小时[4]。用ICAM-1拮抗剂预处理后，缺血性脑卒中的脑损伤减轻，缺乏ICAM-1的小鼠脑缺血模型的脑缺血后再灌注损伤程度和微循环障碍明显减轻，局部脑血流充分[5]。这些均证明ICAM-1介导的多形核细胞浸润在卒中的病理生理过程中起一定的作用。缺血性卒中患者血清中可溶性ICAM-1的水平与脑组织、血脑屏障的损坏程度有关[6]；还有人认为血清中可溶性ICAM-1的高水平以剂量依赖性的方式妨碍了淋巴细胞与脑内皮细胞的粘附。但也有人认为卒中患者血清中可溶性ICAM-1水平与病程长短相关，发病后24小时其水平明显升高，72小时后降低，而与卒中的部位和神经功能缺损程度无关[3]。
, 百拇医药
另外，缺血性卒中患者CD18和CD11a表达均升高，与对照组有显著差别；患者脑血管内皮细胞上有一定量的VCAM-1的表达，血清可溶性VCAM-1水平从4小时～5天持续升高，但也有人认为无变化[2]。
以上发现均提示，粘附分子在缺血性脑血管病中具有一定的作用。在脑出血这方面的相关报道尚未见到。
2 促炎性细胞因子与脑血管病
促炎性细胞因子主要由炎性细胞产生，同时又反过来促进炎性细胞发挥作用。脑血管病可激活受损局部的星形胶质细胞和小胶质细胞产生多种细胞因子，加重脑组织损坏的细胞因子和保护脑组织的细胞因子均参与了脑血管病的发生和发展。细胞因子IL-1 β、TNF-α在脑水肿后的表达上调，对脑水肿的形成起促进作用；反之，抑制这些细胞因子的活性或减少它们的生成，则可减轻脑水肿。IL-1 β蛋白和mRNA在脑缺血后表达增高。在脑内，缺血和再灌注引起的IL-1合成依赖于缺氧的程度、持续时间和再灌注时间。其产生机制可能是：①内源性兴奋性氨基酸促使IL-1的释放；②再灌注早期局部生成的自由基诱导巨噬细胞产生IL-1。在持续局灶性脑缺血模型，皮质的IL-1 β mRNA在缺血后1小时即增高，一直持续到第5天；在短暂全脑缺血模型，海马的IL-1 β表达3小时后增高[7，8]。大鼠大脑中动脉阻塞后2小时，梗死半球IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α) mRNA均增高，6小时达高峰，而对侧半球TNF-α和IL-1 β mRNA表达水平则很低[9]。IL-1能增加缺血局部星形胶质细胞表面ICAM-1的表达，诱导内皮细胞产生ICAM-1和内皮细胞-白细胞粘附分子(ELAM)，促进白细胞在局部的粘附和浸润；并能诱导细胞因子IL-6和TNF-α的产生。IL-1受体拮抗剂可以下调梗死脑皮层内皮细胞上ICAM-1的表达，可以减轻缺血性脑损害[10]。
, 百拇医药
TNF-α早期表达在梗死病灶中的病变周围，晚期则表达于梗死区的巨噬细胞中。局灶性脑缺血后1小时，皮质就观察到TNF-α的mRNA表达，12小时达高峰，一直持续到5天后。TNF-α可以促进粘附分子的产生，促进缺血后白细胞向病变区的浸润。抑制TNF-α的产生和活性的药物将减少白细胞向梗死区的浸润，因而能减轻脑损伤[11]。但晚期的TNF-α表达则导致了短暂缺血后脑内神经细胞的死亡。另外，TNF-α可以促进成纤维细胞和胶质细胞表达神经生长因子，有助于缺血区和缺血周围区神经元的存活。
转化生长因子-β(TGF-β)在缺血中风后颅内表达增强，对病变神经元具有保护作用，可以减小梗死面积，提高脑血流量，减少白细胞与内皮细胞的粘附[12]。另外，在持续性和短暂性鼠脑缺血再灌注模型中，均可见趋化因子的表达。趋化因子可促使白细胞自血管内向缺血区脑组织迁移，与脑组织中的白细胞浸润和组织修复有关。
3 白细胞浸润
, 百拇医药
测定单核细胞和中性粒细胞内所含的髓过氧化物酶，可以反映病变部位白细胞的浸润情况。国内李光勤和董为伟发现，大鼠脑出血后脑组织的髓过氧化物酶(MPO)活性较对照组明显增强，证实脑出血周围区存在明显的白细胞浸润，而且出血前给予强力霉素可明显减少血肿周围白细胞浸润及脑损害的程度和范围，提示白细胞浸润可能在脑血肿周围脑缺血的发生及(或)发展中起一定的作用。
脑梗死后再灌注数小时内白细胞迁移，损伤部位白细胞聚集，引起微血管平滑肌收缩，血流量减少，血液粘滞性增加，造成微血管闭塞；同时释放氧自由基和细胞内毒性溶解酶引起细胞损伤。有作者报道，白细胞减少症的梗死范围比对照组明显减小，而且其电生理检查，如脑电图、体感诱发电位也明显改善。因此认为白细胞造成的继发性脑损伤为脑梗死的治疗提供了“第二时间窗”的可能性。陈惠玲等用线栓法建立大鼠缺血再灌注模型，检测抗白细胞药物厌磷酰胺、氯化奎宁和秋水仙碱在局灶性脑缺血中的保护作用，发现三种抗白细胞药物均能抑制外周血白细胞活化和梗死区小胶质细胞激活，缩小梗死体积。
, 百拇医药
综上所述，与炎性反应有关的粘附分子、促炎性细胞因子和白细胞在脑血管病病理生理过程中的重要作用已很明确，提示抗炎治疗将为脑血管病的治疗提供新的策略。但目前脑血管病与炎性反应的关系的研究主要局限于缺血性卒中，而出血性卒中相关的研究还很少。脑出血的病死率和致残率均很高，临床治疗尚无理想的方法，因而炎性反应在出血性脑血管病中的作用的研究将具有重要的临床意义。
参考文献
1，Kim JS.Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases.J Neurol Sci,1996,137(2):69-78
2，Frijns CJ,Kappelle LJ,Van Gijn J,et al.Soluble adhesion
molecule reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid atherosclerosis.Stroke,1997,28(11):2214-2218
, 百拇医药
3，Shyu KG,Chang H,Lin CC.Serum levels of intercelluar
adhesion molecule-1 amd E-selectin in patients with acute ischemic stroke.J Neurol,1997,244(2):90-93
4，Hess DC,Zhao W,Carroll J,et al.Increased expression of
ICAM-1 during reoxygenation in brain endothelial cells.Stroke,1994,25(7):1463-1467
5，Connolly ES,Winfree CJ,Springer TA.Cerebral protection in homozygous null ICAM-1 mice after middle cerebral artery occlusion.Role of neutrophil adhesion in the pathogenesis of stroke.J Clin Invest,1996,97(1):209-216
, 百拇医药
6，Pleines UE,Stover JF,Kossmann T,et al.Soluble ICAM-1 in
CSF coincides with the extent of cerebral damage in patients with severe traumatic brain injury.J Neurotrauma,1998,15(6):399-409
7，Liu T,Mc Donnell PC,Young PR,et al.Interleukin-1 β mRNA expression in ischemic rat cortex.Stroke,1993,24(11):1746-1751
8，Saito K,Suyama K,Mishida K,et al.Early increase in TNF-α，IL-6 and IL-1 β levels following transcient cerebral ischemic in gerbil brain.Neurosci Lett,1996,206(2-3)：149-152
, 百拇医药
9，Zhai QH,Futrell N,Chen FJ.Gene expression of IL-10 in
relationship to TNF-alpha,IL-1 beta and IL-2 in the rat brain following middle cerebral artery occlusion.J Neurol Sci,1997,152(2):119-24
10，Yang GY,Mao Y,Zhou LF,et al.Expression of intercelluar
adhesion molecule 1 (ICAM-1) is reduced in permanent focal cerebral ischemic mouse brain using an adenoviral vector to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist.Brain Res Mol Brain Res,1999,65(2):143-50
11，Liu T,Clark RK,Mc Donnell PC,et al.Tumor necrosis factor-α expression in ischemic neurons.Stroke,1994,25(7):1481-1488
12，Gamble JR,Khew Goodhal LY,Vadas MA,et al.Transforming growth facator beta-1 inhibits E-selectin expression on human endothelial cells.Immunol,1993,150(10):4494-4503, 百拇医药
单位：第四军医大学全军神经科学研究所 710032西安
关键词：
中国综合临床001201 实验及临床研究已证实，脑血管病的病理生理过程中存在明显的炎性反应，当前的研究主要集中于与炎症细胞浸润有关的粘附分子和促炎性细胞因子方面。本文就此简要综述如下。
1 粘附分子与脑血管病
血液中的白细胞通过与血管内皮细胞的粘附而外渗，是起动炎症反应的关键步骤，而白细胞与血管壁发生接触、在血管内皮细胞上滚动、结合及跨内皮细胞转运等过程，均需粘附分子的参与。粘附分子主要存在于细胞表面，白细胞表面的粘附分子主要有β2整合素、L-选择素及VLA-4(很晚抗原-4)，其配体主要是内皮细胞上的细胞间粘附分子(ICAM-1)；内皮细胞上的粘附分子主要有E-选择素(内皮细胞-白细胞粘附分子)、 P-选择素、ICAM-1和血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)。体液中的可溶性粘附分子是由细胞表面粘附分子被酶裂解或粘附分子的mRNA的不同拼接而形成。白细胞与内皮细胞粘附的起始阶段由选择素介导，随后由CD11/CD18复合物(β2整合素)与ICAM-1形成更为紧密的结合。多种细胞因子可以诱导粘附。
, 百拇医药
许多研究发现，缺血性卒中患者损伤部位及其周围脑区有明确的炎性细胞反应，患者脑内微血管内皮上表达P-选择素、E-选择素(ELAM)，给予对抗上述粘附分子的处理减轻了卒中患者脑内的神经元损害程度[1]。血清中可溶性P-选择素水平升高，且升高幅度较大；卒中患者和具有卒中危险因素(如脑动脉粥样硬化)的患者发病2天内血清中可溶性E-选择素水平增加[2]，但也有人认为无变化[3]。
缺血性卒中患者脑内毛细血管内皮细胞中ICAM-1的mRNA和蛋白表达均上调。缺血后再灌注过程造成的组织缺氧后供氧，引起人脑微血管内皮细胞ICAM-1的表达，其高峰在再灌注后4小时[4]。用ICAM-1拮抗剂预处理后，缺血性脑卒中的脑损伤减轻，缺乏ICAM-1的小鼠脑缺血模型的脑缺血后再灌注损伤程度和微循环障碍明显减轻，局部脑血流充分[5]。这些均证明ICAM-1介导的多形核细胞浸润在卒中的病理生理过程中起一定的作用。缺血性卒中患者血清中可溶性ICAM-1的水平与脑组织、血脑屏障的损坏程度有关[6]；还有人认为血清中可溶性ICAM-1的高水平以剂量依赖性的方式妨碍了淋巴细胞与脑内皮细胞的粘附。但也有人认为卒中患者血清中可溶性ICAM-1水平与病程长短相关，发病后24小时其水平明显升高，72小时后降低，而与卒中的部位和神经功能缺损程度无关[3]。
, 百拇医药
另外，缺血性卒中患者CD18和CD11a表达均升高，与对照组有显著差别；患者脑血管内皮细胞上有一定量的VCAM-1的表达，血清可溶性VCAM-1水平从4小时～5天持续升高，但也有人认为无变化[2]。
以上发现均提示，粘附分子在缺血性脑血管病中具有一定的作用。在脑出血这方面的相关报道尚未见到。
2 促炎性细胞因子与脑血管病
促炎性细胞因子主要由炎性细胞产生，同时又反过来促进炎性细胞发挥作用。脑血管病可激活受损局部的星形胶质细胞和小胶质细胞产生多种细胞因子，加重脑组织损坏的细胞因子和保护脑组织的细胞因子均参与了脑血管病的发生和发展。细胞因子IL-1 β、TNF-α在脑水肿后的表达上调，对脑水肿的形成起促进作用；反之，抑制这些细胞因子的活性或减少它们的生成，则可减轻脑水肿。IL-1 β蛋白和mRNA在脑缺血后表达增高。在脑内，缺血和再灌注引起的IL-1合成依赖于缺氧的程度、持续时间和再灌注时间。其产生机制可能是：①内源性兴奋性氨基酸促使IL-1的释放；②再灌注早期局部生成的自由基诱导巨噬细胞产生IL-1。在持续局灶性脑缺血模型，皮质的IL-1 β mRNA在缺血后1小时即增高，一直持续到第5天；在短暂全脑缺血模型，海马的IL-1 β表达3小时后增高[7，8]。大鼠大脑中动脉阻塞后2小时，梗死半球IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α) mRNA均增高，6小时达高峰，而对侧半球TNF-α和IL-1 β mRNA表达水平则很低[9]。IL-1能增加缺血局部星形胶质细胞表面ICAM-1的表达，诱导内皮细胞产生ICAM-1和内皮细胞-白细胞粘附分子(ELAM)，促进白细胞在局部的粘附和浸润；并能诱导细胞因子IL-6和TNF-α的产生。IL-1受体拮抗剂可以下调梗死脑皮层内皮细胞上ICAM-1的表达，可以减轻缺血性脑损害[10]。
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TNF-α早期表达在梗死病灶中的病变周围，晚期则表达于梗死区的巨噬细胞中。局灶性脑缺血后1小时，皮质就观察到TNF-α的mRNA表达，12小时达高峰，一直持续到5天后。TNF-α可以促进粘附分子的产生，促进缺血后白细胞向病变区的浸润。抑制TNF-α的产生和活性的药物将减少白细胞向梗死区的浸润，因而能减轻脑损伤[11]。但晚期的TNF-α表达则导致了短暂缺血后脑内神经细胞的死亡。另外，TNF-α可以促进成纤维细胞和胶质细胞表达神经生长因子，有助于缺血区和缺血周围区神经元的存活。
转化生长因子-β(TGF-β)在缺血中风后颅内表达增强，对病变神经元具有保护作用，可以减小梗死面积，提高脑血流量，减少白细胞与内皮细胞的粘附[12]。另外，在持续性和短暂性鼠脑缺血再灌注模型中，均可见趋化因子的表达。趋化因子可促使白细胞自血管内向缺血区脑组织迁移，与脑组织中的白细胞浸润和组织修复有关。
3 白细胞浸润
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测定单核细胞和中性粒细胞内所含的髓过氧化物酶，可以反映病变部位白细胞的浸润情况。国内李光勤和董为伟发现，大鼠脑出血后脑组织的髓过氧化物酶(MPO)活性较对照组明显增强，证实脑出血周围区存在明显的白细胞浸润，而且出血前给予强力霉素可明显减少血肿周围白细胞浸润及脑损害的程度和范围，提示白细胞浸润可能在脑血肿周围脑缺血的发生及(或)发展中起一定的作用。
脑梗死后再灌注数小时内白细胞迁移，损伤部位白细胞聚集，引起微血管平滑肌收缩，血流量减少，血液粘滞性增加，造成微血管闭塞；同时释放氧自由基和细胞内毒性溶解酶引起细胞损伤。有作者报道，白细胞减少症的梗死范围比对照组明显减小，而且其电生理检查，如脑电图、体感诱发电位也明显改善。因此认为白细胞造成的继发性脑损伤为脑梗死的治疗提供了“第二时间窗”的可能性。陈惠玲等用线栓法建立大鼠缺血再灌注模型，检测抗白细胞药物厌磷酰胺、氯化奎宁和秋水仙碱在局灶性脑缺血中的保护作用，发现三种抗白细胞药物均能抑制外周血白细胞活化和梗死区小胶质细胞激活，缩小梗死体积。
, 百拇医药
综上所述，与炎性反应有关的粘附分子、促炎性细胞因子和白细胞在脑血管病病理生理过程中的重要作用已很明确，提示抗炎治疗将为脑血管病的治疗提供新的策略。但目前脑血管病与炎性反应的关系的研究主要局限于缺血性卒中，而出血性卒中相关的研究还很少。脑出血的病死率和致残率均很高，临床治疗尚无理想的方法，因而炎性反应在出血性脑血管病中的作用的研究将具有重要的临床意义。
参考文献
1，Kim JS.Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases.J Neurol Sci,1996,137(2):69-78
2，Frijns CJ,Kappelle LJ,Van Gijn J,et al.Soluble adhesion
molecule reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid atherosclerosis.Stroke,1997,28(11):2214-2218
, 百拇医药
3，Shyu KG,Chang H,Lin CC.Serum levels of intercelluar
adhesion molecule-1 amd E-selectin in patients with acute ischemic stroke.J Neurol,1997,244(2):90-93
4，Hess DC,Zhao W,Carroll J,et al.Increased expression of
ICAM-1 during reoxygenation in brain endothelial cells.Stroke,1994,25(7):1463-1467
5，Connolly ES,Winfree CJ,Springer TA.Cerebral protection in homozygous null ICAM-1 mice after middle cerebral artery occlusion.Role of neutrophil adhesion in the pathogenesis of stroke.J Clin Invest,1996,97(1):209-216
, 百拇医药
6，Pleines UE,Stover JF,Kossmann T,et al.Soluble ICAM-1 in
CSF coincides with the extent of cerebral damage in patients with severe traumatic brain injury.J Neurotrauma,1998,15(6):399-409
7，Liu T,Mc Donnell PC,Young PR,et al.Interleukin-1 β mRNA expression in ischemic rat cortex.Stroke,1993,24(11):1746-1751
8，Saito K,Suyama K,Mishida K,et al.Early increase in TNF-α，IL-6 and IL-1 β levels following transcient cerebral ischemic in gerbil brain.Neurosci Lett,1996,206(2-3)：149-152
, 百拇医药
9，Zhai QH,Futrell N,Chen FJ.Gene expression of IL-10 in
relationship to TNF-alpha,IL-1 beta and IL-2 in the rat brain following middle cerebral artery occlusion.J Neurol Sci,1997,152(2):119-24
10，Yang GY,Mao Y,Zhou LF,et al.Expression of intercelluar
adhesion molecule 1 (ICAM-1) is reduced in permanent focal cerebral ischemic mouse brain using an adenoviral vector to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist.Brain Res Mol Brain Res,1999,65(2):143-50
11，Liu T,Clark RK,Mc Donnell PC,et al.Tumor necrosis factor-α expression in ischemic neurons.Stroke,1994,25(7):1481-1488
12，Gamble JR,Khew Goodhal LY,Vadas MA,et al.Transforming growth facator beta-1 inhibits E-selectin expression on human endothelial cells.Immunol,1993,150(10):4494-4503, 百拇医药