局部残存鼻咽癌的立体定向放射治疗
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国外医学肿瘤学分册 2002年第2期第29卷
中国人民解放军总医院放疗科；北京100853 赵水喜(综述)；王迎选；崔书祥(审校)
关键词：鼻咽肿瘤；局部残存；立体定向放射治疗
摘要：
鼻咽癌放射治疗后肿瘤局部残存是放射治疗失败的主要原因。由于残存肿瘤具有一定的自然消退率，对瘤体残存的诊断和治疗尚有不一致的认识。常规外照射可以提高肿瘤部控制但合并较高的并发症，而近距离放射治疗仅适于表浅残存肿瘤的补量照射。立体定向放疗治疗技术的应用，已成为进一步提高对肿瘤局部控制的最佳方法。
鼻咽癌起源于粘膜、粘膜下，具有浸润性生长的特点，往往直接浸润颅底、海绵窦，压迫颅神经，扩展至咽旁间隙。鼻咽癌具有不同于其他头颈部鳞癌的特点，对放射治疗敏感，由于解剖结构限制、肿瘤局部生长浸润的特性，放射治疗民治疗鼻咽癌的首选方法。然而放射治疗后局部残存为治疗失败的原因之一。本文就鼻咽癌放射后局部残存的诊断、治疗作一综合分析讨论。
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1、局部残存的诊断
鼻咽癌放疗后局部残存的内镜下大体表现包括明显外生瘤体或光滑结节、粘膜、粘膜下隆起及肿瘤、溃疡、颗粒性或不规则粘膜斑、粘膜发红、白色疤痕，有接触性出血。局部残存的活检组织病理表现为显示不同程度放疗反应的恶性肿瘤细胞，怀疑恶性的不典型细胞。Sham对放疗后50例患者于放疗后第2周行鼻咽检查，间隔2周后复查，初次检查均为间接鼻咽镜检查，30例患者间接鼻咽镜检查，20例患者因间接鼻咽镜观察不满意而行纤维内镜检查。间接鼻咽镜下不正常形态组织活检阳性率为11.5%(3/26)，纤维内镜下不正常形态组织活检阳性率41.4%(24/58)，P=0.014。观察显示放疗后4周为肿瘤快速消退期，而放疗后10～12周后肿瘤消退缓慢。放疗后10周活检，间接鼻咽镜和纤维内镜检阳性率分别为4%和27%(P=0.0004)。研究表明，内镜下大体表现与活极结果不够一致，因此活检是必须的，不能依赖大体表现来判断残存。Kwong分析肿瘤自然消退曲线显示，放疗治疗后10周有95.4%肿瘤消退，认为放射治疗后8周、10周活检最宜。以上研究结果提示，鼻咽癌放射治疗后应选择纤维内镜检查结合活检诊断肿瘤残存。
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2、残存病灶的自然消退问题
局部残存是放射治疗失败的主要原因。由于各治疗中心放射治疗后观察时间不同，报道的局部残存的发生率差异较大。同样残存患者在治疗后不同时段具有不同的肿瘤消退发生。Nicholls对一组100例患者放疗后第2周行活检，23%(23/100)患者病理呈阳性表现，而放疗周后活检显示9例患者病灶残存，6周时自然消退率60.9%，残存率9%。Kwong对803例患者治疗结果显示，23.2%患者活极阳性，治疗结束后即活检的患者中33例在第5周前病灶自然消退，治疗结束5周后活检患者中98例肿瘤消退，在第12周时仍55例患者病理证实病灶残存，该时段的残存率为6.9%，肿瘤消退率为70.5。放疗后5周早期消退者、放疗后6～12周消退者、12周后残存者5年局控率分别为82.4%、76.8%、40%；早期消退组与延迟消退组比较差异无显著意义(P=0.35)，二者怀残存组比较差异有极显著意义(P<0.001)3组5年生存率分别为69.4%、71.8%、47.4%(P=0.0013)。Yan报道78例患者治疗结果，治疗后4～7天活极，30例患者病理证实残存，残存率38.5%(30/78)；14例放射治疗后病变残存患者未进一步治疗而观察，86.7%(12/14)患者肿瘤消退，25%(3/12)患者再次复发。Kwong观察放疗后肿瘤消退与预后的关系仍需临床进一步观察判断。
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3、局部残存病变的挽救治疗
3.1体外局部加量照射
鼻咽癌根治性放疗后局部残存采用外照射补量报道有限。Yan对一组182例常规放疗70Gy后肿瘤残存患者非随机研究，92例患者采用小野加量冲击治疗，3Gy～4Gy/f，2f～3f/w，加量20Gy～50Gy，总量至90Gy～120Gy，90例患者作为观察组，两组局部复发率、远处转移率、5年生存率分别为35%、20%、54%和58%、43%、21%。T1-2期患者较T3-4期患者加量照射肿瘤控制效果明显(P<0.001)。脑脊髓放射损伤发生率由5.5%增至17%。Yan报道78例患者治疗结果，治疗后4～7天活检，30例患者病理证实残存，随机分组，14例放射治疗后残存患者未进一步治疗而观察，85.7%(12/14)患者肿瘤消退，25%(3/12)患者肿瘤复发，总的放疗失败为36%(5/14)；而16例给予加量治疗的残存患者无一复发。外照射补量进一步改善了肿瘤的局部控制，但小野照射仍然显著增加了放射并发症。
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3.1.1近距离加量照射：近距离放射后具有剂量快速衰减的特性，可以保护靶区外正常组织免受高剂量照射。Teo对放射治疗后6周证实局部残存患者行近距离腔内加量治疗，源中心外1cm为参考点，24Gy/3f，93.0%(66/71)患者完全缓解，5年病生存率62.4%，局控率74.1%。疗后5例患者出现鼻咽粘膜坏死溃疡，3例患者出现鼻咽反复出血。治疗结果分析显示T分期、施源方法为有意义的影响预后因素。Leung对外照射65Gy～55Gy后残存患者行近距离腔内加量照射，1990～1992年间应用放射源为60Co源，1992年后放射源为192Ir源，5例患者照射剂量为17.5Gy～32Gy，余患者为22.5Gy/f～24Gy/3f，每周1次；6例患者以源中心外1.5cm为参考点，余患者以源中心外1cm为参考点；接受近距离加量照射者5年无病生存率85%，瘤体残存未进一步治疗者5年无病生存率率67.8%。近距离加量照射者T1、T2、T3期病变5年局部无复发生率为94.7%、88.2%、67.4%，瘤体残存未进一步治疗者则分别为84.1%、79.8%、62.6%(P=0.0004)。对于T1-T2期患者近距离照射应用192Ir源者与60Co源者比较，5年无复发生存率为95.3%、76.5%(P=0.03)；近距离照射应用192Ir源者和瘤体残存未进一步治疗者比较，5年无复发生存率为95.3%、81.5%(P=0.03)。近距离加量照射后2例患者出现无症状软组织坏死，2例患者出现自限性鼻出血。该研究同样显示T分期、施源技术为影响预后的因素。Teo报道近距离腔内加量治疗101例局部肿瘤残存患者，5年局部控制率为94.9%，而未加量治疗者为89.7%。近距离加量治疗者6.13%出现放射性溃疡，未加量治疗组0.29%出现放射性溃疡。Kwong应用粒子插植技术对53例残存肿瘤加量，适用于肿瘤为内镜下检查可见的小的离散病灶或影像检查显示肿瘤局限于鼻咽腔内者，而原发或侵犯鼻前庭、咽鼓管圆枕区及扩展鼻咽腔外肿瘤为禁忌。结果显示，残存加量者5年局近代率为87.2%，5年无远处转移率为68.1%，5年生存率为79.1%。治疗并发症为头痛、软腭瘘，难以愈合的放射性粘膜坏死及神经系统症状。总之，近距离加量照射适合于粘膜、粘膜下早期病变的治疗，而不适用于瘤体较大或远离粘膜的病变。近距离照射造成的粘膜表面高剂量使粘膜溃疡坏死、鼻出血并发症发生增多。
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3.1.2立体放射治疗：立体放射治疗以CT或MRI影像进行靶区和关键器官的三维重建，应用三维治疗计划系统设计照射计划，借助立体定向固定系统，通过共面或非共面多野或多弧照射，达到高剂量照射肿瘤靶区的同时，减少邻近正常组织受量的目的。其物理优越性的精确照射。放射外科的单次大剂量照射具有减少肿瘤细胞照射过程中加速再增殖的优点。而分次立体放疗以其无创性和良好重复性的优势，既具有立体定向精确照射的特点，又具有分次治疗的生物学特点。采用多叶光栅实施的三维适形放疗进一步使照射体积与肿瘤靶区一致，使射线剂量分布均匀、合理，减少了正常组织的照射剂量。Cmelak应用放射外科治疗局部残存鼻咽癌时，采用4个非共面孤，即1个260的轴位弧，3个100度的矢状或旁矢状弧。1999年Ahn报道应用GTC框架实行非共面弧旋转照射治疗残存肿瘤，2Gy/f，5f/w。
一般认为，局部残存鼻咽癌是放射抗拒的肿瘤。Cmelak应用立体定向放射外科治疗11例局部病变残存患者，常规外照射剂量为64.8Gy～70Gy，常规外照射后3周内行立体定向放射外科治疗，中位剂量12(7～16)Gy，中位随访18个月，获得100%的局部控制，无并发症发生。Tate应用立体定向放射外科技术对常规照射后瘤体残存者进行加量，常规外照射剂量为66Gy，肿瘤体积均<30cm3，常规外照射后4周内行放射外科治疗，单次剂量7Gy～15Gy9(中位12Gy)，疗加量治疗19例局部病变残存患者，常规外照射剂量为55.8(36～61.2)Gy，分次立体定向放射治疗中位剂量16(8～40)Gy，完全反应率为94.7%，4年局控率治疗对32例局部残存肿瘤进行加量治疗，除1例患者死于严重的流感而无法评价疗效外，29例肿瘤完全消失，2例瘤体消失50%以上。
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局部残存与远处转移高度相关。化疗可以消灭微小转移灶，且有放射增敏作用。联合立体定向放疗与化疗的综合治疗可以取得较好结果。Ahn治疗19例局部未控患者，16例行同时化放疗8例放疗后行辅助化疗，仅1例患者死于化疗相关败血症，其他患者均无复发。Tate应用立体定向放射增量治疗局部残存鼻咽癌患者，15例患者同时行以顺铂为主的化疗，化疗组3年无复发生存率为59%，而单独放射治疗组3年无复发生存率为37.5%。
一般认为，立体定向放射治疗局残存鼻咽癌适应证为：①一般情况好，KPS≥70分，初次放疗后患者；②接受根治性放疗后而腔内及插植治疗不适合，排除手术切除可能者；③肿瘤区域远离鼻咽粘膜，累及或穿破颅底者或侵犯咽旁组织者；④病变范围相对局限；⑤无远处转移者。
4、展望
残存肿瘤的挽救治疗效果是肯定的，这使得临床医生面临这样的问题：有肿瘤残存患者何时以局部追加放疗为佳。较早的开始追加治疗有可能使部分自然消退患者受到不必要的照射，而延迟治疗使部分不能自然消退肿瘤再生长从而降低了追加治疗成功的机会。由于目前尚不能正确判断残存患者的转归，对残存肿瘤的治疗很大程度取决于医生的经验，对预计转归较差的残存肿瘤，如果能够合理地给予局部高剂量照射并能避免正常组织高并发症的发生则治疗越早越好。同时局部残存肿瘤易发生远处转移，化疗作为有效的全身治疗手段是必需的。研究表明，立体定向放射治疗联合化疗是可行的，然而更有效的化疗方案、最佳化疗时机如何与立体定向放射治疗结合仍需进一步临床实践，以期提高局部控制率降低远处转移，进而达到较长期的无病生存。, 百拇医药
关键词：鼻咽肿瘤；局部残存；立体定向放射治疗
摘要：
鼻咽癌放射治疗后肿瘤局部残存是放射治疗失败的主要原因。由于残存肿瘤具有一定的自然消退率，对瘤体残存的诊断和治疗尚有不一致的认识。常规外照射可以提高肿瘤部控制但合并较高的并发症，而近距离放射治疗仅适于表浅残存肿瘤的补量照射。立体定向放疗治疗技术的应用，已成为进一步提高对肿瘤局部控制的最佳方法。
鼻咽癌起源于粘膜、粘膜下，具有浸润性生长的特点，往往直接浸润颅底、海绵窦，压迫颅神经，扩展至咽旁间隙。鼻咽癌具有不同于其他头颈部鳞癌的特点，对放射治疗敏感，由于解剖结构限制、肿瘤局部生长浸润的特性，放射治疗民治疗鼻咽癌的首选方法。然而放射治疗后局部残存为治疗失败的原因之一。本文就鼻咽癌放射后局部残存的诊断、治疗作一综合分析讨论。
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1、局部残存的诊断
鼻咽癌放疗后局部残存的内镜下大体表现包括明显外生瘤体或光滑结节、粘膜、粘膜下隆起及肿瘤、溃疡、颗粒性或不规则粘膜斑、粘膜发红、白色疤痕，有接触性出血。局部残存的活检组织病理表现为显示不同程度放疗反应的恶性肿瘤细胞，怀疑恶性的不典型细胞。Sham对放疗后50例患者于放疗后第2周行鼻咽检查，间隔2周后复查，初次检查均为间接鼻咽镜检查，30例患者间接鼻咽镜检查，20例患者因间接鼻咽镜观察不满意而行纤维内镜检查。间接鼻咽镜下不正常形态组织活检阳性率为11.5%(3/26)，纤维内镜下不正常形态组织活检阳性率41.4%(24/58)，P=0.014。观察显示放疗后4周为肿瘤快速消退期，而放疗后10～12周后肿瘤消退缓慢。放疗后10周活检，间接鼻咽镜和纤维内镜检阳性率分别为4%和27%(P=0.0004)。研究表明，内镜下大体表现与活极结果不够一致，因此活检是必须的，不能依赖大体表现来判断残存。Kwong分析肿瘤自然消退曲线显示，放疗治疗后10周有95.4%肿瘤消退，认为放射治疗后8周、10周活检最宜。以上研究结果提示，鼻咽癌放射治疗后应选择纤维内镜检查结合活检诊断肿瘤残存。
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2、残存病灶的自然消退问题
局部残存是放射治疗失败的主要原因。由于各治疗中心放射治疗后观察时间不同，报道的局部残存的发生率差异较大。同样残存患者在治疗后不同时段具有不同的肿瘤消退发生。Nicholls对一组100例患者放疗后第2周行活检，23%(23/100)患者病理呈阳性表现，而放疗周后活检显示9例患者病灶残存，6周时自然消退率60.9%，残存率9%。Kwong对803例患者治疗结果显示，23.2%患者活极阳性，治疗结束后即活检的患者中33例在第5周前病灶自然消退，治疗结束5周后活检患者中98例肿瘤消退，在第12周时仍55例患者病理证实病灶残存，该时段的残存率为6.9%，肿瘤消退率为70.5。放疗后5周早期消退者、放疗后6～12周消退者、12周后残存者5年局控率分别为82.4%、76.8%、40%；早期消退组与延迟消退组比较差异无显著意义(P=0.35)，二者怀残存组比较差异有极显著意义(P<0.001)3组5年生存率分别为69.4%、71.8%、47.4%(P=0.0013)。Yan报道78例患者治疗结果，治疗后4～7天活极，30例患者病理证实残存，残存率38.5%(30/78)；14例放射治疗后病变残存患者未进一步治疗而观察，86.7%(12/14)患者肿瘤消退，25%(3/12)患者再次复发。Kwong观察放疗后肿瘤消退与预后的关系仍需临床进一步观察判断。
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3.1体外局部加量照射
鼻咽癌根治性放疗后局部残存采用外照射补量报道有限。Yan对一组182例常规放疗70Gy后肿瘤残存患者非随机研究，92例患者采用小野加量冲击治疗，3Gy～4Gy/f，2f～3f/w，加量20Gy～50Gy，总量至90Gy～120Gy，90例患者作为观察组，两组局部复发率、远处转移率、5年生存率分别为35%、20%、54%和58%、43%、21%。T1-2期患者较T3-4期患者加量照射肿瘤控制效果明显(P<0.001)。脑脊髓放射损伤发生率由5.5%增至17%。Yan报道78例患者治疗结果，治疗后4～7天活检，30例患者病理证实残存，随机分组，14例放射治疗后残存患者未进一步治疗而观察，85.7%(12/14)患者肿瘤消退，25%(3/12)患者肿瘤复发，总的放疗失败为36%(5/14)；而16例给予加量治疗的残存患者无一复发。外照射补量进一步改善了肿瘤的局部控制，但小野照射仍然显著增加了放射并发症。
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3.1.1近距离加量照射：近距离放射后具有剂量快速衰减的特性，可以保护靶区外正常组织免受高剂量照射。Teo对放射治疗后6周证实局部残存患者行近距离腔内加量治疗，源中心外1cm为参考点，24Gy/3f，93.0%(66/71)患者完全缓解，5年病生存率62.4%，局控率74.1%。疗后5例患者出现鼻咽粘膜坏死溃疡，3例患者出现鼻咽反复出血。治疗结果分析显示T分期、施源方法为有意义的影响预后因素。Leung对外照射65Gy～55Gy后残存患者行近距离腔内加量照射，1990～1992年间应用放射源为60Co源，1992年后放射源为192Ir源，5例患者照射剂量为17.5Gy～32Gy，余患者为22.5Gy/f～24Gy/3f，每周1次；6例患者以源中心外1.5cm为参考点，余患者以源中心外1cm为参考点；接受近距离加量照射者5年无病生存率85%，瘤体残存未进一步治疗者5年无病生存率率67.8%。近距离加量照射者T1、T2、T3期病变5年局部无复发生率为94.7%、88.2%、67.4%，瘤体残存未进一步治疗者则分别为84.1%、79.8%、62.6%(P=0.0004)。对于T1-T2期患者近距离照射应用192Ir源者与60Co源者比较，5年无复发生存率为95.3%、76.5%(P=0.03)；近距离照射应用192Ir源者和瘤体残存未进一步治疗者比较，5年无复发生存率为95.3%、81.5%(P=0.03)。近距离加量照射后2例患者出现无症状软组织坏死，2例患者出现自限性鼻出血。该研究同样显示T分期、施源技术为影响预后的因素。Teo报道近距离腔内加量治疗101例局部肿瘤残存患者，5年局部控制率为94.9%，而未加量治疗者为89.7%。近距离加量治疗者6.13%出现放射性溃疡，未加量治疗组0.29%出现放射性溃疡。Kwong应用粒子插植技术对53例残存肿瘤加量，适用于肿瘤为内镜下检查可见的小的离散病灶或影像检查显示肿瘤局限于鼻咽腔内者，而原发或侵犯鼻前庭、咽鼓管圆枕区及扩展鼻咽腔外肿瘤为禁忌。结果显示，残存加量者5年局近代率为87.2%，5年无远处转移率为68.1%，5年生存率为79.1%。治疗并发症为头痛、软腭瘘，难以愈合的放射性粘膜坏死及神经系统症状。总之，近距离加量照射适合于粘膜、粘膜下早期病变的治疗，而不适用于瘤体较大或远离粘膜的病变。近距离照射造成的粘膜表面高剂量使粘膜溃疡坏死、鼻出血并发症发生增多。
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3.1.2立体放射治疗：立体放射治疗以CT或MRI影像进行靶区和关键器官的三维重建，应用三维治疗计划系统设计照射计划，借助立体定向固定系统，通过共面或非共面多野或多弧照射，达到高剂量照射肿瘤靶区的同时，减少邻近正常组织受量的目的。其物理优越性的精确照射。放射外科的单次大剂量照射具有减少肿瘤细胞照射过程中加速再增殖的优点。而分次立体放疗以其无创性和良好重复性的优势，既具有立体定向精确照射的特点，又具有分次治疗的生物学特点。采用多叶光栅实施的三维适形放疗进一步使照射体积与肿瘤靶区一致，使射线剂量分布均匀、合理，减少了正常组织的照射剂量。Cmelak应用放射外科治疗局部残存鼻咽癌时，采用4个非共面孤，即1个260的轴位弧，3个100度的矢状或旁矢状弧。1999年Ahn报道应用GTC框架实行非共面弧旋转照射治疗残存肿瘤，2Gy/f，5f/w。
一般认为，局部残存鼻咽癌是放射抗拒的肿瘤。Cmelak应用立体定向放射外科治疗11例局部病变残存患者，常规外照射剂量为64.8Gy～70Gy，常规外照射后3周内行立体定向放射外科治疗，中位剂量12(7～16)Gy，中位随访18个月，获得100%的局部控制，无并发症发生。Tate应用立体定向放射外科技术对常规照射后瘤体残存者进行加量，常规外照射剂量为66Gy，肿瘤体积均<30cm3，常规外照射后4周内行放射外科治疗，单次剂量7Gy～15Gy9(中位12Gy)，疗加量治疗19例局部病变残存患者，常规外照射剂量为55.8(36～61.2)Gy，分次立体定向放射治疗中位剂量16(8～40)Gy，完全反应率为94.7%，4年局控率治疗对32例局部残存肿瘤进行加量治疗，除1例患者死于严重的流感而无法评价疗效外，29例肿瘤完全消失，2例瘤体消失50%以上。
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局部残存与远处转移高度相关。化疗可以消灭微小转移灶，且有放射增敏作用。联合立体定向放疗与化疗的综合治疗可以取得较好结果。Ahn治疗19例局部未控患者，16例行同时化放疗8例放疗后行辅助化疗，仅1例患者死于化疗相关败血症，其他患者均无复发。Tate应用立体定向放射增量治疗局部残存鼻咽癌患者，15例患者同时行以顺铂为主的化疗，化疗组3年无复发生存率为59%，而单独放射治疗组3年无复发生存率为37.5%。
一般认为，立体定向放射治疗局残存鼻咽癌适应证为：①一般情况好，KPS≥70分，初次放疗后患者；②接受根治性放疗后而腔内及插植治疗不适合，排除手术切除可能者；③肿瘤区域远离鼻咽粘膜，累及或穿破颅底者或侵犯咽旁组织者；④病变范围相对局限；⑤无远处转移者。
4、展望
残存肿瘤的挽救治疗效果是肯定的，这使得临床医生面临这样的问题：有肿瘤残存患者何时以局部追加放疗为佳。较早的开始追加治疗有可能使部分自然消退患者受到不必要的照射，而延迟治疗使部分不能自然消退肿瘤再生长从而降低了追加治疗成功的机会。由于目前尚不能正确判断残存患者的转归，对残存肿瘤的治疗很大程度取决于医生的经验，对预计转归较差的残存肿瘤，如果能够合理地给予局部高剂量照射并能避免正常组织高并发症的发生则治疗越早越好。同时局部残存肿瘤易发生远处转移，化疗作为有效的全身治疗手段是必需的。研究表明，立体定向放射治疗联合化疗是可行的，然而更有效的化疗方案、最佳化疗时机如何与立体定向放射治疗结合仍需进一步临床实践，以期提高局部控制率降低远处转移，进而达到较长期的无病生存。, 百拇医药