止血芳酸对体外循环中血栓素A2、前列腺环素的影响
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体外循环杂志 2002年第1期第4卷
330006 南昌，江西医学院第二附属医院麻醉科；中心实验室 胡衍辉；马长华
关键词：止血芳酸；体外循环；血栓素A2；前列腺环素；血小板
摘要：
目的目的：研究止血芳酸(PAMBA)对体外循环(CPB)心脏手术中血栓素A2(TXA2)、前列腺环素(PGI2)的影响，探讨其对CPB中血小板功能的保护作用。
方法：40例择期CPB心脏手术病人，随机分为两组(每组20例)。观察组(A组)于CPB转流前、CPB预充液中以及鱼精蛋白中和后10min，经中心静脉分别给予PAMBA250mg；对照组(B组)不给药。分别在麻醉诱导后切皮前、CPB后30min、CPB停机及手术结束时四个时点检测血小板计数，采用ELISA测定法测定TXA2和PGI2的水解产物TXB2和6-Keto-PGF1α的含量并算出两者间的比值。
, 百拇医药
结果：两组血小板计数明显减少。观察组和对照组相比血小板计数降低程度明显减轻(P<0.05)；对照组TXA2明显升高，PGI2与转流前比较有所升高，TXA2/OGI2比值明显升高；观察组TXA2的增加及TXA2/PGI2比值明显低于对照组(P <0.01)，而PGI2的增加则明显高于对照组(P<0.05)。
结论：PAMBA能有效地减少CPB心脏手术后出血。这可能与PAMBA有一定的保护血小板功能和 抑制纤溶系统亢进所致的凝血障碍有关。
临床实践表明抗纤溶药止血芳酸(PAMBA)能有效减少体 外循环(CPB)手术后异常出血〔1〕，但从血小板功能的保护和抗纤溶作用等生化方面 证实其治疗效果报道甚少。本研究目的在于观察PAMBA对CPB中血栓素A2(TXA2)、前列腺 环素(PGI2)的影响，探讨PAMBA对血小板功能的保护作用。
, 百拇医药
资料与方法
病例选择 择期CPB心脏手术成年病人40例(瓣膜置换术28例，室缺修补术6例，房缺修补术4例，左房粘液瘤摘除术2例)，男15例，女25例；年龄18～57岁；体重31 ～65kg；心功能Ⅰ～Ⅲ级。随机分为PAMBA组(A组)和对照组(B组)两个试验组(每组20例) 。本研究中所有病例术前凝血功能均正常，且两周内未应用水杨酸类药及抗凝剂治疗。
麻醉方法 入手术室前30min肌注哌替啶50kg和东莨菪碱0.3mg。入室后，开放一静脉通路，行桡动脉及右颈内静脉穿刺置管。静吸复合全麻，静注咪唑安定0.02～0.04mg· kg-1、芬太尼5～10μg·kg-1、维库溴铵0.12mg·kg-1诱导 ，气管插管后接麻醉机机械通气，间断静注芬太尼(总量<30μg·kg-1)和维库溴 铵，吸入异氟醚(浓度<1.5%)维持麻醉，使平均动脉压(MAP)≤90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。
, 百拇医药
CPB方法 应用德国Jostra人工心肺机，鼓泡式或膜式氧合器进行全身CPB。预充液为平衡液 、血浆代用品和血浆，非搏动性灌注，保持灌流量(Q)2.2～2.6Lmin-1·M-2 ，维持MAP50～80mmHg，心肌保护采用间断正向(经主动脉根部)灌注低温含高钾心肌停跳液 。转流期间维持ACT>480s，CPB结束时由鱼精蛋白1.0～1.2mg∶100IU肝素拮抗，使ACT 值恢复至术前水平。复温33℃后酌情使用多巴胺(3～8μg·kg-1)，增强心肌收缩 力，以维持血流动力学的稳定。
给药方法 PAMBA总量750mg，分别于CPB转流前CPB预充液中以及鱼精蛋白中和10min后给予250mg。
血样采集 麻醉诱导后切皮前、CPB转流后30min、CPB结束时、手术结束时四个时点采颈内静脉血测定其血小板计数，因TXA2及PGI2极不稳定，故分别采用酶联免疫吸附分析(ELISA)方法测定它们的水解产物TXB2和6-Keto-PGF1α(两药盒由苏州医学院血栓形成 与止血研究室提供)。
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所有参数以平均值±标准差(` X±s)表示。统计学处理采用单因素、双因素方差分析及q检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
两组病人年龄、体重、CPB时间、主动脉阻断时间和手术时间以及鼓泡 式或膜肺式氧合器所占比例差异均无统计学意义(表1)。
两组病人各项指标的测定结果见表2。
血小板计数的变化 CPB前两组相比血小板计数无差别。转流后两组各时点和基础值相比差 别有显著的统计学意义(P<0.01)。手术结束时对照组明显低于观察组(P<0.05)。
血浆TXB2含量的变化 CPB转流前，观察组与对照组的TXB2分别为198.2±45.3pg·ml-1 和210.7±35.6pg·ml-1(P>0.05)；两组CPB转流中及其后各时 间点均比 相应基础值明显升高，但观察组与对照组比较明显低于对照组(P<0.01) 。
, 百拇医药
血浆6-Keto-PGF1α含量的变化 观察组和对照组CPB转流前的6-Keto-PGF1α无显著性差异，但CPB转流后均明显升高。手术结束时，观察组的6-Keto-PGF1α仍维持在较高水平，明显高于对照组。
血浆TXB2/6-Keto-PGF1α比值的变化 CPB转流前观察组与对照组的TXB2/6-Keto -PGF1α比值分别为20.3±9.8和23.5±10.5，组间无显著差别，CPB转流后比值均有升高，但观察组的升高明显低于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)。手术结束时，观察组的比值进一步回落接近基础值，两组相比较有非常显著的统计学意义( P<0.01)。
术后24h观察组的Hb、Hct的降低和胸腔引流量及输血量均明显比对照组少(P<0.05)(表3)。
, 百拇医药
表1 两组病人一般临床资料
组别
年龄(岁)
体重(kg)
CPB时间(min)
主动脉阻断时间(min)
手术时间(min)
氧合器(鼓泡式/膜肺式)
A组(n=20)
32.5±7.3
54.6±8.5
83.7±26.1
, 百拇医药
57.6±25.9
96.2±31.6
16/4
B组(n=20)
33.6±9.2
51.8±10.1
82.2±25.3
58.4±23.3
102.4±17.8
15/5
表2 各项指标在两组病人的变化(` X±S)
组别
, 百拇医药
麻醉诱导后切皮前
CPB转流后30min
CPB停止时
手术结束时
血小板计数(109/L)
A组(n=20)
167.7±64.9
78.5±21.3**
116.5±38.4**
138.3±51.7*△
B组(n=20)
, 百拇医药
171.8±35.2
72.7±33.4**
88.1±30.6**
90.5±27.8**
TXB2(pg/ml)
A组(n=20)
198.2±45.3
312.4±85.1**△
341.2±92.3**△
207.9±56.4△△
, 百拇医药
B组(n=20)
210.7±35.6
521.3±175.6
560.6±201.5**
456.8±187.9**
6-Keto-PGF1α(pg/ml)
A组(n=20)
20.8±2.6
38.9±3.8*
39.2±3.5*
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33.8±2.7*△
B组(n=20)
19.9±2.8
32.0±4.9*
33.1±3.4*
30.3±2.3
TXB2/6-Keto-PGF1α
A组(n=20)
20.3±9.8
27.5±8.7*△
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28.7±7.9*△
23.9±8.3△△
B组(n=20)
23.5±10.5
33.6±6.9*
34.1±7.2*
30.2±7.8
与转流前比较，*P<0.05 **P<0.01 组间比较，△P<0.05，△△P<0.01
表3 术前与术后24h Hb、Hct及引流量和输血量(` X±S)
, 百拇医药
组别
术前Hb(g/L)
术后24hHb (g/L)
术前Hct (%)
术后24hHct (%)
引流量 (ml)
输血量 (ml)
A组(n=20)
111.7±17.8
102.3±15.9△
33.4±3.5
, 百拇医药
30.6±2.1△
310±110△
420±180△
B组(n=20)
109.1±19.6
93.8±12.2
32.9±4.8
28.3±5.6
550 ±220
890±430
组间比较，△P<0.05
, 百拇医药
讨 论
PAMBA是一种化学结构及药理作用与E-氨乙酸(EACA)、凝血酸(TA)相似的抗纤溶药〔2，3〕。Sprott等发现在大鼠血尿中应用PAMBA可阻止纤溶酶(原)与纤溶蛋白(原 )的结合，从而起到止血的作用〔4〕。Preusser及其同事认为PAMBA能防止纤溶酶原 激活以及纤溶酶的破坏作用，以保护血小板功能，减少术后出血〔5，6〕。Horrow等 研究认为此类药物亦可通过抑制CPB中纤溶酶的形成和活性，以间接保护血小板〔7〕 。近年对PAMBA的研究表明，它能抑制CPB中纤溶系统的激活，保护血小板GPIb，减少术后出血〔8〕。本研究中，CPB转流30min后，两组均较转流前明显下降(P<0.01)；手术结束时，两组间相比较，观察组明显高于对照组(P<0.05) 。表明PAMBA能够减少CPB过程中血小板的破坏。
正常情况下，体内的血栓素A2(TXA2)与前列腺环素(PGI2)保持动态平衡，共同参与凝血状态的调节，对维持血管张力和血小板的正常功能有十分重要的作用。在CPB过程中，TXA2与PCI2之间存在不平衡，易使血小板 粘附聚集，这种不平衡可由于TXA2的增加亦可由于PGI2有水平降低所致，而常见的是这 两种因素同时存在〔9〕。本实验结果表明，CPB过程中TXA2和PGI2均增加，但以 TXA2增加尤为显著，从而破坏了两者间的平衡状态，PAMBA能抑制CPB过程中TXA2的产生 ，同时能保持血液中的PGI2处于较高的水平。PGI2可防止血小板粘附到血管内皮，抑制白细胞的血管附壁作用〔10〕，是迄今为止发现的最强的血小板凝集抑制剂，它不仅可预防血栓的形成，甚至能消除已存在的血小板凝集〔11〕。
, 百拇医药
TXA2和PGI2在体内作为一对拮抗物质，其生物学效应取决于两者之间的平衡关系，故此认为TXA2/PGI2的失衡是血小板激活的重要原因。本研究结果表明，PAMBA组在CPB期间TXA2的增加明显低于对照组且手术结束时PGI2高于对照组水平，所以，TXA2/PGI2比 值的升高明显低于对照组(P<0.01)，说明在CPB中PAMBA可能是通过抑制 TXA2的合成，降低TXA2/PGI2比值，避免或减轻了TXA2的增加对机体产生的不良反应，同时有利于发挥PGI2抑制血小板聚集和保护细胞的作用，从而达到保护血小板功能的作用。
观察组24h的Hb、Hct的降低和胸腔引流量及输血量明显少于对照组，其机制可能与PAMBA抑制纤溶系统和保护血小板功能的作用有关〔12〕。
, 百拇医药
总之，CPB前和CPB中给予PAMBA具有一定的保护血小板功能的作用，可显著减少CPB术后非外科性出血量，其机制可能与PAMBA一方面保护了血小板功能，另一方面抑制了纤溶系统亢进所致的凝血障碍有关。
参考文献
1.孙红，邓硕曾，卿恩明.使用氨甲苯酸减少体外循环后出血的初步观察.临床麻醉学杂志，1996，12：18.
2.Markwardt F,Klocking HP.P-Aminomethylbenzoic acid(PAMBA),a new antifib rinolytic agent.Experimental animal studies.Munch Med Wochenschr,1965,107:2000-2 002.
3.Klocking HP,Markwardt F,Richter M,et al.On the analysis of p-aminometh ylbe nzoic acid(PAMBA),a new antifibrinolytic.Pharmazie,1965,20(9)：554-560.
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4.Sprott H,Fleck C,Braunlich H,et al.Influence of vasoactive substances on uremic bleeding in rats.Exp Pathol,1991,42:115-120.
5.Preusser KP,Neef H,Anger G,et al.Influencing of hematuria,following pros tatectomy,by p-aminonethylbenzoic acid(PAMBA).Langenbecks Arch Chir,1967,317:117 -123.
6.Neef H,Preusser KP, Anger G,et al.PAMBA prophylaxis in prostatectomies.F olia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch,1967,88:197-202.
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7.Horrow JC,ellison N.Effective haemostasis during cardiac surgery.Can J A naesth,1992,39:309-312.
8.李九妹，纪宏文.抗纤溶药物在体外循环心脏手术中的应用.国外医学·麻醉与复苏 分册，1998，19：37-39.
9.Plachetka JR,Salomon NW,Larson DF,et al.Platelet loss during experimenta l cardiopulmonary bypass and its prevention with prostacyclin.Ann Thorac Surg,19 80,30:58.
10.Joues G,Hurley JV.The effect of prostacyclin on the adhesion of leucocy tes to injure vascular endothelium.J Pathol,1984,142:51-59.
11.Jahr J,Ekelund U,Grande Po.In vivo effects of prostacyclin on segmental vascular resistances,on myogenic reactivity,and on capillary fluid exchange in cat skeletal muscle.Crit Care Med,1995,23:523-531.
12.吴安石，邓硕曾.止血芳酸对体外循环心脏手术中血小板功能的保护作用.临床麻 醉学杂志，2000，16：117-119., 百拇医药
关键词：止血芳酸；体外循环；血栓素A2；前列腺环素；血小板
摘要：
目的目的：研究止血芳酸(PAMBA)对体外循环(CPB)心脏手术中血栓素A2(TXA2)、前列腺环素(PGI2)的影响，探讨其对CPB中血小板功能的保护作用。
方法：40例择期CPB心脏手术病人，随机分为两组(每组20例)。观察组(A组)于CPB转流前、CPB预充液中以及鱼精蛋白中和后10min，经中心静脉分别给予PAMBA250mg；对照组(B组)不给药。分别在麻醉诱导后切皮前、CPB后30min、CPB停机及手术结束时四个时点检测血小板计数，采用ELISA测定法测定TXA2和PGI2的水解产物TXB2和6-Keto-PGF1α的含量并算出两者间的比值。
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结果：两组血小板计数明显减少。观察组和对照组相比血小板计数降低程度明显减轻(P<0.05)；对照组TXA2明显升高，PGI2与转流前比较有所升高，TXA2/OGI2比值明显升高；观察组TXA2的增加及TXA2/PGI2比值明显低于对照组(P <0.01)，而PGI2的增加则明显高于对照组(P<0.05)。
结论：PAMBA能有效地减少CPB心脏手术后出血。这可能与PAMBA有一定的保护血小板功能和 抑制纤溶系统亢进所致的凝血障碍有关。
临床实践表明抗纤溶药止血芳酸(PAMBA)能有效减少体 外循环(CPB)手术后异常出血〔1〕，但从血小板功能的保护和抗纤溶作用等生化方面 证实其治疗效果报道甚少。本研究目的在于观察PAMBA对CPB中血栓素A2(TXA2)、前列腺 环素(PGI2)的影响，探讨PAMBA对血小板功能的保护作用。
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资料与方法
病例选择 择期CPB心脏手术成年病人40例(瓣膜置换术28例，室缺修补术6例，房缺修补术4例，左房粘液瘤摘除术2例)，男15例，女25例；年龄18～57岁；体重31 ～65kg；心功能Ⅰ～Ⅲ级。随机分为PAMBA组(A组)和对照组(B组)两个试验组(每组20例) 。本研究中所有病例术前凝血功能均正常，且两周内未应用水杨酸类药及抗凝剂治疗。
麻醉方法 入手术室前30min肌注哌替啶50kg和东莨菪碱0.3mg。入室后，开放一静脉通路，行桡动脉及右颈内静脉穿刺置管。静吸复合全麻，静注咪唑安定0.02～0.04mg· kg-1、芬太尼5～10μg·kg-1、维库溴铵0.12mg·kg-1诱导 ，气管插管后接麻醉机机械通气，间断静注芬太尼(总量<30μg·kg-1)和维库溴 铵，吸入异氟醚(浓度<1.5%)维持麻醉，使平均动脉压(MAP)≤90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。
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CPB方法 应用德国Jostra人工心肺机，鼓泡式或膜式氧合器进行全身CPB。预充液为平衡液 、血浆代用品和血浆，非搏动性灌注，保持灌流量(Q)2.2～2.6Lmin-1·M-2 ，维持MAP50～80mmHg，心肌保护采用间断正向(经主动脉根部)灌注低温含高钾心肌停跳液 。转流期间维持ACT>480s，CPB结束时由鱼精蛋白1.0～1.2mg∶100IU肝素拮抗，使ACT 值恢复至术前水平。复温33℃后酌情使用多巴胺(3～8μg·kg-1)，增强心肌收缩 力，以维持血流动力学的稳定。
给药方法 PAMBA总量750mg，分别于CPB转流前CPB预充液中以及鱼精蛋白中和10min后给予250mg。
血样采集 麻醉诱导后切皮前、CPB转流后30min、CPB结束时、手术结束时四个时点采颈内静脉血测定其血小板计数，因TXA2及PGI2极不稳定，故分别采用酶联免疫吸附分析(ELISA)方法测定它们的水解产物TXB2和6-Keto-PGF1α(两药盒由苏州医学院血栓形成 与止血研究室提供)。
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所有参数以平均值±标准差(` X±s)表示。统计学处理采用单因素、双因素方差分析及q检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
两组病人年龄、体重、CPB时间、主动脉阻断时间和手术时间以及鼓泡 式或膜肺式氧合器所占比例差异均无统计学意义(表1)。
两组病人各项指标的测定结果见表2。
血小板计数的变化 CPB前两组相比血小板计数无差别。转流后两组各时点和基础值相比差 别有显著的统计学意义(P<0.01)。手术结束时对照组明显低于观察组(P<0.05)。
血浆TXB2含量的变化 CPB转流前，观察组与对照组的TXB2分别为198.2±45.3pg·ml-1 和210.7±35.6pg·ml-1(P>0.05)；两组CPB转流中及其后各时 间点均比 相应基础值明显升高，但观察组与对照组比较明显低于对照组(P<0.01) 。
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血浆6-Keto-PGF1α含量的变化 观察组和对照组CPB转流前的6-Keto-PGF1α无显著性差异，但CPB转流后均明显升高。手术结束时，观察组的6-Keto-PGF1α仍维持在较高水平，明显高于对照组。
血浆TXB2/6-Keto-PGF1α比值的变化 CPB转流前观察组与对照组的TXB2/6-Keto -PGF1α比值分别为20.3±9.8和23.5±10.5，组间无显著差别，CPB转流后比值均有升高，但观察组的升高明显低于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)。手术结束时，观察组的比值进一步回落接近基础值，两组相比较有非常显著的统计学意义( P<0.01)。
术后24h观察组的Hb、Hct的降低和胸腔引流量及输血量均明显比对照组少(P<0.05)(表3)。
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表1 两组病人一般临床资料
组别
年龄(岁)
体重(kg)
CPB时间(min)
主动脉阻断时间(min)
手术时间(min)
氧合器(鼓泡式/膜肺式)
A组(n=20)
32.5±7.3
54.6±8.5
83.7±26.1
, 百拇医药
57.6±25.9
96.2±31.6
16/4
B组(n=20)
33.6±9.2
51.8±10.1
82.2±25.3
58.4±23.3
102.4±17.8
15/5
表2 各项指标在两组病人的变化(` X±S)
组别
, 百拇医药
麻醉诱导后切皮前
CPB转流后30min
CPB停止时
手术结束时
血小板计数(109/L)
A组(n=20)
167.7±64.9
78.5±21.3**
116.5±38.4**
138.3±51.7*△
B组(n=20)
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171.8±35.2
72.7±33.4**
88.1±30.6**
90.5±27.8**
TXB2(pg/ml)
A组(n=20)
198.2±45.3
312.4±85.1**△
341.2±92.3**△
207.9±56.4△△
, 百拇医药
B组(n=20)
210.7±35.6
521.3±175.6
560.6±201.5**
456.8±187.9**
6-Keto-PGF1α(pg/ml)
A组(n=20)
20.8±2.6
38.9±3.8*
39.2±3.5*
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33.8±2.7*△
B组(n=20)
19.9±2.8
32.0±4.9*
33.1±3.4*
30.3±2.3
TXB2/6-Keto-PGF1α
A组(n=20)
20.3±9.8
27.5±8.7*△
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28.7±7.9*△
23.9±8.3△△
B组(n=20)
23.5±10.5
33.6±6.9*
34.1±7.2*
30.2±7.8
与转流前比较，*P<0.05 **P<0.01 组间比较，△P<0.05，△△P<0.01
表3 术前与术后24h Hb、Hct及引流量和输血量(` X±S)
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组别
术前Hb(g/L)
术后24hHb (g/L)
术前Hct (%)
术后24hHct (%)
引流量 (ml)
输血量 (ml)
A组(n=20)
111.7±17.8
102.3±15.9△
33.4±3.5
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30.6±2.1△
310±110△
420±180△
B组(n=20)
109.1±19.6
93.8±12.2
32.9±4.8
28.3±5.6
550 ±220
890±430
组间比较，△P<0.05
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讨 论
PAMBA是一种化学结构及药理作用与E-氨乙酸(EACA)、凝血酸(TA)相似的抗纤溶药〔2，3〕。Sprott等发现在大鼠血尿中应用PAMBA可阻止纤溶酶(原)与纤溶蛋白(原 )的结合，从而起到止血的作用〔4〕。Preusser及其同事认为PAMBA能防止纤溶酶原 激活以及纤溶酶的破坏作用，以保护血小板功能，减少术后出血〔5，6〕。Horrow等 研究认为此类药物亦可通过抑制CPB中纤溶酶的形成和活性，以间接保护血小板〔7〕 。近年对PAMBA的研究表明，它能抑制CPB中纤溶系统的激活，保护血小板GPIb，减少术后出血〔8〕。本研究中，CPB转流30min后，两组均较转流前明显下降(P<0.01)；手术结束时，两组间相比较，观察组明显高于对照组(P<0.05) 。表明PAMBA能够减少CPB过程中血小板的破坏。
正常情况下，体内的血栓素A2(TXA2)与前列腺环素(PGI2)保持动态平衡，共同参与凝血状态的调节，对维持血管张力和血小板的正常功能有十分重要的作用。在CPB过程中，TXA2与PCI2之间存在不平衡，易使血小板 粘附聚集，这种不平衡可由于TXA2的增加亦可由于PGI2有水平降低所致，而常见的是这 两种因素同时存在〔9〕。本实验结果表明，CPB过程中TXA2和PGI2均增加，但以 TXA2增加尤为显著，从而破坏了两者间的平衡状态，PAMBA能抑制CPB过程中TXA2的产生 ，同时能保持血液中的PGI2处于较高的水平。PGI2可防止血小板粘附到血管内皮，抑制白细胞的血管附壁作用〔10〕，是迄今为止发现的最强的血小板凝集抑制剂，它不仅可预防血栓的形成，甚至能消除已存在的血小板凝集〔11〕。
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TXA2和PGI2在体内作为一对拮抗物质，其生物学效应取决于两者之间的平衡关系，故此认为TXA2/PGI2的失衡是血小板激活的重要原因。本研究结果表明，PAMBA组在CPB期间TXA2的增加明显低于对照组且手术结束时PGI2高于对照组水平，所以，TXA2/PGI2比 值的升高明显低于对照组(P<0.01)，说明在CPB中PAMBA可能是通过抑制 TXA2的合成，降低TXA2/PGI2比值，避免或减轻了TXA2的增加对机体产生的不良反应，同时有利于发挥PGI2抑制血小板聚集和保护细胞的作用，从而达到保护血小板功能的作用。
观察组24h的Hb、Hct的降低和胸腔引流量及输血量明显少于对照组，其机制可能与PAMBA抑制纤溶系统和保护血小板功能的作用有关〔12〕。
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总之，CPB前和CPB中给予PAMBA具有一定的保护血小板功能的作用，可显著减少CPB术后非外科性出血量，其机制可能与PAMBA一方面保护了血小板功能，另一方面抑制了纤溶系统亢进所致的凝血障碍有关。
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