方剂配伍的临床药动学研究Ⅰ：川芎与 川芎芍药汤的比较
作者：任平 黄熙 张莉 王郦丽
单位：第四军医大学西京医院 西安710032
关键词：川芎；川芎芍药汤；血药浓度；药动学；配伍
中草药001222
摘 要 目的：为进一步验证“复方效应成分动力学”假说提供临 床药物动力学(PK)研究依据。方法：用已建立的方法[1]，研究健康自 愿者一次口服川芎汤(1 g/kg)、川芎芍药(1∶1)汤(2 g/kg)后血清中阿魏酸(FA)的药动学。 结果：两组的血药-时曲线均表现为双峰现象，属开放性一室模型。川芎汤和川芎芍药汤组 FA的主要药动学参数分别如下：Ka(L/min)=0.281 6±0.132 7 和0.120 6±0.062 1；Cmax(ng/mL)=100.084 4± 34.695 5和47.567 6±28.235 8;AUC(ng/min*mL)=15 734.88±7 063.77和5 717.92±5 590.99;Cl/F(s)(L/min)=0.002 8±0.001 4 和0.041 6±0.025 4;V/F(c)(ng/mL)=0.610 8±0.280 0和2.04 1 5±1.106 3。结论：川芎配伍芍药明显影响川芎在血清中FA的吸收、分布和排泄 等。
, 百拇医药
Studies on the Effect of Drug Combination on the Clinical Pharm acokinetics of
Compound Chinese Herbal Prescriptions
Ⅰ. A Comparison Between the Pharmacokinetics of Dec octions of Ligusticum wallichii (LW) Alone
Versus LW in Combination with Paeonia veitchii (PV)
Ren Ping Huang Xi Zhang Li and Wang Lili
(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University Xi'an 710032)
, 百拇医药
Abstract To provide further clinical pharmacokinetic evidenc e in support of the hypothesis “Phamacokinetic Effect of Compound Herbal Prescr iptions.” Healthy volunteers were given either a single oral dose (1 g/kg) of LW decoction or a single oral dose (2 g/kg) of LW and PV (1∶1) decoction, follo wed by the determination of serum ferulic acid (FA), one of the active principle in LW, as described in our previously published report[1]. Both group s gave serum FA concentration-time curves with two peaks showing their open one -compartment model nature. The main pharmacokinetic parameters of LW and LW+PV decoctions were: Ka(L/min)=0.281 6±0.132 7 and 0. 120 6±0.06 2 1； Cmax(ng/mL)=100.084 4±34.695 5 and 47.567 6±28 .235 8; AUC(ng/min*mL)=15 734.88±7 063.77 and 5 717.92±5 5 90.99; Cl/F(s)(L/min)=0.002 8±0.001 4 and 0.041 6±0.025 4 ; V/F(c)(ng/mL )=0.610 8±0.280 0 and 2.041 5±1.106 3. The above results indicated that PV coul d influence the absorption, distribution and elimination of FA when LW was presc r ibed in combination with PV. This provided an evidence in support of the hypoth esis of “Pharmacokinetic Effect of Compound Herbal Prescriptions”.
, http://www.100md.com
Key words Ligusticum wallichii Franch. decoction of Ligusticum wallichii and Paeonia veitchii Lynch blood drug concentration pharmacokinetics drug combination
国内外学者报道了方剂配伍的动物药物动力学特征[2～4]，给 复方药效成分动 力学假说[5，6]提供了实验证据，证明方剂的配伍可明显影响彼此在体内化学成分 的动力学参数。但是至今未见支持该假说的临床药物动力学(PK)研究报道。本文以川芎单煎 汤和川芎芍药汤为工具进行该方面的研究。
1 药物、试剂与方法学
1.1 药物、试剂与分析方法学：阿魏酸(FA)、血清中方剂来源的FA的样品预处理方法、标 准曲线、回收率、精密度和最低检测限均同文献[1]。
, 百拇医药
1.2 汤液煎煮方法：川芎和芍药采取分煎合液和合煎两种方法。川芎和芍药单药煎煮方法 同文献[1]，然后两种药合并。另外，两药合煎液的煎煮方法同上。川芎单煎液的 浓度为0.5 g/mL，川芎芍药汤的分煎合液和合煎液(均为1：1)的浓度均为1 g/mL。
1.3 煎液内FA含量的测定(测定方法另报)：比较测定川芎芍药分煎合液，合煎液内FA含量 ，了解煎煮方法对药液内FA含量的影响。
1.4 受试对象：健康自愿者6名，4男2女，年龄17～38岁，平均年龄为(28.7±7.1) 岁，体重50.0～72.5 kg，血压、心率和脉博均正常，无心、肝、肾和胃肠道疾患，服药前 14 h未饮含酒精类饮料，未吸烟，受试期间正常饮水。
1.5 实验设计：临床PK研究前进行川芎单煎液、川芎芍药分煎合液和川芎芍药合液内FA含 量的测定，然后根据含量测定结果，选择上述川芎单煎液和两种川芎芍药合煎液内的一种进 行配伍芍药对吸收如血清中FA的临床PK的影响研究。
, 百拇医药
1.6 统计学方法：采用成对资料t检验方法进行统计学分析。
2 实验结果
2.1 汤剂中FA含量测定结果：见表1。
表1 川芎汤、川芎芍药中FA含量的测定(n =3，μg/mL) 汤液类型
FA含量测定
1
2
3
x±s
川芎单煎液
288.96
, http://www.100md.com
271.58
278.81
279.78±7.13
川芎芍药分煎合液
281.83
279.26
269.38
276.97±6.32△
川芎芍药合煎液
175.40
176.18
180.33
, http://www.100md.com
177.30±2.16△△
与川芎单煎液相比：△P>0.05 △△P <0.01
根据上表测定结果，决定使用川芎芍药分煎合液作为研究制剂。
2.2 药物动力学测定结果：健康人口服川芎单煎液、川芎芍药分煎合液后血清中FA血药时 曲线和药动学参数见图1和表2，两组均属于二室开放性模型。
与川芎汤组比较：*P<0.05 ** P<0.01
图1 健康人口服川芎汤(1 g/kg)和川芎芍药汤(2 g/k g)后血清FA浓度-时间曲线(n=6)
, http://www.100md.com
3 讨论
3.1 表1结果说明川芎芍药合煎时汤剂中FA含量明显少于分煎。这一测定结果及其进行中 药制 剂在进入体内之前的含量测定，其意义在两方面：一是提示随后进行的方剂PK研究选择分煎 ； 二是如果选择合煎，可以根据合煎后待测成分的消失变化，与体内相应成分浓度变化进行比 较，以有利于方剂生物药剂学和比较药动学的研究。
表2 健康自愿者一次口服川芎单煎液(1 g/kg)和川
芎芍药(1∶1)分煎合液后血清中FA中药动学
参数(n=6，x±s)
参数
川芎汤
川芎芍药汤
, http://www.100md.com
A(ng/mL)
107.299 6±48.550 7
130.222 4±90.941 2
Ke(1 /min)
0.005 2±0.002 6
0.027 5±0.021 4
Ka(1 /min)
0.281 6±0.132 7
0.120 6±0.062 1*
t1/2ka(min)
, 百拇医药
0.724 4±0.928 9
7.403 8±3.845 2 **
t1/2ke(min)
165.782 8±65.071 7
64.861 2±57. 539 5*
Tpeak(min)
12.045 1±5.633 0
23.667 8±9.368 3 *
Cmax(ng/mL)
, http://www.100md.com
100.084 4±34.695 5
47.567 6±28.23 5 8*
AUC(ng/min*mL)
15 734.88±7 063.77
5 717.92±5 590.99*
Cl/F(s)(L/min)
0.002 8±0.001 4
0.041 6±0.025 4**
V/F(c)(ng/mL)
, 百拇医药 0.610 8±0.280 0
2.041 5±1.106 3*
与川芎汤比：*P<0.05 **P< 0.01
3.2 6 例健康人口服两种川芎复方后全面出现了血清中FA浓度-时间曲线的双峰(图1)。 可 能预示着机体存在尚不为人知的对多成分方剂的特殊处置机制。比较肯定的原因是由于川芎 复方中FA以外的其他成分使然。因为当口服阿魏酸钠单体时，血中FA并不出现双峰曲线 [7，8]。
双峰现象的主要机制是由于肠-肝循环(EHC)、肠-肠循环(EEC)和胃-肠循环(GFC)所致。E HC时 由于循环药物进入胆汁，随胆汁排入肠道，经肠道菌群水解，随胆汁再吸收入血循环，重吸 收 药物即形成第二峰。EEC时由于循环血药转运至胃液中浓集，一旦随胃液排入肠腔，因该处 的pH接近中性，使大量的药物转变成非离子型，易于跨膜转运又被重吸收而形成第二峰 [9，10]。本文川芎复方吸收入血中FA双峰曲线机制属于哪一种仍然不清楚，但是有一 点比较清楚，FA单独进入体内并在血循环中单独运行时并不出现双峰，而与川芎复方中其他 成分伴行时并出现了双峰，至于是哪一种成分促使的并不清楚，但其中之一肯定存在川芎这 味药材中。探明其造成双峰的成分具有重要的理论与实践意义。
, 百拇医药
3.3 PK参数(表2)表明健康人服较大剂量川芎汤后，血清中FA吸收非常迅速(Ka,t1/2Ka和Tp),消除缓慢Ke, t1/2ke和Cl/Fs值)。配伍用赤芍后降低FA的吸收(K a,t1/2Ka,Cmax，AUC，P< 0.05～0.01)和加快了FA的消除(Ke,t1/2ke和Cl /Fs 值，P<0.05～0.01)。上述方剂配伍对人体(临床)药动学参数的影响的 研究工作 未见文献报道。为“复方效应成分动力学”假说提供了临床药动学证据。但上述配伍导致的 FA参数的变化的临床意义有待于进一步研究。
Address: Ren Ping, Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, Xi'an
国家自然科学基金资助项目(No.39870932,30070912),高等学校 骨干教师计划(教育部)
, 百拇医药
参 考 文 献
1，黄 熙，任 平，张 莉，等.中草药，1999，30(3)：175
2，Huang X, Ren P, Wen A D, et al. World Journal of Gastroenterology, 1999,5 (11):1
3，黄 熙，夏 天，任 平，等.中国中西医结合杂志，1994，14(5)：2 88
4，寺泽捷年.国外医学-中医中药分册，1988，10(3)：59
5，Huang X, Jiang Y P, Wen A D. CJIM, 1995,1(4):297
6，黄 熙，陈可冀，任 平，等.中国中药杂志，1997，22(4)：250
, http://www.100md.com
7，Fujiwara S,Noumi K, Sugimoto I, et al.Chem Ph arm Bull, 1982,30(3):973
8，Fujiwara S, Hamadea T, Sugimoto I, et al.Chem Pharm Bull, 1983, 31(3):1079
9，Lennernas H, Regardh C G. Pharm Res, 1993, 10(6):879
10，Mummaneni V, Dressman J B. Pharm Res, 1994, 11(11):1599
(2000-05-08收稿), 百拇医药
单位：第四军医大学西京医院 西安710032
关键词：川芎；川芎芍药汤；血药浓度；药动学；配伍
中草药001222
摘 要 目的：为进一步验证“复方效应成分动力学”假说提供临 床药物动力学(PK)研究依据。方法：用已建立的方法[1]，研究健康自 愿者一次口服川芎汤(1 g/kg)、川芎芍药(1∶1)汤(2 g/kg)后血清中阿魏酸(FA)的药动学。 结果：两组的血药-时曲线均表现为双峰现象，属开放性一室模型。川芎汤和川芎芍药汤组 FA的主要药动学参数分别如下：Ka(L/min)=0.281 6±0.132 7 和0.120 6±0.062 1；Cmax(ng/mL)=100.084 4± 34.695 5和47.567 6±28.235 8;AUC(ng/min*mL)=15 734.88±7 063.77和5 717.92±5 590.99;Cl/F(s)(L/min)=0.002 8±0.001 4 和0.041 6±0.025 4;V/F(c)(ng/mL)=0.610 8±0.280 0和2.04 1 5±1.106 3。结论：川芎配伍芍药明显影响川芎在血清中FA的吸收、分布和排泄 等。
, 百拇医药
Studies on the Effect of Drug Combination on the Clinical Pharm acokinetics of
Compound Chinese Herbal Prescriptions
Ⅰ. A Comparison Between the Pharmacokinetics of Dec octions of Ligusticum wallichii (LW) Alone
Versus LW in Combination with Paeonia veitchii (PV)
Ren Ping Huang Xi Zhang Li and Wang Lili
(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University Xi'an 710032)
, 百拇医药
Abstract To provide further clinical pharmacokinetic evidenc e in support of the hypothesis “Phamacokinetic Effect of Compound Herbal Prescr iptions.” Healthy volunteers were given either a single oral dose (1 g/kg) of LW decoction or a single oral dose (2 g/kg) of LW and PV (1∶1) decoction, follo wed by the determination of serum ferulic acid (FA), one of the active principle in LW, as described in our previously published report[1]. Both group s gave serum FA concentration-time curves with two peaks showing their open one -compartment model nature. The main pharmacokinetic parameters of LW and LW+PV decoctions were: Ka(L/min)=0.281 6±0.132 7 and 0. 120 6±0.06 2 1； Cmax(ng/mL)=100.084 4±34.695 5 and 47.567 6±28 .235 8; AUC(ng/min*mL)=15 734.88±7 063.77 and 5 717.92±5 5 90.99; Cl/F(s)(L/min)=0.002 8±0.001 4 and 0.041 6±0.025 4 ; V/F(c)(ng/mL )=0.610 8±0.280 0 and 2.041 5±1.106 3. The above results indicated that PV coul d influence the absorption, distribution and elimination of FA when LW was presc r ibed in combination with PV. This provided an evidence in support of the hypoth esis of “Pharmacokinetic Effect of Compound Herbal Prescriptions”.
, http://www.100md.com
Key words Ligusticum wallichii Franch. decoction of Ligusticum wallichii and Paeonia veitchii Lynch blood drug concentration pharmacokinetics drug combination
国内外学者报道了方剂配伍的动物药物动力学特征[2～4]，给 复方药效成分动 力学假说[5，6]提供了实验证据，证明方剂的配伍可明显影响彼此在体内化学成分 的动力学参数。但是至今未见支持该假说的临床药物动力学(PK)研究报道。本文以川芎单煎 汤和川芎芍药汤为工具进行该方面的研究。
1 药物、试剂与方法学
1.1 药物、试剂与分析方法学：阿魏酸(FA)、血清中方剂来源的FA的样品预处理方法、标 准曲线、回收率、精密度和最低检测限均同文献[1]。
, 百拇医药
1.2 汤液煎煮方法：川芎和芍药采取分煎合液和合煎两种方法。川芎和芍药单药煎煮方法 同文献[1]，然后两种药合并。另外，两药合煎液的煎煮方法同上。川芎单煎液的 浓度为0.5 g/mL，川芎芍药汤的分煎合液和合煎液(均为1：1)的浓度均为1 g/mL。
1.3 煎液内FA含量的测定(测定方法另报)：比较测定川芎芍药分煎合液，合煎液内FA含量 ，了解煎煮方法对药液内FA含量的影响。
1.4 受试对象：健康自愿者6名，4男2女，年龄17～38岁，平均年龄为(28.7±7.1) 岁，体重50.0～72.5 kg，血压、心率和脉博均正常，无心、肝、肾和胃肠道疾患，服药前 14 h未饮含酒精类饮料，未吸烟，受试期间正常饮水。
1.5 实验设计：临床PK研究前进行川芎单煎液、川芎芍药分煎合液和川芎芍药合液内FA含 量的测定，然后根据含量测定结果，选择上述川芎单煎液和两种川芎芍药合煎液内的一种进 行配伍芍药对吸收如血清中FA的临床PK的影响研究。
, 百拇医药
1.6 统计学方法：采用成对资料t检验方法进行统计学分析。
2 实验结果
2.1 汤剂中FA含量测定结果：见表1。
表1 川芎汤、川芎芍药中FA含量的测定(n =3，μg/mL) 汤液类型
FA含量测定
1
2
3
x±s
川芎单煎液
288.96
, http://www.100md.com
271.58
278.81
279.78±7.13
川芎芍药分煎合液
281.83
279.26
269.38
276.97±6.32△
川芎芍药合煎液
175.40
176.18
180.33
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177.30±2.16△△
与川芎单煎液相比：△P>0.05 △△P <0.01
根据上表测定结果，决定使用川芎芍药分煎合液作为研究制剂。
2.2 药物动力学测定结果：健康人口服川芎单煎液、川芎芍药分煎合液后血清中FA血药时 曲线和药动学参数见图1和表2，两组均属于二室开放性模型。
与川芎汤组比较：*P<0.05 ** P<0.01
图1 健康人口服川芎汤(1 g/kg)和川芎芍药汤(2 g/k g)后血清FA浓度-时间曲线(n=6)
, http://www.100md.com
3 讨论
3.1 表1结果说明川芎芍药合煎时汤剂中FA含量明显少于分煎。这一测定结果及其进行中 药制 剂在进入体内之前的含量测定，其意义在两方面：一是提示随后进行的方剂PK研究选择分煎 ； 二是如果选择合煎，可以根据合煎后待测成分的消失变化，与体内相应成分浓度变化进行比 较，以有利于方剂生物药剂学和比较药动学的研究。
表2 健康自愿者一次口服川芎单煎液(1 g/kg)和川
芎芍药(1∶1)分煎合液后血清中FA中药动学
参数(n=6，x±s)
参数
川芎汤
川芎芍药汤
, http://www.100md.com
A(ng/mL)
107.299 6±48.550 7
130.222 4±90.941 2
Ke(1 /min)
0.005 2±0.002 6
0.027 5±0.021 4
Ka(1 /min)
0.281 6±0.132 7
0.120 6±0.062 1*
t1/2ka(min)
, 百拇医药
0.724 4±0.928 9
7.403 8±3.845 2 **
t1/2ke(min)
165.782 8±65.071 7
64.861 2±57. 539 5*
Tpeak(min)
12.045 1±5.633 0
23.667 8±9.368 3 *
Cmax(ng/mL)
, http://www.100md.com
100.084 4±34.695 5
47.567 6±28.23 5 8*
AUC(ng/min*mL)
15 734.88±7 063.77
5 717.92±5 590.99*
Cl/F(s)(L/min)
0.002 8±0.001 4
0.041 6±0.025 4**
V/F(c)(ng/mL)
, 百拇医药 0.610 8±0.280 0
2.041 5±1.106 3*
与川芎汤比：*P<0.05 **P< 0.01
3.2 6 例健康人口服两种川芎复方后全面出现了血清中FA浓度-时间曲线的双峰(图1)。 可 能预示着机体存在尚不为人知的对多成分方剂的特殊处置机制。比较肯定的原因是由于川芎 复方中FA以外的其他成分使然。因为当口服阿魏酸钠单体时，血中FA并不出现双峰曲线 [7，8]。
双峰现象的主要机制是由于肠-肝循环(EHC)、肠-肠循环(EEC)和胃-肠循环(GFC)所致。E HC时 由于循环药物进入胆汁，随胆汁排入肠道，经肠道菌群水解，随胆汁再吸收入血循环，重吸 收 药物即形成第二峰。EEC时由于循环血药转运至胃液中浓集，一旦随胃液排入肠腔，因该处 的pH接近中性，使大量的药物转变成非离子型，易于跨膜转运又被重吸收而形成第二峰 [9，10]。本文川芎复方吸收入血中FA双峰曲线机制属于哪一种仍然不清楚，但是有一 点比较清楚，FA单独进入体内并在血循环中单独运行时并不出现双峰，而与川芎复方中其他 成分伴行时并出现了双峰，至于是哪一种成分促使的并不清楚，但其中之一肯定存在川芎这 味药材中。探明其造成双峰的成分具有重要的理论与实践意义。
, 百拇医药
3.3 PK参数(表2)表明健康人服较大剂量川芎汤后，血清中FA吸收非常迅速(Ka,t1/2Ka和Tp),消除缓慢Ke, t1/2ke和Cl/Fs值)。配伍用赤芍后降低FA的吸收(K a,t1/2Ka,Cmax，AUC，P< 0.05～0.01)和加快了FA的消除(Ke,t1/2ke和Cl /Fs 值，P<0.05～0.01)。上述方剂配伍对人体(临床)药动学参数的影响的 研究工作 未见文献报道。为“复方效应成分动力学”假说提供了临床药动学证据。但上述配伍导致的 FA参数的变化的临床意义有待于进一步研究。
Address: Ren Ping, Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, Xi'an
国家自然科学基金资助项目(No.39870932,30070912),高等学校 骨干教师计划(教育部)
, 百拇医药
参 考 文 献
1，黄 熙，任 平，张 莉，等.中草药，1999，30(3)：175
2，Huang X, Ren P, Wen A D, et al. World Journal of Gastroenterology, 1999,5 (11):1
3，黄 熙，夏 天，任 平，等.中国中西医结合杂志，1994，14(5)：2 88
4，寺泽捷年.国外医学-中医中药分册，1988，10(3)：59
5，Huang X, Jiang Y P, Wen A D. CJIM, 1995,1(4):297
6，黄 熙，陈可冀，任 平，等.中国中药杂志，1997，22(4)：250
, http://www.100md.com
7，Fujiwara S,Noumi K, Sugimoto I, et al.Chem Ph arm Bull, 1982,30(3):973
8，Fujiwara S, Hamadea T, Sugimoto I, et al.Chem Pharm Bull, 1983, 31(3):1079
9，Lennernas H, Regardh C G. Pharm Res, 1993, 10(6):879
10，Mummaneni V, Dressman J B. Pharm Res, 1994, 11(11):1599
(2000-05-08收稿), 百拇医药
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