抗高血压药物的应用与进展
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长海药学服务 2001年第3期
第二军医大学长海医院药学部 上海 200433 张治英(综述)；宁文；陶静；朱全刚(审校)
关键词：
摘要：
高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下
高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下，收缩压大于140mmHg和或舒张压大于90mmHg；其发病率随着生活水平的提高呈上升趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱等有密切关系，可明显降低患者生活质量，现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量。本文简要介绍各类抗高血压药物的应用进展，供医生选用抗高血压药物时参考。
, http://www.100md.com 1 利尿降压药物 噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减小左心室，是治疗老年高血压的较佳药物。近期一些长期临床研究表明，在降低冠心病发作方面，噻嗪类利尿剂小剂量优于大剂量。噻嗪类利尿剂短期应用会增加血清胆固醇水平，而长期治疗(6个月至1年)，其水平恢复到治疗前水平。九十年代，美国高血压委员会的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。虽然吲哒帕胺不属于噻嗪类，但它有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，是一种新的强效、长效降压药，其对血管平滑肌作用大于利尿作用，但不致引起体位性低血压、心动过速。在一定程度上可替代噻嗪类利尿剂的使用。
2 β-受体阻滞剂 其作用机制为阻断β-受体，减少肾素释放，减少心输出量，从而降低血压。普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等为脂溶性β-受体阻滞剂，在肝脏中代谢，并能穿透血脑屏障，可有效降低猝死发生率。比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等新一代的β-阻滞剂对β1受体具有高度选择性。塞利洛尔是一种长效的β-受体阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性,其减慢心率作用较轻,对老年人及心率偏慢的高血压患者较为合适。塞利洛尔还能扩张支气管,降低呼吸道阻力,这可能与其部分激动β2受体有关。
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3 钙拮抗剂 现阶段国内仍以第一代钙拮抗剂最常用，其代表药物有硝苯地平，尼卡地平，地尔硫卓等。但短效钙拮抗剂会加重传导性减弱和负性肌力作用，使高血压患者心脏病发作的危险增高，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加和强化心律失常，不能有效降低发病和死亡率，改善病人生活质量方面也不令人满意。美国FDA对短效硝苯地平的使用已作了限制。
第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释制剂，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片等，硝苯地平缓释片可使病人的平均血压20.3/13.6KPa的下降至18.5/12.1KPa，对轻、中度高血压疗效满意，并可改善心肌缺血。而B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等，与第一代相比，作用持久，降压作用也强。
第三代钙拮抗剂有氨氯地平、拉西地平等，氨氯地平能抑制缺氧损伤的心肌细胞硬化趋势，因而对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用。研究显示其对损伤后的细胞内游离Ca2+浓度，PH值无明显影响，提示用氨氯地平来防治心肌缺血及再灌注损伤应早期应用，以取得较好疗效。第二代、三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳。而Messerli认为钙拮抗剂仅在极高血液浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型，因此，他认为二代、三代钙拮抗剂是安全、有效的。
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在单用β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂疗效不佳时，或有肾功能障碍时，或一种药物治疗无效的严重高血压病人，拉西地平是有效的。可能由于拉西在平的抗氧化作用或内皮素拮抗作用，在体内有抗动脉粥样硬化作用，且不会引起人体内钠、水潴留。
4 影响血管紧张素Ⅱ形成的药物
此类药物分为卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利、西拉普利等血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂两类。
ACEI与血管紧张素Ⅰ转化酶结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。对早期高血压患者进行ACEI为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型ACEI苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。 此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。服用ACEI的病人25%会发生持续性干咳、有的甚至不能耐受，被迫停药，而色甘酸钠可有效克服这一不良反应。
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，其中AT1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，AngⅡ主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。AngⅡ受体拮抗剂就是与AngⅡ竞争性争夺AT1。第一个较成熟的AngⅡ受体拮抗剂洛沙坦(50~100mg/d)与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释片对轻、中度高血压病人降压幅度相同，试验显示病人对洛沙坦耐受性良好，不受剂量、年龄、种族影响。对肾功能正常或不全病人，伴或不伴非胰岛素依赖性糖尿病的老年人，洛沙坦还有减少蛋白尿的作用。由于洛沙坦对ACE无抑制作用，因此不会提高缓激肽水平，而缓激肽与ACE抑制引起的咳嗽有关。
抗高压药物的研究正朝着长效化发展，这种长效不是仅仅通过剂型改变，制成缓释或控释制剂，而是提高药物本身的亲和力，使患者获得最佳的治疗效果。总之，由于抗高血压药物的巨大市场潜力与经济收益，推动着医药厂家与研究者进一步加大对此类药物的研究热情与资金投入，决定了抗高血压药物具有广阔的发展前景。, http://www.100md.com
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高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下
高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下，收缩压大于140mmHg和或舒张压大于90mmHg；其发病率随着生活水平的提高呈上升趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱等有密切关系，可明显降低患者生活质量，现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量。本文简要介绍各类抗高血压药物的应用进展，供医生选用抗高血压药物时参考。
, http://www.100md.com 1 利尿降压药物 噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减小左心室，是治疗老年高血压的较佳药物。近期一些长期临床研究表明，在降低冠心病发作方面，噻嗪类利尿剂小剂量优于大剂量。噻嗪类利尿剂短期应用会增加血清胆固醇水平，而长期治疗(6个月至1年)，其水平恢复到治疗前水平。九十年代，美国高血压委员会的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。虽然吲哒帕胺不属于噻嗪类，但它有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，是一种新的强效、长效降压药，其对血管平滑肌作用大于利尿作用，但不致引起体位性低血压、心动过速。在一定程度上可替代噻嗪类利尿剂的使用。
2 β-受体阻滞剂 其作用机制为阻断β-受体，减少肾素释放，减少心输出量，从而降低血压。普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等为脂溶性β-受体阻滞剂，在肝脏中代谢，并能穿透血脑屏障，可有效降低猝死发生率。比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等新一代的β-阻滞剂对β1受体具有高度选择性。塞利洛尔是一种长效的β-受体阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性,其减慢心率作用较轻,对老年人及心率偏慢的高血压患者较为合适。塞利洛尔还能扩张支气管,降低呼吸道阻力,这可能与其部分激动β2受体有关。
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3 钙拮抗剂 现阶段国内仍以第一代钙拮抗剂最常用，其代表药物有硝苯地平，尼卡地平，地尔硫卓等。但短效钙拮抗剂会加重传导性减弱和负性肌力作用，使高血压患者心脏病发作的危险增高，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加和强化心律失常，不能有效降低发病和死亡率，改善病人生活质量方面也不令人满意。美国FDA对短效硝苯地平的使用已作了限制。
第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释制剂，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片等，硝苯地平缓释片可使病人的平均血压20.3/13.6KPa的下降至18.5/12.1KPa，对轻、中度高血压疗效满意，并可改善心肌缺血。而B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等，与第一代相比，作用持久，降压作用也强。
第三代钙拮抗剂有氨氯地平、拉西地平等，氨氯地平能抑制缺氧损伤的心肌细胞硬化趋势，因而对缺氧损伤的心肌细胞具有保护作用。研究显示其对损伤后的细胞内游离Ca2+浓度，PH值无明显影响，提示用氨氯地平来防治心肌缺血及再灌注损伤应早期应用，以取得较好疗效。第二代、三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳。而Messerli认为钙拮抗剂仅在极高血液浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型，因此，他认为二代、三代钙拮抗剂是安全、有效的。
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在单用β-阻滞剂或噻嗪类利尿剂疗效不佳时，或有肾功能障碍时，或一种药物治疗无效的严重高血压病人，拉西地平是有效的。可能由于拉西在平的抗氧化作用或内皮素拮抗作用，在体内有抗动脉粥样硬化作用，且不会引起人体内钠、水潴留。
4 影响血管紧张素Ⅱ形成的药物
此类药物分为卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利、西拉普利等血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂两类。
ACEI与血管紧张素Ⅰ转化酶结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。对早期高血压患者进行ACEI为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型ACEI苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。 此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。服用ACEI的病人25%会发生持续性干咳、有的甚至不能耐受，被迫停药，而色甘酸钠可有效克服这一不良反应。
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，其中AT1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，AngⅡ主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。AngⅡ受体拮抗剂就是与AngⅡ竞争性争夺AT1。第一个较成熟的AngⅡ受体拮抗剂洛沙坦(50~100mg/d)与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释片对轻、中度高血压病人降压幅度相同，试验显示病人对洛沙坦耐受性良好，不受剂量、年龄、种族影响。对肾功能正常或不全病人，伴或不伴非胰岛素依赖性糖尿病的老年人，洛沙坦还有减少蛋白尿的作用。由于洛沙坦对ACE无抑制作用，因此不会提高缓激肽水平，而缓激肽与ACE抑制引起的咳嗽有关。
抗高压药物的研究正朝着长效化发展，这种长效不是仅仅通过剂型改变，制成缓释或控释制剂，而是提高药物本身的亲和力，使患者获得最佳的治疗效果。总之，由于抗高血压药物的巨大市场潜力与经济收益，推动着医药厂家与研究者进一步加大对此类药物的研究热情与资金投入，决定了抗高血压药物具有广阔的发展前景。, http://www.100md.com